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CASO 16

pÉrDIDA DEL INjErTO rENAL pOr NECrOSIS pApILAr DE ETIOLOgÍA fÚNgICA

Leyre Martín Rodríguez2, Israel Bernal1, Enrique Florit2, Víctor Reyes Portes1, Isabel Pérez Flores2, Natalia Ridao Cano2, Ana Sánchez Fructuoso2, Ana Arribi Vilela3, Alberto Barrientos Guzmán2, Julia Blanco González1

1Servicio Anatomía Patológica, 2Servicio de Nefrología, 3Unidad de Microbiología Clínica, Hospital Clínico San Carlos, Madrid.

Correspondencia: Leyre Martín RodríguezE-mail: leyremartinrodriguez@gmail.com

Introducción

La necrosis papilar no es una entidad usual en el trasplante renal. Cuando ocurre, suele estar asociada a la presencia de rechazo agudo o crónico, u otro evento isquémico que provoque una disminución de la perfusión de la médula renal. Otras causas son la presencia de diabetes, la ingesta de AINEs y la pielonefritis aguda, bacteriana o fúngica. La alteración morfológica que la necrosis papilar pueda causar en injerto es variable, desde una dilatación y ensanchamiento de los cálices, hasta una deformidad severa con úlceras papilares extensas, desprendimiento de la papila y uropatía obstructiva secundaria.

Por otra parte, las infecciones oportunistas por hongos están revelándose como una causa de infección invasiva particularmente común en pacientes trasplantados, difíciles diagnosticar y de tratar y en ocasiones, fatales.

Presentamos un caso de pielonefritis del injerto en un paciente recién trasplantado con necrosis papilar y uropatía obstructiva secundaria, de etiología fúngica.

Caso clínico

Se trata de un paciente varón de 43 años, con cardiopatía hipertensiva leve; diabético tipo 1 desde los 12 años de edad, con síndrome meta diabético completo y enfermedad renal crónica secundaria a nefropatía diabética sin control histológico, en tratamiento con diálisis peritoneal desde enero de 2008. Recibe un primer trasplante renal de donante a corazón parado en noviembre de 2011, con tratamiento de inducción con timoglubulina (dosis total 5 mg/kg), micofenolato, y esteroides e introducción de tacrolimus el 4ª día.

Presenta retraso de la función inicial del injerto. Se practica 1ª biopsia a los 13 días post-trasplante, en la que se objetiva necrosis tubular aguda en regeneración (figura 1), cambios “borderline” (sospechoso) de rechazo mediado por células T; en la medular se observa un marcado infiltrado inflamatorio de tipo mixto con dilatación de los túbulos colectores y presencia de cilindros hialinos PAS positivos, que pueden corresponder a proteína de

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Tamm-Horsfall (figura 2). Los capilares peritubulares está dilatados con presencia de mayor número de células inflamatorias que en la cortical. Estos hallazgos de Nefritis Intersticial en la medular, son sugerentes de uropatía obstructiva, la cual no se objetiva en las primeras ecografías de control realizadas en las dos primeras semanas.

A partir de la tercera semana, a nivel ecográfico se empieza a apreciar la presencia de aumento de la ecogenicidad del borde de las pirámides y una ectasia pielocalicial moderada, sin clara obstrucción de la vía urinaria. Se realiza cistografía vesical y se coloca catéter ureteral ante la dudosa presencia de una estenosis a nivel de la unión urétero-vesical. Sin embargo, tras el procedimiento la función renal sigue sin mejorar y se realiza una 2ª biopsia renal (27º día post-trasplante), en que la que persisten las lesiones de la medular consistentes en lesión del epitelio de los tubos colectores con cilindros rodeados por células gigantes de cuerpo extraño, sugerentes de uropatía obstructiva (figura 3). La técnica de IHQ para SV-40 y la PCR para virus BK fueron negativas.

En todo momento el paciente permanece estable hemodinámica y clínicamente, con febrícula ocasional y discreta elevación de reactantes de fase aguda. Se solicita PCR en sangre y orina para virus BK, que resulta negativa. Los urocultivos seriados fueron todos negativos hasta el 40º día post trasplante en el que se aisló Trichosporon spp (diagnóstico por paneles bioquímicos), que fue tratado con Anfotericina B liposomal durante 14 días, según antibiograma.

El día 41 post-trasplante se realiza tercera biopsia, en la que se objetiva toxicidad por anticalcineurínicos, y presencia de cilindros de polinucleares. Se decide suspender Tacrolimus, iniciar Everolimus y retirar catéter ureteral al no haber resuelto cuadro obstructivo y poder favorecer la persistencia de colonización y/o invasión fúngica.

Se realiza una 4ª biopsia que contiene medular profunda, en la que se observa en el extremo del cilindro necrosis de los tubos colectores (figura 4), con restos necróticos en la luz y presencia ocasional de células gigantes. En la unión córtico-medular existe un denso infiltrado inflamatorio de linfocitos T y monocitos (figura 5).

La ausencia de mejoría clara de la función renal después de tres meses postrasplante lleva a reiniciar terapia sustitutiva con diálisis peritoneal Se aísla de nuevo Trichosporon spp en urocultivos, pese al tratamiento con nuevo ciclo de antifúngicos con vorinconazol, por lo que se decide explante.

En el estudio histológico de la trasplantectomía, se observan amplias zonas de necrosis papilar (figura 6), con presencia de figuras micóticas (hifas tabicadas, ramificadas en ángulo agudo y esporas) (figura 7) en estas áreas necróticas, en el espacio calicial y en la luz de algunos túbulos colectores. Se encuentran rodeadas por un infiltrado inflamatorio mixto, con presencia de células gigantes multinucleadas (Figura 8).

En las áreas de necrosis de los tubos colectores, además se observan depósitos cálcicos intraluminales y formando placas en las papilas necrosadas.

En la cortical se observan áreas de cicatriz con inflamación crónica intersticial, esclerosis de glomérulos, atrofia de túbulos y extensos depósitos de sales cálcicas. En otras zonas los glomérulos muestran leve incremento de la matriz mesangial de manera focal sin evidencia de células inflamatorias Existe intensa dilatación de los túbulos, con aplanamiento y descamación del epitelio, con presencia de signos regenerativos y cilindros de polinucleares ocasionales. Algunos capilares peritubulares están dilatados con escasas células monocitarias.

Diagnóstico: Pielonefritis crónica obstructiva con extensa necrosis papilar de etiología fúngica, morfológicamente compatible con Aspergillus. Necrosis tubular aguda con signos regenerativos.A fecha del envío de este documento siguen aún pendientes estudios moleculares complementarios, con el fin de tipificar el microorganismo causante.

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Discusión

Presentamos un caso de trasplante renal nunca funcionante en que se fueron encadenando varios problemas clínicos.

Primeramente, a la necrosis tubular aguda característica de un riñón de un donante en asistolia, se le añadió una pielonefritis con necrosis papilar y uropatía obstructivas secundarias; al tutorizar la vía urinaria con catéter doble JJ, la función renal no mejora, y sin bien no se identificó agente etiológico hasta pasados al menos 40 días post-trasplante, los hallazgos anatomopatológicos se mantuvieron constantes en las biopsias posteriores.

Por otra parte, se sumó una posterior estenosis de la unión uretero-vesical que contribuiría a la no mejoría del cuadro. A pesar de ciclos largos de tratamiento antifúngico, ajustado según antibiograma, las lesiones no mejoraron. Tras 5 meses sin clara mejoría de la función renal, finalmente, se decidió explante.

Las causas más frecuentes de disfunción del injerto en el postrasplante reciente incluyen necrosis tubular aguda post-isquemia, trombosis, rechazo agudo, toxicidad por anticalcineurínicos. También puede ser de etiología obstructiva, debido a estenosis y/o edema del la unión vesicoureteral, necrosis ureteral o compresión extrínseca, por hematomas o linfoceles. (1)

La necrosis papilar renal (NPR) es una entidad que ocurre consecuencia de cualquier proceso que produzca isquemia, focal o difusa, de la médula renal. Por otra parte, es la región más sensible a la hipoxia, dada la particular distribución de su irrigación y el medio hipertónico que la envuelve.

La incidencia de de la NPR es variable, de acuerdo a la población estudiada. En el trasplante renal se ha descrito como complicación infrecuente, y predominantemente tardía. Si bien es cierto que su incidencia pueda estar infraestimada.

Las causas más comunes de NPR incluyen procesos isquémicos, consumo de antiinflamatorios no esteroideos, favorecido por depleción de volumen o activación del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona, diabetes mellitus, pielonefritis, obstrucción del tracto urinario per se o anemia de células falciformes. Sin embargo es menos frecuente que la NPR en sí provoque una uropatía obstructiva de vías altas. Y prueba de ello es la escasa muestra de casos en la literatura. (2, 3)

En el caso que presentamos, parece que la necrosis papilar es predominantemente secundaria a una pielonefritis fúngica. Ésta puede producirse desde la vía hematógena o urinaria ascendente. La inflamación del intersticio puede provocar compresión de la vasculatura local y alteración en la regulación intrarrenal vascular, facilitando la isquemia. Por otra parte, se ha descrito que pueden producir obstrucción intraluminal (micetomas) o invasión de la pared del uréter. Una obstrucción tubular completa produce así mismo disminución del flujo plasmático renal en esa zona, agravando la isquemia. (4)

La clínica es muy inespecífica al inicio. Conforme avanza el cuadro se manifiestan alteraciones en la capacidad con concentrar la orina. Si la papila se decapita presentará además cólicos ureterales conforme el material necrótico es expulsado por la vía urinaria Se añaden al cuadro los síntomas y signos asociados a las patologías asociada (fiebre, disuria, dolor lumbar en el caso de infecciones urinarias) además de los síntomas propios de la uremia en caso que se desarrolle uropatía obstructiva bilateral con compromiso del parénquima.

Respecto a las pruebas diagnósticas complementarias, cabe mencionar que no hay ninguna que tenga una alta sensibilidad y especificidad. Tradicionalmente el diagnóstico se ha realizado mediante urografía intravenosa. Actualmente podemos apoyarnos en la TAC, que permite ofrecer un diagnóstico más precoz (defecto en la captación en el vértice papilar durante la fase nefrográfica) cuando todavía hay más tasa de éxito terapéutico (5)

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Como tratamiento, además de tratar la causa subyacente, se ha descrito el beneficio de drenar mediante nefrostomía mientras se resuelve el cuadro. En varios casos se ha descrito resolución exitosa con la retirada de la papila desprendida por vía endosópica o percutánea. (6,7).

En nuestro caso, se objetivó una pielonefritis con NPR causada por un hongo. En los cultivos de orina se aisló repetidamente una levadura del género Trichosporon, tipificada mediante paneles bioquímicos (de limitada reproducibilidad y precisión).

Se trata de una levadura (organismo unicelular), ubicua y que forma parte de la microbiota de la piel y tracto digestivo, y representan la segunda causa de infección fúngica invasora por levaduras en huéspedes neutropénicos y hemato-oncológicos e inmunosuprimidos. Puede cursar con elevada mortalidad dependiendo del grado de alteración del Sistema Inmunitario.

Este género de levaduras ha sufrido varios cambios en cuanto a la taxonomía en los últimos años y se describen más de 30 especies. Las más representativas son T. cutaneum (antes beigelii), inkin, ovoides (que causan infecciones superficiales de piel y anejos), y Trichosporon asahii y T. mucoides (causantes de infección diseminada).

La patogenicidad difiere entre especies, dependiendo de la capacidad de formar biofilms y de susceptibilidad a antifúnficos. (8) Parece que este género es prácticamente resistente a equinocandinas, y también en algunos casos a Anfotericina B, siendo de elección los azoles.

Dada las diferencias en el curso clínico y en la sensibilidad a antibióticos de las diferentes especies, es importante realizar un diagnóstico preciso del agente causante mediante técnicas moleculares, siendo éstas el gold standard. (9, 10,11)

En el caso de este paciente, ya que lo descrito en la literatura es escaso, el estudio anatomopatológico fue clave para orientar el diagnóstico. Sin embargo, es de destacar la importancia en otras pruebas complementarias para un diagnóstico precoz y certero, de manera que se pueda instaurar tratamiento eficaz con prontitud.

Figura 1 Figura 2 Figura 3

Figura 1 Figura 2 Figura 3

Figura 4 Figura 5 Figura 6

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Figura 7 Figura 8

Bibliografía

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11 Wei Sun, Jianrong Su. Trichosporon asahii causing nosocomial urinary tract infections in intensive care unit patients: genotypes, virulence factors and antifungal susceptibility testing Journal of Medical Microbiology (2012), 61, 1750–1757