Capitulo 50

CAPITULO 50

FARMACOS ANTIMICROBIANOS

(Continuación)

Fármacos antivirales

Frederick G. Hayden

El número de fármacos antivirales ha aumentado extraordinariamente en los últimos 10 años más bien como una reacción a la pandemia de la infección par virus de la inmunodejiciencia humana (VIH) y sus secuelas. El capítulo presente resume los medicamentos con que se cuenta para tratar las infecciones por virus de DNA y RNA que incluyen los retrovirus, como el VIH. Muchos de los compuestos terapéuticos asequibles tienen como mecanismo de acción interrumpir alguna de las fases de la infección y la replicación virales. Sin embargo, también se han descrito interferones, citocinas que incitan acciones inmunomoduladoras y antiproliferativas en la célula huésped (cap. 52). El apartado presente también analiza aspectos de la terapéutica ejicaz contra virus que incluye la aparición de resistencia a medicamentos particulares y las respuestas inmunopatológicas a antígenos virales. En el capítulo 51, se expone el uso de análogos de purina y pirimidina en el tratamiento de neoplasias y no como compuestos antivirales.

Los virus están compuestos de DNA o RNA de un cordón o doble cordón dentro de una cubierta proteínica llamada cápside. Algunos poseen también una cubierta de lipoproteína que, a semejanza de la cápside, puede contener proteínas antigénicas. Algunos virus contienen enzimas que inician la replicación de la partícula dentro de la célula del huésped. Los virus no poseen ·un "aparato" metabólico propio y por ello usan el de la célula que invaden y, según el tipo de virus, pueden ser de origen vegetal, bacteriano o animal. En el cuadro 50-1, se señalan las etapas de la replicación viral, lo que sugiere la posibilidad de sintetizar múltiples clases de medicamentos antivirales que pudieran actuar en cada una de ellas. Los compuestos eficaces deben inhibir los fenómenos de replicación específicos del virus o anular preferentemente la síntesis de ácido nucleico o proteína dirigida por el virus y no la dirigida por la célula huésped. El descubrimiento de nuevos inhibidores antivirales a menudo ha ampliado los conocimientos de los fenómenos moleculares en la replicación viral. El capitulo presente aporta datos de la actividad contra virus, características farmacológicas y usos clínicos de medicamentos antivirales específicos. El cuadro 50-2 señala la nomenclatura y las presentaciones y dosis de los antivirales con que se cuenta.

La figura 50-1 es un esquema del ciclo de replicación de un virus de DNA (A) Y de otro virus de RNA (B). Los virus de DNA (y sus enfermedades) incluyen poxvirus (vi-

ruela), virus herpéticos o herpesvirus (varicela, herpes zoster y otros herpes), adenovirus (conjuntivitis, faringitis), hepadnavirus (hepatitis B) y papilomavirus (papilomas o verrugas). De modo característico, los virus de DNA penetran en el núcleo de la célula huésped en donde el ácido nucleico en cuestión es transcrito en el RNA mensajero (mRNA) por acción de la mRNA polimerasa de la célula huésped; el mRNA es traducido en la forma usual por las células del huésped, en proteínas específicas del virus. Una excepcíón de la estrategia anterior seria la de los poxvirus que tienen su propia RNA polimerasa y, en consecuencia, muestran replicación en el citoplasma de la célula del huésped.

En el caso de los virus de RNA, la estrategia de replicación en la célula del huésped depende de enzimas del virión (toda la partícula viral infectante) para sintetizar su mRNA o de que el RNA viral sirva como su propio mRNA. El mRNA es "traducido" en varias proteínas virales que incluyen la RNA polimerasa, que dirige la síntesis de una mayor cantidad del mRNA viral (fig. 50-1, B). En el caso de casi todos los virus de RNA, no interviene la célula huésped en la replicación de la partícula. Sin embargo, hay excepciones; los virus que causan influenza necesitan transcripción activa dentro del núcleo de la célula huésped. Ejemplos de virus de RNA (y sus enfermedades) son los de rubeola; rabdovirus (rabia); picornavirus (poliomielitis, meningitis, herpes labial); arenavirus (meningitis, fiebre

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1266 Sección IX Quimioterapia de (as clljámedades microbianas

Cuadro 50·1. Fases de la replicación viral y posibles objetivos de acción de los compuestos antivirales

Fase de replicación Clases de inhibidores selectivos

Penetración en la célula

Adherencia

Penetración

Señuelos de receptores solubles (trampa); anticuerpos contra receptores

Pérdida de la cubierta

Liberación del genoma viral

Transcripción del genoma viral·

Transcripción del mRNA viral

Bloqueadores de conductos iónicos; estabilizadores de la cápside, inhibidores de proteínas de fusión

Inhibidores de la DNA polimerasa viral; de la RNA polimerasa, de la inversotranscriptasa, helicasa, primasa o integrasa

Replicación del genoma viral

Traducción de proteínas virales

Proteínas reguladoras (tempranas)

Proteínas estructurales (tardías)

Modificaciones después de traducción

Desdoblamiento proteoHtico

Miristolación. glucosilación

Ensamblado de componentes del virión

Oligonucleótidos antisentido, ribozimas

Interferones, oligonucleótidos antisentido, ribozimas

Inhibidores de las proteinas reguladoras

Inhibidores de proteasa

Interferones, inhibidores de proteínas de ensamblado

Liberación

"Eclosión", lisis celular Anticuerpos antivirales, linfocitos citotóxicos

• Depende de la estrategia de replicación específica de virus, pero se necesita una enzima especifica para una parte del proceso.

de Lassa), arbovirus (fiebre amarilla, encefalitis transmitida por artrópodos), ortomixovirus (influenza) y paramixovirus (sarampión, parotiditis).

Un grupo de virus de RNA que merece atención especial son los retrovirus, que causan cuadros como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y las leucemias de células T (virus I Iinfotropo T humano, HTLV-I). En los retrovirus, la partícula contiene una inversotranscriptasa Q"P tiene suficiente actividad para hacer una copia de DNA de la plantilla del RNA viral. La copia de DNA es integrada al genoma del huésped y, en este punto, se le conoce como provirus y es transcrito en RNAy mRNA genómicos para traducirse en las proteínas virales, con lo cual surgen nuevas partículas del virus.

Las experiencias al obtener compuestos antivirales han aportado datos generales útiles y trascendentes en la práctica: 1) aunque muchos compuestos muestran actividad antiviral in vitro, algunos atacan la función de la célula huésped y se acompañan de toxicidad inaceptable en seres humanos; 2) en forma característica, los medicamentos eficaces tienen un espectro limitado de actividad antiviral y actúan o atacan una proteína viral específica, con mayor frecuencia una enzima (polimerasa o transcriptasa) que interviene en la síntesis del ácido nueleico del virus; 3) los cambios en un solo nueleótido que ocasionan sustituciones de aminoácidos de máxima importancia en una proteína fundamental suelen bastar para ocasionar resistencia al producto antiviral; por tal razón, la aparición de una va-

riante farmacorresistente señala que un fármaco posee un mecanismo de acción antiviral específico; 4) los compuestos actuales inhiben la replicación activa de manera que puede reanudarse la proliferación de los virus después de dejar de usar el fármaco; las respuestas inmunitarias y eficaces del huésped son esenciales para que el individuo se restablezca de la infección, pero puede surgir ineficacia clínica con los antivirales en caso de virus farmacosensibles en sujetos fuertemente inmunodeficientes o después que aparecen variantes farmacorresistentes de las partículas virales; casi todos los virus farmacorresistentes (como virus herpéticos; VIH-I que causa SIDA) se obtienen de sujetos inmunodeficientes con gran número de partículas virales en replicación y que han recibido ciclos duraderos o repetidos de tratamiento antiviral, aunque el virus de influenza A es la excepción; 5) los medicamentos habituales no eliminan al virus latente o que no está en fase de replicación, si bien algunos medicamentos se han usado eficazmente en la supresión a largo plazo de la reactivación de la enfermedad; 6) la eficacia clínica depende de obtener concentraciones inhibidoras en el sitio de la infección casi siempre dentro de células infectadas; por ejemplo, es importante que los análogos de los nucleósidos sean captados y fosforilados en el interior de la célu1a para que sean activos; en consecuencia, las concentraciones de enzimas fundamentales o sustratos "competitivos" influyen en los efectos antivirales en células de diferentes tipos y estados metabólicos; 7) no hay estandarización de los mé-


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Capítulo 50 Fármacos anlimicrabianos. antivirales 1267

Cuadro 50-2. Nomenclatura y presentaciones (formulación) de antivirales disponibles

Nombre genérico

Fánnacos contra virus herpéticos Aciclovir Famciclovir Foscamet Ganciclovir Idoxuridina Sorivudina Trifluridina Valaciclovir Vidarabina

Fármacos antirretrovirales Didanosina Estavudina Zalcitabina Zidovudina

Otros antivirales Amantadina Interferón a

Ribavirín Rimantadina

Otros nombres

ACV, acicloguanosina FCV PFA, fosfonofonnato GCV,DHPG mUR BV-ara-U, brovavir TFT, trifluorotimidina

ara-A, adeninarabinósido

dd¡ d4T ddC AZT, ZDV, azidotimidina

* No ha sido aprobado para utilizar en Estados Unidos. IV, intravenosa; O, oral; T, local; Ofi, oftálmico.

todos para medir la sensibilidad in vitro a compuestos antivirales y los resultados dependen del sistema de cuantificación, el tipo celular, el inóculo viral y el laboratorio. Por todo 10 señalado, de casi todos los antivirales no se han definido relaciones nítidas entre concentraciones medicamentosas activas in vitro, las que se logran en sangre u otros líquidos corporales, y la respuesta clinica.

FARMACOS CONTRA VIRUS HERPETICOS

La infección por el virus del herpes simple de tipo 1 ocasiona enfermedades en boca, cara, piel, esófago o cerebro. El virus de herpes simple de tipo 2 suele causar infecciones en genitales, recto, piel, manos o meninges. En uno u otro caso, la infección puede ser primaria o surgir un cuadro patológico por activación de una infección latente.

El primer medicamento contra el virus herpético de administración sistémica y utilidad probada fue la vidarabina, cuyo uso se aprobó en 1 977 en Estados Unidos. Sin embargo, su toxicidad circunscribió su empleo a infecciones por los virus de herpes simple (HSV) y de varicelazoster (VZV) que podían ser letales. El descubrimiento y obtención de acle/avir, aprobado inicialmente en 1 982, sentó las bases para el primer tratamiento eficaz contra infecciones menos graves por HSV y VZV en enfermos ambulatorios. Investigaciones ulteriores identificaron que el aciclovir intravenoso era mejor que la vidarabina en eficacia, toxicidad o en ambos parámetros en la encefalitis

ZOVIRAX FAMVIR FOSCAVIR CYTOVENE

Nombres comerciales (Estados Unidos)

HER PES, STOXlL, DEND RlD -'

VIROPTIC VALTREX

VIRA-A

VIDEX

ZERIT

HlVIo RErROVIR

SYMMETREL, SYMADINE INlRON A, ROFERON A, A LFERON N, WELLF ERON· VIRAZOLE FLUMADINE

Presentaciones disponibles

¡V,O,T,oft O IV,O· ¡V,O Oft

IV,· O· Oft O IV, oft

O O

O O

O Inyectable Aerosol, O· , IV·

O

por HSV y en infecciones por VZV de pacientes inmunodeficientes. El aciclovir es el prototipo de un grupo de compuestos antivirales que son fosforilados dentro de la célula por una cinasa viral para volverse inhibidores de la síntesis de DNA del virus. Otros medicamentos que utilizan este mecanismo incluyen pencie/ovir, gancie/ovir y sarivudina.

Aciclovir y valaciclovir

Propiedades quimioas y actividad antiviral, El aciclovir (9-[(2-hidroxietoxi)metil]-9H-guanina) es un análogo del nueleósido acíclico guanina, que no posee el radical 3 ' -hidroxil de la cadena lateral.

HN� H,N� �

CH,OCH,CH,oH

ACICLOVIR

El aciclovir se expende en cápsula, en pomada o en polvo para reconstituir y usar por vía intravenosa. El valaciclovir es el profánnaco de aciclovir, éster L·valil. El espectro antiviral clínicamente útil del aciclovir se limita a los virus herpéticos. In vilro es más aclivo cont," HSV-l (0.02 a 0.9 ¡¿g/mI) y unos dos tanto menos activo contra IlSV-2 (0.03 a 2.2 ¡¿g/mI); unas \O veces menos potente contra VZV (0.8 a 4.0 ¡¿g/mI) o al virus de


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126M SeccirJ/I L\ Quimiolerapia de las enfermedades microbianus

inhibición de la DNA polimerasa viral.

gemación ("eclosión")

aciclovir, vidarab(na,loscarnet, gancictovir ,

B adherencia a la superficie celular

ll/?-. HEMAGLUTININA

S

replicación de RNA

cRNA � ,/"","1

Fig. 50-l. Ciclos de replic(lción de los virus de ácido desoxirribollllcleico (A) y ácido ribonucleico (B).

liberación

Se señalan los ciclos de replicación del virus herpético (A) y el de influenza (8) como ejemplos de virus codificados por ONA y por RNA, respectivamente. También se indican los sitios de acción de los mcdicmncntos nntiviralcs. rnRNA, RNA mensajero; cONA, ONA complementario; vRNA, RNA viral; ONAp, ONA polimerasa; RNAp, RNA polimerasa; cRNA, RNA complementario. La X por arriba de una flecha indica el bloquco de la proliferación viral .

A. Ciclos de replicación del virus de herpes simple, ejemplo de virus ONA )' los sitios probables de acción de los compuestos antivirales. La replicación de dicha panícula es un proceso regulado de múltiples fases. Después de la infección, un corto número de los llamados genes tempranos-intemlcdios son transcritos y ellos codifican proteínas que regulan su propia síntesis y que se encargan de la síntesis de los llamados tempranos, que intervienen en la replicación del genoma como serian timidincinasas, DNA polimcrasas )' otras más. Después de la replica

ción del DNA, la mayor parte de estos genes de virus herpéticos (llamados "tardíos") se expresan y codifican proteínas que son incorporadas en

los viriones hijos o que intervienen en su ensamblado.

R Ciclos de replicación de virus de influenza, ejemplo de virus de RNA y los supuestos sitios en que actúan los medicamentos antivirales. La proteína M2 del virus de influenza pennite la penetración de iones de hidrógeno en el interior del virión, lo cual a su vez hace que se disocien los

segmentos de RNP y sean liberados en el citoplasma (pérdida de la envoltura). La síntesis de mRNA del virus de influenza necesita un cebador proveniente del mRNA celular y que es utilizado por el complejo de RNAp del virus. El inhibidor de ncuraminidasa, 4-guanidino-Neu5Ac2en bloquea específicamente la liberación de los virus hijos. Las letras en mayúscula pequeñas indican proteínas de los virus.


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Epstein-Barr (EBV) y menos activo contra citomegalovirus (CM V) (por lo común, más de 20 l,glml) o contra virus herpético humano (HHV-6) (Wagstaffy col., 1994), Las concentraciones altas de aciclovir casi nunca afectan el crecimiento y proliferación de células sanas de mamífero (más de 50 ;,g/ml).

Mecanismos de .1ccióll y de resistencia. El aciclovir bloquea la síntesis de DNA viral por el mecanismo set1alado en la figura 50-2 (Elion, 1986), Su selectividad de acción depende de su interacción con dos proteínas virales diferentes. La captación celul ar y la fos f ori lación inicial son faci litados por la timid incinasa del virus de herpes simple (HSV), La afinidad del aciclovir por la enzima recién mencionada es unas 200 veces mayor que la que muestra por la misma enzima de la célula de mamíferos. Las enzimas celulares transforman el monofosfato en aciclovirtrifosfato que aparece a concentraciones 40 a 100 veces mayores en las células infectadas por HSV, que por las no infectadas y establece competencia por el desoxiguanosintrifosfato endógeno (dGTP). El aciclovirtrifosfato bloquea en forma competitiva a las DNA polimcrasas virales y en mucho menor extensión a las DNA polimerasas celulares. El tri fosfato mencionado también es incorporado en el DNA viral, sitio en que actúa como un "terminador de cadena" porque carece del grupo 3' -hidroxilo Por un mecanismo llamado inacrivación suicida, la plantilla de DNA terminado que contiene el aciclovir se liga a la enzima DNA polimerasa y, en forma irreversible, la inactiva.

La resistencia del virus de herpes simple al aciclovir se ha vinculado con alguno de los tres mecanismos siguientes: producción nula o parcial de la timidincinasa viral; alteración de la especificidad del sustrato de la tirnidincinasa (como sería fosforilación de la timidina, pero no del aciclovir) o alteración de la DNA polimerasa viral (Field y col., 1994). Las alteraciones en las enzimas virales son causadas por mutaciones puntuales o inserciones o delcciones de bases en los genes correspondientes. En las poblaciones de virus nativos, aparecen variantes resistentes y, en material aislado de sujetos tratados, se identifican mezclas heterogéneas de virus. El mecanismo de resistencia más frecuente en cepas de HSV clínicas es la deficiente actividad de tim idincinasa (H ill Y col., 1991). Con menor frecuencia se altera la actividad de la enzima mencionada; son infrecuentes los mutantes de la DNA polimcrasa. En forma característica, se define a la resistencia fenotípica por la aparición de concentracio-

Fig. 50-2. COIH!ersión del aciclovir en aciclovirtrifosfato que culmina en la terminación de la cadena o jilamento de ácido desoxirribonu-

ele;eo (DNA). _

El aciclovir es transfonnado en el derivado monofosfato por acción de la timidincinasa del virus herpético. Ocurrido lo anterior, el mo

nofosfato de aciclovir es fosforilado hasta llegar a di fosfato y tri fosfalo del mismo 1�1.rT1laco por medio de enzimas celulares. Las células

sanas convierten poco o nulo fánnaco en derivados fosforilados. Por tal razón, el aciclovir es activado de manera selectiva en células infectadas por virus herpéticos que codifican timidincinasas apropiadas. La incorporación del aciclovinnonofosfato partiendo del trifosfalo del mismo fármaco, en el filamento del cebador durante la replicación de ONA viral hace que se tennine la elongación del filamento o cadena, y se fomlc un complejo inactivo con la DNA polimcrasa viral (con autorización de Elion, 1986).

Ca!,íllllo 50 Fármacos (1IIIimicrobi{l/J()S" alllmrales 1269

extra celular l· . .. .. . .. .. . . .. .. . . . . .. .. ............................

intracelular : • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •

timidincinasa viral •

• • • • I actlvaclon por I

fosforilación I

GMP I cinasa celular t o

HN:rN,,> H2NANJlN'

4)G-oCH J AciclovirVo difosfato

fosfatasas I celulares t o

HN:r�'> H2NANJlN"

��4"!\ ..... CH J Aciclovir

� VO trifosfato DNA � inhibición competitiva

polimerasa viral

t

deoxiguanosintrifosfato (dGTPI

complejo no funcional

5:::::>--1[\ terminacJn del filamento o cadena de DNA

plantilla

3'

I

5'

imprimador

� n o

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S c. �

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• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •

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1270 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microhiunas

nes inhibidoras in vitro mayores de 2 a 3 ,ug/ml, que predicen la ineficacia del tratamiento en individuos inmunodeficientes (Safrin y col., 1994a).

La resistencia al aciclovir en cepas de VZV es causada por mutaciones en la timidincinasa de dichas partículas o con menor frecuencia por mutaciones en la DNA polimerasa viral. Las cepas con alteración de la especificidad del sustrato de timidincinasa son más frecuentes en el caso de VZV resistente a aciclovir que en la HSV resistente a este fármaco.

Absorción, distribución y eliminación. En el cuadro 50-3, se comparan las propiedades farmacocinéticas del aciclovir con las de otros compuestos contra el virus herpético. La biodisponibilidad del aciclovir oral varía de lOa 30% y disminuye conforme se aumenta la dosis (Wagstaffy col, 1994). Las concentraciones plasmáticas máximas son de 0.4 a 0.8 ,ug/ml en promedio después de consumir dosis de 200 mg, y de 1.6 ,ug/ml después de la ingestión de dosis de 800 mg. Después de aplicación intravenosa, las concentraciones plasmáticas máxima y mínima son de 9.8,ug/ml y 0.7 ,ug/ml, en promedio, después de aplicar 5 mg/ kg de peso durante ocho horas, y 20.7 ,ug/ml y 2.3 ,ug/ml luego de administrar 10 mg/kg de peso durante ocho horas, respectivamente.

El valaciclovir es transfonnado en aciclovir de manera rápida y casi completa después de su ingestión en adultos sanos. La conversión mencionada es resultado del metabolismo de "primer paso" intestinal y hepático, que incluye la hidrólisis enzimática. La biodisponibilidad relativa del aciclovir oral se incrementa de tres a cinco veces hasta llegar a 50%, aproximadamente, después

de la administración de valaciclovir. Las concentraciones máximas de acic10vir varfan de 5 a 6,ug/ml después de dosis únicas de 1 000 mg de valacic1ovir, y se detectan unas dos horas después de administrar dicha dosis. Proporcionar 2 000 mg de valacic10vir cuatro veces al día genera concentraciones máximas y mínimas de aciclovir en estado estable de 8.4 y 2.5 ,ug/ml, respectivaruente, que son similares a las observadas con dosis intravenosas de aciclovir (Jacobson y col., 1994). Las concentraciones plasmáticas máximas de valaciclovir corresponden sólo a 4 % de las cifras correspondientes de aciclovir. Menos de 1 % de la dosis de valaciclovir administrado se recupera en la orina, y gran parte de la sustancia eliminada está en la forma de aciclovir.

El aciclovir se distribuye ampliamente en los Iiquidos corporales que incluyen el de vesfeulas, humor acuoso y eefalorraqufdeo (LCR). En comparación con sus cantidades en plasma, las concentraciones en saliva son pequef'i.as y las que se encuentran en las secreciones vaginales varian ampliamente. El aciclovir se concentra en leche materna, líquido amniótico y placenta, y los valores plasmáticos en neonatos son semejantes a los de la madre (Frenkel y col., 199 1). Es pequeña la absorción del fármaco por vía percutánea después de aplicación local.

La vida media en plasma (tv,) de aciclovir es de unas 2.5 h con límites de 1.5 a 6 h en adultos con función renal nonnal. La vida media plasmática del aciclovir es de unas cuatro horas en neonatos y aumenta a 20 h en sujetos anúricos (Blum y col., 1982). El mecanismo principal de eliminación es la excreción del aciclovir no metabolizado, por filtración glomerular y secreción tubular. Menos de 1 5% se excreta en la forma de 9-carboximetoximetilguanina o metabolitos menores.

Cuadro 50-3. Metabolismo y propiedades farmacocinéticas de nuclcósidos escogidos contra virus herpético y de foscarnet

Parámetro Aciclovir Famciclovir* Ganciclovir Sorivudina Foscarnet

Biodisponibilidad después de ingestión, % 10-20 65-77 <10 60 12-22

Efccto de los alimentos en AUC � 18%t Insignificante t20% Insignificante Insignificante

Vida media plasmática en horas Media: 2.5 2 2-4 5-7 4-8 (1.5-6) (inicial)

Vida media intracelular del tri fosfato -1 7-20 >24 No precisado NA en horas

Proporción LCRlplasma (media) 0.5 No precisado 0.2-0.7 No precisado 0.7

Unión a proteínas, % 9-33 <20 1-2 >95 15

Metabolismo, % -15 -10 Insignificante -5 Insignificante

Excreción por riñones, % 60-90 90 >90 65-80 >80 (fármaco original)

Ajuste de dosis eL" <50 (IV) CLor<60 CLcr<70 No precisado eL" <1.6�

eL" <25 (POl!

* El famciclovir es el profármaco del pencic1ovir; no posee actividad antiviral intrlnseca, pero es transformado rápidamente en penciclov)r. Se seflala su metabolismo hasta pencic10vir y sus propiedades farmacocinéticas. como medicamentos antivirales eficaces.

t Con un metal pesado. t La<; disminuciones en las dosis del valacic10vir se indican por CLe,<50. � En ml/minuto. AUC, área debajo de la curva de concentración plasmática-tiempo; CLe" depuración de creatinina en mUmin; .¡., disminución; t, incremento; LCR,líquido

cefalorraquídeo; NA, no aplicable.


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Efectos adversos. En términos generales, el aciclovir es tolerado satisfactoriamente. El fármaco local, en una base de polietilenglicol, puede irritar la mucosa y ocasionar ardor transitorio si se aplica a las -tesiones en genitales.

La ingestión del aciclovir se ha acompaflado en contadas ocasiones de náusea, diarrea, erupciones o cefalea y, a veces, todavia más infrecuentes, de insuficiencia renal o neurotoxicidad. El valaciclovir a veces origina cefaleas, náusea y diarrea. En más de cinco afias, casi siempre ha sido innocua la supresión del herpes genital por aplicación de aciclovir a largo plazo (Goldberg y col., 1993). En hijos de mujeres expuestas al aciclovir durante el embarazo, no se ha detectado una mayor frecuencia de anormalidades (Centers for Disease Control, 1 993). El margen de tolerancia del valaciclovir al parecer es semejante al del aciclovir oral. Dosis altas de valaciclovir se han relacionado con nefrotoxicidad y, como dato infrecuente, con síndromes trombocitopénicos intensos y a veces letales en sujetos inmunodeficientes.

Las toxicidades principales que limitan la dosis del aciclovir intravenoso son insuficiencia renal Y. en escasas ocasiones. efectos adversos en sistema nervioso central. Entre los factores de peligro para que surjan ambos problemas están la insuficiencia renal preexistente, el uso de grandes dosis y los valores altos de aciclovir en plasma (mayores de 25 I'glml). En 5% de los pacientes, en promedio se encuentra disfunción renal reversible, tal vez relacionada con cifras altas del fármaco en orina, lo cual genera nefropatfa por cristales (Sawyer y col., 1988). Entre las manifestaciones están náusea, emesis, dolor del costado e hiperazoemia creciente. Los factores que agravan dicho peligro incluyen ritmo rápido de goteo intravenoso, deshidratación y diuresis inadecuada. La nefrotoxicidad, por lo general, muestra involución al interrumpir el uso del fármaco y después de la expansión volumétrica. En 1 a 4% de los individuos aparece neurotoxicidad, y ésta puede manifestarse por alteraciones de la conciencia, temblor, mioclonía, delirio, convulsiones, signos extrapiramidales, o todo este conjunto de manifestaciones (Haefeli y col., 1 993). En casos graves, puede ser útil la hemodiálisis. También se han descrito flebitis después de extravasación de líquido, erupciones, diaforesis, náusea, hipotensión o nefritis intersticial.

Al combinar la zidovudina y el aciclovir, a veces se advierte somnolencia y letargia profundas. La administración concomitante de ciclosporina, y tal vez de otros medicamentos nefrotóxicos, agrava el peligro de nefrotoxicidad. El probenecid disminuye la depuración por riñones y prolonga la vida media plasmática. El aciclovir puede disminuir la depuración de otros fármacos por riñones que se elimina por secreción activa, como el metotrexato.

Aplicaciones terapéuticas. En sujetos inmunocompetentes, los beneficios clínicos del aciclovir son mayores en las primeras infecciones por HSV que en las repetitivas, que de manera característica son más leves. El fármaco es útil sobre todo en individuos inmunodeficientes porque ellos presentan infecciones más frecuentes e intensas por virus de herpes simple y de varicela-zoster. Dado que este último virus es menos sensible que el primero al aciclovir, habrá que utilizar dosis mayores para tratar casos de varicela o zoster que para combatir infecciones por virus de herpes simple.

Capítulo 50 Fármacos antimicrobiaf/os: anl/virales 1271

Está en fase de evaluación el valaciclovir oral en muchos de los cuadros en que se ha utilizado el aciclovir con esa presentación y que se ha aprobado para tratar el herpes zoster. Con dosis menos frecuentes, el medicamento produce efectos clínicos semejantes a los del aciclovir en el herpes genital recurrente ( 1 000 mg, dos veces al día, durante cinco días) o en el herpes zoster localizado ( 1 000 mg, tres veces al día, durante siete días). Infecciones por virus de herpes simple. En las primeras infecciones genitales por HSV, la ingestión de 200 mg de aciclovir cinco veces al día, durante 10 días, se acompaña de disminuciones importantes en la excreción del virus, en los síntomas y en el tiempo que media hasta la curación (Bryson y col., 1983). El aciclovir intravenoso (a razón de 5 mglkg de peso cada ocho horas) posee efectos similares en individuos hospitalizados con infecciones primarias graves de HSV genital. El aciclovir local es mucho menos eficaz que el aplicado por vía sistémica. Ninguno de los regímenes comentados aminora siempre el peligro de lesiones genitales recurrentes. El aciclovir oral disminuye la excreción de virus, pero sólo con pequeño beneficio terapéutico en las infecciones genitales recurrentes por virus de herpes simple. El aciclovir local no brinda beneficio clínico notable alguno en el herpes genital recurrente. El herpes de ese tipo que resurge a menudo puede ser suprimido eficazmente por la ingestión de aciclovir por largo tiempo (400 mg dos veces al día, 0200 mg tres veces al día) (Goldberg y col., 1993). Durante su uso, la recidiva disminuye en promedio 90% y la mayor parte de los enfermos se libera de las recurrencias sintomáticas por lapsos incluso de cinco años. La excreción del virus en el sujeto asintomático puede surgir durante la supresión como también la transmisión del virus de herpes simple a los compañeros sexuales. La supresión a largo plazo puede ser útil en sujetos con recidivas incapacitantes de panadizos herpéticos o eritema multiforme por virus de herpes simple.

El aciclovir ha sido eficaz en la gingivoestomatitis herpética primaria (600 mg!m' cuatro veces al día, durante 10 días en niños), pero es poco el beneficio que logra en el herpes bucolabial recurrente. La pomada de aciclovir no se acompaña de beneficio clinico en el herpes labial recurrente. La crema de aciclovir (local), que no se distribuye en Estados Unidos, puede ser más eficaz para (ratar infecciones labiales y genitales recurrentes por virus de herpes simple. La profilaxia antes de la exposición (400 mg dos veces al día, durante una semana) aminora el riesgo global de recidiva en 73% en personas con recidivas de infecciones por HSV inducidas por rayos actínicos (Spruance y col., 1988).

En sujetos inmunodeficientes con infección mucocutánea con HSV la administración intravenosa de (250 mg! m' cada ocho horas, durante siete días) acorta el tiempo hasta la recuperación, la duración del dolor y el periodo de excreción del virus (Wade y col., 1982). También es eficaz el aciclovir oral (800 mg cinco veces al día). Las


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1272 Sección IX Quimioterapia dI! lus enfermedades microhiunas

recidivas son comunes después de interrumpir el tratamiento y, a veces, éstas obligan a la supresión por largo tiempo. En personas con infecciones por HSV labiales o faciales muy localizadas, el aciclovir local puede brindar algún beneficio. El fármaco por vía intravenosa es útil en HSV de diseminación visceral de individuos inmunodeficientes y en quemaduras infectadas por virus de herpes simple.

La profilaxia sistémica con aciclovir es muy eficaz para evitar las infecciones mucocutáneas por HSV en individuos seropositivos sometidos a inmunosupresión. El aciclovir intravenoso a razón de 250 mg!m', cada 8 a 12 h, antes de comenzar el trasplante, y continuándolo durante varias semanas evita la enfermedad por HSV entre quienes reciben médula ósea en injertos. En sujetos que toleran los medicamentos orales, 400 mg de aciclovir oral son eficaces cinco veces al día, durante cinco semanas (Wade y col., 1982), y también la administración de dicho fármaco oral por tiempo prolongado (400 mg tres veces al día, durante tres meses) aminora el peligro de infección por virus de varicela-zoster. La profilaxia con aciclovir oral también es eficaz en pacientes que han recibido injertos y en quienes reciben quimioterápicos.

En la encefalitis por HSV, 10 mg de aciclovir cada ocho horas, durante un mínimo de 10 días, aminoran la mortalidad en más de 50% de los casos y mejoran el pronóstico neurológico global, en comparación con la vidarabina (Whitley y col., 1986). El aciclovir intravenoso (10 mg!kg de peso cada ocho horas, durante 10 días) es similar en eficacia a la vidarabina en la infección por HSV de neonatos (Whitley y col., 1991). En recién nacidos y en personas inmunodeficientes y casi nunca en sujetos que han estado sanos, las recidivas de la encefalitis después del uso de aciclovir indican que se necesitan ciclos más prolongados de tratamiento.

La presentación oftálmica del aciclovir, que no se distribuye en Estados Unidos, tiene cuando menos la misma eficacia que la de la vidarabina o trifluridina local en la queratoconjuntivitis herpética.

En huéspedes inmunodeficientes, los virus de herpes simple aislados y que son resistentes a aciclovir causan extenso ataque mucocutáneo y, en infrecuentes ocasiones, meningoencefalitis, neumonitis o enfermedad visceral. La infección por las cepas resistentes de HSV es poco habitual en personas inmunocompetentes (Kost y col., 1993). Es posible recuperar HSV resistente en II a 17% de individuos con SIDA o que han recibido un trasplante, y que se han sometido a tratamiento con aciclovir durante dos semanas o más (Englund y col., 1990). Las recidivas después de interrumpir el uso de aciclovir casi siempre son causadas por virus sensibles, aunque pueden deberse a virus resistentes al fármaco en personas con SIDA (Safrin y col., 1991). Las infecciones por HSV limitadas y resistentes a aciclovir a veces presentan curación espontánea después de terminar la administración del medicamento. En personas con e!1fermedad progresiva, es eficaz el foscar-

net intravenoso, pero no lo es la vidarabina (Safrin y col., 1991). Infecciones por virus de varicela-zoster. La administración oral de aciclovir, si se inicia luego de 24 h de haber comenzado la erupción, genera efectos terapéuticos en infecciones por varicela en niños y adultos. En menores, la administración de aciclovir a dosis de 20 mg!kg de peso cuatro veces al día, durante cinco días, disminuye la fiebre y la formación de nuevas lesiones por aproximadamente un día (Dunkle y col., 1991). En la actualidad, no se recomienda el empleo sistemático en casos de varicela no complicada en niños (Committee on Infectious Diseases, 1993). En adultos, la ingestión temprana de 800 mg de aciclovir cinco veces al día, durante siete días, disminuye en unos días el lapso que media hasta la aparición de costras en las lesiones; aminora a la mitad del número máximo de lesiones y también acorta la duración de la fiebre (Wallace y col., 1992). El tratamiento ulterior no es beneficioso. El aciclovir intravenoso al parecer es eficaz en la neumonía o encefalitis por varicela en adultos que han estado sanos. En adultos y ancianos con herpes zoster localizado, 800 mg de aciclovir ingeridos cinco veces al día, durante siete días, reducen el dolor agudo y acortan el lapso hasta la cicatrización si el tratamiento se inicia en término de 72 h de haber comenzado la erupción (Wood y col., 1988). El tratamiento del zoster del ojo (Cobo y col., 1986) disminuye las complicaciones oculares y, en particular, la queratitis y la uveítis anterior. Sin embargo, con el aciclovir no se ha detectado efecto duplicable alguno en la neuralgia posherpética. Con valaciclovir (1 000 mg tres veces al día, durante siete días), se puede obtener un alivio más rápido del dolor por zoster que con el aciclovir en el ataque agudo en adultos y personas de mayor edad (50 años y mayores) (Beutner y col., 1995).

En sujetos inmunodeficientes con herpes zoster, 500 mgl m' de aciclovir intravenoso cada ocho horas, durante siete días, aminoran la extensión de virus, el lapso que media hasta la curación y los peligros de diseminación cutánea y complicaciones viscerales, y también la duración de la hospitalización en casos de herpes zoster diseminado (Whitley y col., 1992). En niflos inmunodeficientes con varicela, el aciclovir intravenoso acorta el lapso hasta la curación y también disminuye el peligro de complicaciones viscerales.

En contadas ocasiones, se han aislado, de niños infectados con VIH y adultos que pueden manifestar lesiones hiperqueratósicas o verrugosas crónicas, cepas de VZV resistentes a aciclovir. También se han descrito casos de meningorradiculitis por virus resistentes. El foscarnet intravenoso también puede ser eficaz en las infecciones por VZV resistentes a aciclovir. Otros virus. El aciclovir es ineficaz en la terapéutica de sujetos con infecciones establecidas por virus citomegálico (CMV), pero se ha utilizado en la profilaxia de CMV, en quienes han recibido trasplantes. La administración de al-


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tas dosis intravenosas de aciclovir (500 mg/m2 cada ocho horas durante un mes), en sujetos con seropositividad de virus citomegálico y que han recibido médula ósea en trasplante, gene\;!! un riesgo 50% menor de enfermedad por virus CMV y si se combina con la administración duradera de aciclovir (800 mg ingeridos cuatro veces al día, durante seis meses) mejora la supervivencia (Meyers y col., 1988; Prentice y col., 1994). La supresión a base de dosis altas de aciclovir oral durante tres meses puede aminorar el riesgo de enfermedad por CMV en algunas personas que han recibido injertos de órganos sólidos (Balfour y col., 1989; Rubin y Tolkoff-Rubin, 1993).

En la mononucleosis infecciosa, el aciclovir ocasiona efectos antivirales transitorios, pero no beneficios clínicos (van der Horst y col., 1991). La leucoplasia vellosa de la boca originada con virus de Epstein-Barr (EBV) puede mejorar con aciclovir.

Fa mciclovir y Penciclovir

Propiedades químicas y actividad antivir.l, El famcic/ovir es el pro fármaco y acetiléster del penciclovir y no posee actividad intrínseca contra virus. Elpenciclovir (9-[4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il] guanina). Es un análogo de la nucleósido acíclico guanina y su estructura es:

PENCICLOVIR

El penciclovir es semejante al ganciclovir en su espectro de actividad y potencia contra HSV y VZV (Boyd y col., 1993). La cadena lateral difiere estructuralmente porque se ha sustituido el oxigeno por un carbono, y existe un grupo hidroximetil adicional. Las concentraciones inhibidoras del ganciclovir dependen del tipo celular, pero por lo regular son dos tantos de las correspondientes al aciclovir contra los virus de herpes simple y varicela-zoster (Boyd y col., 1993). Inhibe también al virus de la hepatitis B (HBV).

Mecanismos de acción y resistencia. El penciclovir bloquea la sintesis de DNA viral. En células infectadas por HSV o VZV, dicho fármaco es fosforilado inicialmente por la timidincinasa del virus. El penciclovirtrifosfato sirve como inhibidor competitivo de la DNA polimerasa viral (Vere Hodge, 1993; fig. 50-2). El penciclovirtrifosfato es unas 100 veces menos potente para inhibir la DNA polímerasa viral que el aciclovirtrifosfato, pero Se encuentra en concentraciones mucho mayores y por lapsos mucho más largos en células infecladas que este último compuesto. La vida media duradera del penciclovirtrifosfato intracelular, que varía de 7 a 20 h, se acompana de prolongación de los efectos antivirales. Posee un grupo 3'·hidroxil Yt por esta

C'apíru/o 50 Fimnacos omimicrobianos: antivimles 1273

razón, el penciclovir no necesariamente Utermina la cadena". pero bloquea l. formación del cordón de DNA.

Los pasos in vitro pueden hacer que aparezcan variantes resistentes a causa de mutaciones de la timidincinasa o de la DNA polimerasa. pero no se ha definido la aparición de resistencia durante el empleo en seres humanos. Los virus de herpes con deficiencia de timidincinasa y resistentes al aciclovir muestran resistencia cruzada con el penciclovir.

Absorción, distribución y eliminación. El penciclovir oral tiene poca disponibilidad (5%); a diferencia de él, penciclovir se absorbe adecuadamente después de ingerirlo y es transformado con rapidez en penciclovir por desacetilación de la cadena lateral y oxidación del anillo purínico durante su absorción en intestino, y después de ocurrida ésta (Pue y Benet, 1993). El penciclovir se absorbe poco intrínsecamente, pero su biodisponibilidad es de 65 a 77% después de consumir famciclovir. Luego de recibir dosis únicas de 250 o 500 mg de penciclovir, la concentración plasmática máxima del penciclovir es de 1.9 y 3.5 "g/mi en promedio. respectivamente. Se detecta poco o nada de famcicloviT. Después de administrar penciclovir en venoclisis a razón de 10 mglkg de peso, los valores plasmáticos máximos son de 12 "g/mi, en promedio. La vida media en plasma del penciclovir es de dos horas aproximadamente. y en orina aparece casi 90% del fármaco sin modificaciones prácticamente, quizá por su excreción gracias a la filtración y secreción tubular activas. Des· pués de la ingestión de famciclovir, la depuración extrarrenal comprende 10% de cada dosis, más bien por excreción en heces. pero se eliminan sobre todo por orina tanto el penciclovir como su precursor 6-desoxi (menos de 10% de la dosis).

Efectos adversos. En términos generales, el famciclovir oral es tolerado adecuadamente, pero a veces ocasiona cefaJeas, diarreas y náusea. Su tolerancia a corto plazo es similar a la del aciclovir (Saltzrnan y col., 1994).

Los estudios preclfnicos indican que la administración a largo plazo puede ser tumorfgena y ocasionar toxicidad testicular en animales. El penciclovir es mutágeno in vitro a concentraciones altas.

El ramciclovir se acompalla de incrementos de 20% aproximadamente, en las concentraciones máximas de digoxinas.

Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad se ha aprobado el uso del farnciclovir oral para tratar el herpes zoster localizado, que ha durado mellos de tres dias en adultos inmunocompetentes. El famciclovir, a razón de 500 mg tres veces al dia, durante siete dias, tiene la misma eficacia que el tratamiento habitual con aciclovir y es mejor que el placebo para tratar herpes zoster agudo (Tyring y col., 1995; Degreef, 1994). El farnciclovir no disminuye la frecuencia de la neuralgia posherpética, pero si puede acortar su duración, sobre todo en sujetos mayores de 50 años de edad. El farnciclovir y las presentaciones local e intravenosa del penciclovir se hallan en fase de investigación cllnica en diversas infecciones causadas por virus herpético. El famciclovir también bloquea la replicación de HBV en seres humanos; están en marcha estudios de su eficacia para tratar la hepatitis B crónica.


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1274 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas

Foscarnet

Propiedades químicas y actividad antiviral. Elfoscarnet (fosfonoformato trisódico) es un análogo del pirofosfato orgánico que inhibe a todos los virus herpéticos y al virus de la inmunodeficiencia humana (Oberg, 1989; Chrisp y Clissold, 1991). Su estructura es la siguiente:

o 11 INaOJ,PCO<?Na

FOSCARNET SODICO Las concentraciones inhibidoras in vitro, por lo general, son de 100 a 300 ¡<M en el caso de virus citomegálico, y de 80 a 200

,uM en pacientes con otros virus herpéticos, incluidas casi todas las cepas de CMV resistentes a gancielovir, y HSV y VZV resistentes a aciclovir. Las concentraciones de 500 a I 000 ¡<M bloquean de manera reversible la proliferación de células infectadas y su síntesis de DNA.

Mecanismos de acción y resistencia. El foscarnet inhibe la síntesis de ácido nucleico en el virus al interactuar directamente con la DNA polimerasa del virus herpético o la inversotranscriptasa del VIH (Oberg, 1989; Chrisp y Clissold, 1991; fig. 50-1 B). Las células lo captan con lentitud y no muestra metabolismo significativo en el interior de ellas. El foscarnet bloquea de manera reversible el sitio de unión del pirofosfato de la polimerasa viral de una forma no competitiva y bloquea la separación del pirofosfato desde los desoxinucleotidotrifosfatos. El fármaco genera una actividad inhibidora 100 veces mayor contra las DNA polimerasas del virus herpético que contra la DNA polimerasa a celular.

Los virus herpéticos resistentes al foscamet muestran mutaciones puntuales en su DNA polimerasa y todo ello se acompaña de incrementos de tres a cinco tantos en las concentraciones de foscarnet necesarias para lograr una inhibición similar in vitro (Safrin y col., I 994b; Sullivan y col., 1991 ).

Absorción, distribución y eliminación. La biodisponibilidad del foscamet oral es pequefta (cuadro 50-3). Después de venoe1isis a razón de 60 mglkg de peso durante ocho horas, las concentraciones plasmáticas máxima y mínima son de 450 a 575 ¡<M, Y de 80 a 1 50 ¡<M, respectivamente.

Más de 80% del foscamet se excreta sin modificaciones por la orina gracias a la filtración glomerular y quizás, a la secreción tubular. La depuración desde el plasma disminuye en forma proporcional a la de la creatinina y conviene hacer ajustes de dosis en el caso de disminución pequefta de la función renal. La eliminación desde el plasma es compleja y la vida media bimodal inicial es de cuatro a ocho horas en total y la vida media terminal prolongada es de tres a cuatro días, en promedio. El secuestro en hueso, con liberación gradual, explica la distribución o destinQ de l O a 20% calculado de una dosis particular.

Efectos adversos. Los efectos tóxicos principales que obligan a limitar la dosis del foscarnet son nefrotoxicidad e hipocalcemia sintomática. En la mitad de los enfermos, surgen incrementos en la creatinina sérica, pero son reversibles en casi todos los casos después de cesar el consumo del fármaco. Entre los

factores de peligro están el uso de altas dosis, goteo rápido de la venoclisis, deshidratación, insuficiencia renal previa y el uso concomitante de fármacos nefrotóxicos. Se han descrito casos de necrosis tubular aguda, cristaluria y nefritis intersticial. La "carga" con solución salina puede eliminar el peligro de nefrotoxicidad.

A pH fisiológico, el foscarnet está fuertemente ionizado, y con él son muy comunes las anormalidades metabólicas; éstas incluyen incrementos o disminuciones en los valores de calcio y de fosfato. La disminución del calcio ionizado sérico puede causar parestesias, arritmias, tetania, convulsiones y otros trastornos del sistema nervioso central. La administración concomitante de pentamidina intravenosa agrava el peligro de hipocalcemia sintomática.

Entre los efectos adversos en sistema nervioso central están cefalea (en 25% de los enfermos), temblor, irritabilidad, convulsiones y alucinaciones. Otros efectos de ese tipo incluyen fiebre, náusea o vómito, anemia, leucopenia, anormalidades en pruebas de función hepática y úlceras dolorosas en genitales.

Aplicaciones terapéuticas. En Estados Unidos, se ha aprobado el uso del foscarnet intravenoso para tratar la retinitis por citomegalovirus e infecciones por HSV resistentes al aciclovir. También es eficaz para combatir otros tipos de infecciones originadas por el citomegalovirus. El foscarnet es poco soluble en soluciones acuosas y se necesitan grandes volúmenes para su administración. En la retinitis por CMV, en sujetos con SIDA se ha logrado estabilización clínica en 90% de los pacientes, aproximadamente con foscarnet a dosis de 60 mg/kg de peso durante ocho horas, en un lapso de 14 a 21 días, seguida de dosis de mantenimiento a largo plazo de 90 a 120 mg/kg/día en una sola dosis (Chrisp y Clissold, 199 1 ; Palestine y col., 1991 ).

En una investigación comparativa hecha entre foscarnet y ganciclovir, se observó control similar de la retinitis por CMV en sujetos con SIDA, pero una mayor supervivencia global en el grupo que recibió foscarnet (Grupo de Investigación y Estudio de Complicaciones Oculares de SIDA, 1992). Esta prolongación de la supervivencia con foscarnet quizá dependa de la actividad intrínseca que este medicamento posee coptra VIH, o del hecho que los pacientes que recibieron foscarnet en el grupo de tratamiento muy a menudo también recibieron zidovudina (véase adelante). Se advirtió una cifra excesiva de mortalidad en individuos que recibieron foscarnet y que tenían deterioro de la función renal al comenzar la investigación, y hubo una interrupción del uso del fármaco tres veces mayor que en el caso del gancielovir a causa de sus efectos adversos.

El foscarnet es eficaz para tratar infecciones resistentes por ganciclovir. En la retinitis refractaria, se ha utilizado una combinación de foscarnet y ganciclovir. El foscarnet posiblemente rinda beneficio en otros síndromes por CMV en sujetos con SIDA o que han recibido trasplante, pero es ineficaz como fármaco único para tratar neumonía por CMV en individuos que han recibido médula ósea en tras-


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plante (Oberg, 1989). El foscamet oral se ha estudiado en la profilaxia de infecciones por virus citomegálico.

En las infecciones mucocutáneas por HSV resistente a aciclovir, el u�o de dosis menores de foscamet (40 mglkg de peso durante ocho horas, por siete días o más) se acompafia de terminación de la excreción del virus y curación completa de las lesiones en aproximadamente 75% de los pacientes (Safrin y col., 199 1). El foscamet al parecer también es eficaz en las infecciones por VZV resistentes a aciclovir.

Durante el empleo terapéutico del f ármaco han surgido cepas de virus herpéticos resistentes en clínica (Birch y col., 1992; Safrin y col., 1994b), y ello puede explicar la poca respuesta clínica a la administración de foscarne!.

Ganciclovir

Propiedades quimicas y actividad antiviral. El gancic/ovir (9-[I ,3-dihidroxi-2-propoximetil] guanina) es un análogo de la nucleósido acíclico guanina semejante en su estructura al aci· cloviT, excepto en que posee un grupo hidroximetil adicional en la cadena lateral aciclica. Su estructura es la siguiente:

HN:.:o H,N� N'CH OCHCH OH ' 1 '

CH,OH

GANCICLOVIR El fármaco posee actividad inhibidora contra todos los virus herpéticos, pero es especialmente activo contra el citomegalovirus (Plotkin y col., 1985). Sus concentraciones inhibidoras son semejantes a las del aciclovir contra HSV y VZV, pero son 10 a 100 veces menores en el caso de cepas de CMV humanas (0.2 a 2.8 -"g/mi).

Las cifras inhibidoras de células precursoras de la médula ósea en seres humanos son semejantes a las que bloquean la replicación de virus citomegálico (Sommadossi y col., 1987), un dato que predice la mielotoxicidad del ganciclovir durante su empleo en seres humanos. También se observa inhibición de las respuestas blastogénicas de linfocitos humanos a concentraciones clínicamente alcanzables, de I a 10 -"g/mililitros.

Mecanismos de acción y resistencia. El ganciclovir bloquea la síntesis de DNA viral (Faulds y col., 1990); es monofosforilado dentro de la célula por una enzima inducida por el virus. La fosforilación es catalizada por timidincinasa viral durante la infección por HSV y por una fosfotransferasa viral codificada por el gen UL97 durante la infección por virus citomegálico (Sullivan y col., 1992; Littler y col., 1992). Las enzimas celulares forman ganciclovirdifosfato y ganciclovirtrifosfato. En células infectadas por CMV en comparación con las sanas, se encuentran cifras del ganciclovirtrifosfato 10 veces mayores como mínimo. El trifosfato es un inhibidor competitivo en la incorporación del desoxiguanosintrifosfato de DNA e inhibe de manera preferente

Capítulo 50 Fármacos antimicrohianos: antivirales 1275

a las DNA polimerasas virales y no a las de las células del huésped. El ganciclovir se incorpora al DNA viral y celular. La incorporación en DNA viral hace que al final cese la elongación de la cadena de este ácido nucleico (figs. 50-lB y 50-2).

Las concentraciones intracelulares del ganciclovirtrifosfato son 10 veces mayores que las del aciclovirtrifosfato y disminuyen con mayor lentitud con una vida media que rebasa las 24 h (Biron y col., 1985). Las diferencias comentadas pueden explicar parcialmente la mayor ac

'tividad contra CMV propia del gan

ciclovir, y sentaría las bases para administrar dosis diarias únicas con objeto de suprimir las infecciones por CMV en seres humanos.

El virus citomegálico puede adquirir resistencia al ganciclovir por uno de dos mecanismos: disminución de la fosforilación intmcelular del fármaco a causa de mutaciones puntuales o deleciones en la fosfotransferasa viral codificada por el gen UL97 (Sullivan y col., 1992; Littler y col., 1992), y también por mutaciones en la DNA polimerasa viral que culmina en resistencia parcial. Las cepas de CMV resistentes tienen incrementos de cuatro a 20 tantos en las concentraciones inhibidoras. La resistencia se ha relacionado más bien con deficiente fosforilación (Stanat y col., 1991), pero algunas cepas de CMV resistentes pueden también tener mutaciones de DNA polimerasa. El ganciclovir es mucho menos activo contra la cepa de HSV con deficiencia de timidincinasa y resistente a aciclovir.

Absorción, distribución y eliminación. La biodisponibilidad del gancic10vir después de ingerirlo es de 6 a 9% en promedio, después de consumirlo con alimentos. Los valores plasmáticos máximo y mínimo son aproximadamente de 1 .2 y 0.2,uglml cada uno después de administrar dosis de 1 000 mg, cada ocho horas. Luego de la administración intravenosa de dosis de 5 mg!kg de peso, las concentraciones máxima y mínima en plasma son de 8 a 1 1 -"g/mI y de 0.6 a 1 .2 -"g/mI. Después de goteo intravenoso, los valores en humor acuoso y líquido subretiniano son semejantes a los observados en suero (Kuppermann y col., 1993). Están en fase de estudio, en el tratamiento de la retinitis por CMV, implantes de ganciclovir intraoculares de liberación sos� tenida.

La vida media en plasma es de dos a cuatro horas en personas con función renal normal. Más de 90% del ganciclovir se elimina sin modificaciones por excreción renal, lo cual se produce gracias a la filtración glomerular y a la secreción tubular. En consecuencia, la vida media plasmática aumenta en forma casi lineal conforme disminuye la depuración de creatinina y puede llegar hasta 28 a 40 h en personas con insuficiencia renal profunda (Sommadossi y col., 1988).

Efectos adversos. La mielosupresión es el principal efecto tóxico del ganciclovir que limita su dosificación. La neutropenia se observa en 15 a 40% de individuos, y trombocitopenia en 5 a 20% (Faulds y col., 1990). La neutropenia comúnmente se observa en la segunda semana del tratamiento y suele ser reversible en término de siete días de haberlo interrumpido. Se ha sabido de casos de neutropenia letal persistente. El ganciclovir oral ocasiona neutropenia con menor frecuencia que por vía intravenosa. Para tratar dicha complicación inducida por el fármaco, pueden ser útiles el factor estimulante de colonias de granulocitos (recombinante) (G-CSF), filgrastim, lenograstim) (cap. 52).


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1276 .\'ección IX Quimioterapia de las enformedades microbianas

En 5 a 15% de los individuos, surgen efectos adversos del sistema nervioso central (SNC) cuya gravedad varia desde dolor de cabeza y cambios conductuales hasta convulsiones y coma. En promedio, 33% de los enfennos necesita descontinuar o interrumpir prematuramente el tratamiento por la toxicidad en médula ósea o sistema nervioso central. Se han descrito también flebitis en relación con la venoclisis, asf como hiperazoemia, anemia, erupciones, fiebre. anormalidades en las pruebas de función hepática, náusea o vómito y eosinofilia.

En animales, se han observado teratogenicidad, ototoxicidad, toxicidad irreversible del aparato reproductor y mielotoxicidad con dosis de ganciclovir similares a las utilizadas en seres humanos.

La zidovudina (Hochster y col., 1 990) y posiblemente otros compuestos citotóxicos agravan el peligro de mielosupresión. tal como lo hacen los medicamentos nefrotóxicos que alteran la excreción de ganciclovir. El probenecid y tal vez el aciclovir aminoran la depuración de ganciclovir por los rinones. El fármaco oral incrementa el área "de equilibrio" basal debajo de la curva de concentración plasmática- tiempo (AUC) de la didanosioa, aproximadamente en dos tantos y de la de zidovudina, 20% en promedio.

Aplicaciones terapéuticas. En Estados Unidos, se ha aprobado el uso de ganciclovir en el tratamiento y supresión crónica de la retinitis por CMV en sujetos inmunodeficientes, y para la prevención de la enfermedad por CMV en quienes han recibido trasplantes. En la retinitis por CMV, el tratamiento inicia! de inducción (5 mg/kg cada 1 2 h, durante 10 a 2 1 dias) se acompaña de mejoría o estabilización en 85% de los enfermos (Faulds y col., 1990; Drew, 1 992). La disminución de la excreción viral suele manifestarse a la semana y, a las dos semanas, hay mejoría en el estudio fundoscópico. Ante el gran riesgo de reaparición de esta complicación, los sujetos con SIDA y retinitis necesitan terapéutica supresora con dosis altas de ganciclovir (30 a 35 mg/kg de peso a la semana). El ganciclovir oral (1 000 mg tres veces al dial ha recibido aprobación para supresión de la retinitis después del tratamiento intravenoso inicial, pero puede acompañarse de una tasa más rápida de progresión que la supresión intravenosa.

En los individuos con SIDA, surgen recaídas a pesar de la supresión crónica y, que en ocasiones dependen de la resistencia a! ganciclovir. En una ínvestigación, se advirtió que 8% de individuos con SIDA mostraban retinitis progresiva y presentaron CMV resistentes, después de tres meses o más de recibir ganciclovir (Drew y col., 1991). La administración de foscarnet puede ser beneficiosa en sujetos con infecciones con CMV resistente al gancicloviro La vía intravítrea se ha utilizado en algunos pacientes que no toleran el ganciclovir por vía sistémica.

La administración del ganciclovir puede ser beneficiosa en otros síndromes de CMV en individuos con SIDA o personas que han recibido un órgano sólido en trasplante. En la colitis por CMV corroborada por biopsia de individuos con SIDA, el ganciclovir (5 mg/kg de peso durante 1 2 h, por 14 días) mejora el aspecto de la mucosa y hace

que disminuya la incidencia de enfermedad por CMV extracólica, pero no produce un beneficio sintomático neto (Dieterich y col., 1 993). Entre quienes reciben médula ósea en trasplante y que tienen neumonía o infecciones gastrointestinales por CMV, el ganciclovir solo es ineficaz. Sin embargo, si se combina dicho fármaco con inmunoglobulina intravenosa o inmunoglobulina contra CMV, se aminora 50% en promedio la mortalidad por neumonía causada por virus citomegálicos. Casi nunca cambia la sensibilidad de cepas identificadas antes y después del tratamiento en sujetos que han recibido un injerto si bien se ha sabido de casos de aparición de resistencia.

El ganciclovir se ha utilizado en la profilaxia y supresión de infecciones por CMV en personas que reciben trasplante. Entre quienes reciben injertos de médula ósea, se ha obtenido enorme eficacia para evitar la neumonía por CMV y disminuir la mortalidad en los pacientes, con ganciclovir a dosis de 5 mg/kg de peso durante 1 2 h, por siete a catorce días, seguido de 5 mg/kg/día, hasta el día 100 o 120 después del trasplante, y comenzando cuando se identifique CMV en el líquido de lavado broncoalveolar (Schmidt y col., 1991) o de otros sitios (Goodrich y col., 1991). El comienzo de la administración de ganciclovir para la fecha de colocación del injerto también aminora la cifra de enfermedad por CMV, pero no mejora la supervivencia, en parte por las infecciones causadas con neutropenia en relación con el gancic10vir (Goodrich y col., 199 1 ). El tratamiento "preferente" (5 mg/kg de peso del fármaco, dos veces al día, durante siete días), cuando se produce la secreción de CMV, también es eficaz en casos de trasplante de órganos sólidos o durante episodios de rechazo (Singb y col., 1 994).

La administración de ganciclovir durante un mes después del trasplante aminora el peligro de enfermedad por CMV en receptores seropos.itivos de un trasplante de órgano sólido (Rubin y col., 1 993; Merigan y col., 1992). La administración de ganciclovir a dosis de 5 mg/kg de peso, dos veces al día, durante dos semanas, seguida por dosis altas de aciclovir oral (800 mg cuatro veces al día, durante tres meses) es más eficaz para evitar la enfermedad por CMV que el solo aciclovir oral (Martin y col., 1994). Sin embargo, no se ha definido un régimen eficaz para evitar la enfermedad primaria por CMV. En sujetos seropositivos infectados por VIH, la ingestión de 1 000 mg de ganciclovir cada ocho horas aminora el peligro de enfermedad por CMV, aproximadamente en 50% (Spector y col., 1 994). Están en marcha otros estudios acerca del uso de un producto oral.

Idoxuridina

Propiedades qufmicas y actividad antiviral. La idoxuridina (S-yodo-2' -desoxiuridina) es un análogo timidlnico yodado que bloquea la replicación in vitro de varios virus de DNA, inclui-


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dos los herpéticos y los poxvirus (Prusoff, 1988). Su estructura es la siguiente:

o

HN� I o)..)

HO� OH

IDOXURIDlNA Las concentraciones inhibidoras contra HSV-I son de 2 a 10

�glml, que como minimo son 10 veces mayores que las del acic1ovir. La idoxuridina no tiene selectividad y, a concentraciones bajas, bloquean la proliferación de células no infectadas.

Mecanismo de acción y resistencia. No se ha definido del todo el mecanismo antiviral de acción de la idoxuridina, pero los derivados fosforilados intervienen en diversos sistemas enzimáticos. El trifosfato bloquea la sintesis de DNA viral y se incorpora en DNA del virus y de la célula huésped. El DNA alterado es más sensible a roturas y también ocasiona transcripción deficiente. La resistencia a la idoxuridina fácilmente surge in vitro y se advierte en particulas virales recuperadas de individuos con queratitis por HSV tratados con idoxuridina.

Aplicaciones terapéuticas. En Estados Unidos, se ha aprobado el uso de idoxuridina sólo para tratamiento local de la queratitis por HSV, aunque fuera de dicho país se cuenta con la idoxuridina en dimetilsulfóxido para tratar los herpes labial, genital y zoster. En infecciones por HSV oculares, la idoxuridina local es más eficaz en infecciones epiteliales, en particular, los primeros episodios que en las del estroma (Kaufman, 1988). Entre las reacciones adversas están dolor, prurito, inflamación o edema de ojo o de párpados; rara vez aparecen reacciones alérgicas.

Sorivudina

Propiedades quimicas y actividad antiviral. La sorivudina (1·{l-D-arabinofuranosil-E-5[2-bromovinil] uracilo) es un análogo del nucleósido de pirimidina con potente actividad inhibidora selectiva por VZV (Gnann, 1993). Su estructura es la siguiente:

¡5c�<:r HOV

g� � OH

SORIVUDINA

Capitulo 5() Fármacos antimicrobianos: antivirales 1277

Las concentraciones inhibidoras in vitro (0.0001 a 0.004 ¡.¡gI mi) contra VZV son mil veces menores que las del aciclovir. La sorivudina también es activa in vitro contra HSV-l y EBV. pero no contra HSV o virus citomegálico.

Mecanismos de acción y resistencia. La sorivudina inhibe la síntesis de DNA viral (Yokota y col., 1989). Su captación como mínimo es 40 veces mayor en células infectadas por HSV que en las no infectadas. La fosforilación inicial es mediada por la timidincinasa viral y los siguientes pasos metabólicos hasta llegar a difosfato dependen de la actividad de timidilatocinasa del virus. El sorivudintrifosfato es un inhibidor competitivo de la replicación de DNA viral en relación con el desoxitimidindifosfato. A diferencia del aciclovirtrifosfato, el sorivudintrifosfato no se incorpora al DNA viral (Yokota y col., 1989). Durante el empleo en seres humanos, no se ha señalado resistencia a la acción antiviral de la sorivudina, pero los rnutantes de VZV son resistentes in vitro por mostrar deficiencia en timidincinasa.

Absorción, distribución y eliminación. La sorivudina oral se absorbe adecuadamente (Gnann, 1993; cuadro 50-3). Después de ingerir dosis de 40 rng una vez al día, las concentraciones plasmáticas medias, máxima y mínima son de 1 .8 y 0.2 ¡.¡glml. La vida media plasmática es de cinco a siete horas. En ancianos. la vida media sérica y las cifras de A ue aumentan aproximadamente 20 a 30%. Gran parte del fármaco se expulsa sin modificaciones por la orina, y menos de 5% se excreta como metabolito bromoviniluridina (BVU). La unión a proteínas es muy grande (98%), pero no se ha precisado si tiene importancia clinica.

La sorivudina oral, por lo regular, es tolerada adecuadamente por lapsos breves. Entre los efectos adversos más frecuentes han estado trastornos gastrointestinales como náusea y vómito. diarrea y cefalea, y puede haber incremento en los valores de enzimas hepáticas. La administración de dosis grandes del fármaco por tiempo prolongado se ha acompañado de mayor incidencia de neoplasias en hígado y testículos en roedores.

El metabolito BVU puede intensificar los efectos del 5-fluorouracilo (5-FU) e inhibir a la dihidropirimidina deshidrogenasa, enzima necesaria en el metabolismo de dicho antineoplásico. Se han observado muertes en cancerosos tratados con 5-FU y sorivudina.

Aplicaciones terapéuticas. La sorivudina, en sus presentaciones oral e intravenosa, constituye un fánmaco todavía en etapa de investigación en Estados Unidos. Están en marcha estudios en seres humanos en que se investiga el herpes zoster localizado, en sujetos inmunodeficientes, y herpes zoster y varicela en adultos inmunocompetentes. Al parecer 40 mg de sorivudina una vez al día son más eficaces que dosis altas de aciclovir para tratar el herpes zoster en personas infectadas con VIH (Dehertogh, y col., 1994).

Trifluridina

La trifluridina (5-trifluorometil-2' desoxiuridina) es un nucleósido pirimidlnico fluorado que posee actividad inhibidora in vitro


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contra los tipos t y 2 de HSV, virus citomegálico, el de vaccinia y en menor magnitud contra algunos adenovirus (Carmine y col., 1 982). Su estructura es la siguiente:

o

F,C0NH lN)..O HOp

OH TRIFLURIDINA

Las concentraciones de 0.2 a 10 ,uilml bloquean la replicación de los virus herpéticos que incluyen las cepas resistentes a aciclovir (Birch y col., 1 992). La trifluridina también inhibe la síntesis de DNA celular a concentraciones relativamente pequeñas.

Mecanismos de acción y resistencia. El mecanismo de acción antiviral de la trifluridina comprende inhibición de la síntesis de DNA del virus. El trifluridinmonofosfato bloquea de manera irreversible a la timidilato sintetasa, y el trifosfato del mismo fármaco es un inhibidor competitivo de la incorporación del timidintrifosfato en DNA por intervención de las polimerasas de este ácido nueleico (Carmine y col., 1982). La trifluridina es incorporada en el DNA de virus y células. El HSV resistente a trifluridina por alteración de la especificidad del sustrato de la timidincinasa puede surgir in vitro, y se ha descrito resistencia en partículas aisladas de seres humanos.

Aplicaciones terapéuticas. La tritluridina ha recibido aprobación en Estados Unidos como tratamiento de la queratoconjuntivitis primaria y la queratitis epitelial recurrente causada por los tipos I y 2 del virus de herpes simple (Kaufman, 1 988; Carmine, y col., 1 982). La tritluridina local es más activa que la idoxuridina y es más similar a la vidarabina en casos de infecciones por HSV en ojos. Entre las reacciones adversas están molestias al instilar el fármaco y edema palpebral. Son infrecuentes las reacciones de hipersensibilidad por el medicamento y la queratopatía puntiforme o epitelial superficiales. La trifluridina local también es eficaz en algunos pacientes con infecciones cutáneas por HSV resistente a acic10vir (Birch y �ol., 1992).

Vidarabina

Propiedades químicas y actividad antiviral. La vidarabina (9-¡i-o-ribofuranosiladenina) es un análogo adenosinico con un azúcar alterado (la arabinosa es el epímero-2' de ribosa). Su estructura es:

NH,

tdrJ �� OH

VIDARABINA El fármaco es activo contra virus herpéticos, poxvirus, rabdovirus, hepadnavirus y algunos virus tumorales de RNA (Whitley y col., 1 980). Las concentraciones inhibidoras son de 3.0 I'glml o menos contra cepas de HSV y VZV que incluyen algunas resistentes a aciclovir.

Mecanismo de acción y resistencia. No se conoce en detalle el mecanismo antiviral de la vidarabina, pero este fármaco inhibe la síntesis de DNA en virus (Whitley y col., 1 980). Las enzimas celulares fosforilan la vidarabina hasta dar trifosfato, el cual bloquea la actividad de DNA polimerasa viral en una forma que es competitiva con el desoxiadenosintrifosfato. El vidarabintrifosfato se incorpora en el DNA de la célula y el virus, donde actúa como un terminador de cadena. El vidarabintrifosfato también inhibe a la ácido ribonueleico reductasa, la poliadenilaci6n de RNA y la S-adenosilhomocistefna hidrolasa (SAHH), enzima que interviene en las reacciones de transmetilación. In vivo, pueden surgir variantes resistentes a causa de mutaciones en la DNA polimerasa viral.

Absorción, distribución y eliminación. Después de goteo intravenoso, la vidarabina es desaminada rápidamente hasta generar arabinósido de hipoxantina (ara-Hx) por la acción de la adenosindesaminasa (Whitley y col., 1 980). Durante venoclisis constante (10 mglkg de peso durante 1 2 h), las concentraciones plasmáticas de ara-Hx alcanzan su máximo y son de 3 a 6 MI mi, y las de vidarabina solamente llegan a 0.2 a 0.4 ,uglml. El fármaco se elimina por riñones como vía primaria y 40 a 53% de la dosis diaria es expulsado en la orina en forma de ara-Hx, y sólo 1 a 3% en la forma de vidarabina. La vida media sérica de ara-Hx es de unas 3.5 h en adultos.

Efectos adversos. La vidarabina intravenosa causa toxicidad gastrointestinal relacionada con la dosis, que incluye anorexia, vómito, diarrea y pérdida ponderal. Por su escasa solubilidad, la administración intravenosa requiere la introducción en goteo de grandes volúmenes de solución. Se han descrito casos de flebitis por venoclisis, así como debilidad, hipopotasemia, erupciones, incrementos de transaminasas, anemia, leucopenia o trombocitopenia, y síndrome de secreción ¡napropiada de hormona antidiurética (SIADH). Entre los signos de toxicidad aguda en sistema nervioso están temblores y alteraciones de la conducta o de las funciones psíquicas. Casi nunca ocurre como. o convulsiones. El uso de vidarabina a largo plazo también se acompafla de neuropatia periférica dolorosa.

La vidarabina es teratógena y onc6gena en animales. El alopurinol puede interferir en el metabolismo de la vidarabina y quizás agrave el peligro de toxicidad.


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Aplicaciones terapéuticas. En Estados Unidos, se ha aprobado e l uso de vidarabina intravenosa en la encefalitis

,

por HSV, el herpes neonatal y �I herpes zoster, y en la varicela en sujetos inmunodeficientes. No obstante, el aciclovir la ha sustituido en estas indicaciones. La vidarabina tiene poca util idad en infecciones mucocutáneas por HSV en huéspedes inmunodeficientes y es ineficaz en infecciones por HSV resistente a aciclovir en sujetos con SIDA (Safrin y col., 1 99 1 ). En ocasiones, se ha administrado la combinación de vidarabina y aciclovir en infecciones letales por virus herpético. En la q ueratoconjuntivitis por HSV, l a viclarabina local es mejor que la idoxuridina (Kaufman, 1988).

FARMACOS ANTIRRETROVIRALES

Todos los medicamentos antirretrovirales aprobados en Estados Unidos son análogos del 2 ' ,3 ' -dideoxinucleósido; comparten un mecanismo de acción antiviral común que es la inhibición de la DNA polimerasa dependiente de RNA (inversotranscriptasa) del virus de inmunodeficiencia humana (VIHl (Ag. 50-3). La enzima mencionada convierte el genoma de RNA viral en una copia de DNA de doble cordón antes de integrarse al genoma celular, fenómeno temprano en el ciclo de replicación. Como consecuencia, los compuestos en cuestión bloquean la infección aguda de células, pero tienen mínima actividad en células con infección crónica. Tales medicamentos son inhibidores y sustratos de la inversotranscriptasa. Dado que carecen de un grupo 3 'hidroxil, su incorporación hace que termine la elon-

Capítulo 50 Farmocos antimicrobianos: antivirales 1279

gación de la cadena de DNA. A pesar de su mecanismo de acción común, los compuestos de esta categoría difieren sustancialmente en sus propiedades farmacológicas, que incluyen vías de activación intracelular y comportamientos toxicológicos. La zidovudina, que se pudo obtener desde 1 987, fue el primer medicamento que brindó beneficios clínicamente importantes. Más adelante se emprendieron innumerables estudios comparativos y por combinación, con otros compuestos.

Zidovudina

Propiedades químicas y actividad antiviral. La zidovudina

(3' -azido-3' -desoxitimidina, conocida comúnmente como AZT) es un análogo timidínico con actividad antiviral contra V I H- I ,

VIH-2, virus linfotrópico T humano o de leucemia (HTLV-I) y

otros retrovirus (Mitsuya y col ., 1 985; MacLeod y I-Iammer, 1 992). Su estructura es la sigu iente:

o

/',-"

CH, HN j

O�N HOCH,

O

N,

ZIDOVUDINA

terapéuticas basadas en

membrana celular

e i top las m;:. =;!;;:;;:=:::::::::::::;¡: DNAde

doble fila...-

::::::ª�t�:;;::====��i:.i��m",,,,, m,, *"""'0'

receptor CD4

VlrtOn extracelular

ADHERENCIA

RNA genómico del viriún

--� -(�.r,¡¡; ,

nucleocápside

PENETRACION

y TR,¡}NSCRIPGION

PERDIDA DE INVERSA

LA CUBIERTA

terapéuticas basadas didanosina, estavudma, za'citabina, zidovudma, en linfocitos CD4 inhibidores de Rl no nucle6sidos antagonistas de TAl

III r

Tat, lev, ne/. etc

TRAQUCCION·

GEMACION

y .... uBERACION

,"h'bid,,,,, de proteasa

*

partícula de VIH

Fig. 50-3. Ciclo de replicación de Y/H-I, ejemplo de retrovirus en que se advierten los sitios de acción de los compuestos antivirales. En azul se scíialan algunos medicamentos antivirales. RT = invcrsotranscriptasa; cONA = DNA complementario; mRNA = RNA mensajero; Tat = proteína que regula la transcripción viral y afecta la velocidad de replicación; RNasaH = ribonucJeasa H; gpl20 = glucoproteína de la

cubierta (con autorización de Hirsch y D'AquiJa, 1993).


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1280 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microhianos

Concentraciones pequet\as del fármaco (menores de 0.00 1 a 0.04 I'g¡ml) bloquean la infección aguda por VIH-I en líneas de linfocitos T humanos, y en los que están en sangre periférica. La zidovudina es menos activa en macrófagos-monocitos humanos o en células quiescentes, pero inhibe la replicación de VIH en macrófagos del cerebro humano (Geleziunas y col., 1 993). También bloquea la acción de HBV y del virus de Epstein-Barr.

Las concentraciones bajas de zidovudina inhiben la proliferación de células precursoras de las líneas mieloide y eritroide en seres humanos (0.3 a 0.6 I'g/ml) y la blastogénesis en mononucleares de sangre periférica (Heagy y col., 1991 ; Sommadossi, 1 993; Mitsuya y col., 1985).

Mecanismos de acción y resistencia. El fánnaco, después de difundir en las células huéspedes, es fosforilado inicialmente por la timidincinasa celular (Furman y col., 1 986). La etapa cineticolimitante incluye la conversión a difosfato por acción de la timidilatocinasa, de manera que en las células existen valores altos del monofosfato. pero otros mucho menores de difosfatos y !rifosfatos. El zidovudintrifosfato, que posee una vida media intracelular de tres a cuatro horas, bloquea en fonna competitiva a la inversotranscriptasa en lo que toca al timidintrifosfato (TTP). El grupo 3' -azido evita la formación de enlaces de 5 ' -3' fosfodiéster, por lo que la incorporación de zidovudina hace que se tennine la cadena de DNA (St. Clair, 1987). El zidovudinmonofosfato también es inhibidor competitivo de la timidilatocinasa celular y aminora los valores intracelulares del timidintrifosfato; el efecto anterior puede contribuir a su citotoxicidad e intensificaría los efectos antivirales al disminuir la competencia por el zidovudintrifosfato (Furman y col., 1 986). La selectividad antiviral de la zidovudina depende de su mayor afinidad por la inversotranscriptasa de VIH que por la DNA polimerasa humana, aunque las concentraciones bajas inhiben la DNA polimerasa y (Ono y col., 1 989).

En sujetos tratados, se han aislado mutantes resistentes que muestran disminución de l O a más de 100 tantos en la sensibilidad y pueden ser producidos por mutagénesis "topodirigida" de la inverSOlranscriptasa (Richman, 1993; Larder y Kemp, 1 989). La resistencia guarda relación con mutaciones puntuales que oca-

sionan sustituciones de aminoácidos en múltiples sitios de la inversotranscriptasa y, en particular, los codones 41 , 67. 70, 215 Y 219. Las mutaciones que explican la resistencia aparecen en fonna secuencial y se necesitan muchas de ellas para que surja un alto nivel de resistencia.

Absorción, distribución y eliminación. En el cuadro 50-4, se comparan las propiedades fannacocinéticas de los nucleósidos antirretrovirales disponibles. La zidovudina se absorbe con rapidez, y después de ingerida su biodisponibilidad es de 60 a 70% (Dudley, 1995; Blum y col., 1988). La absorción varía ampliamente en sujetos infectados con VIH y se retarda después de la ingestión de alimentos. Los valores plasmáticos máximo y mlnimo son de 0.4 a 0.5 1'glml y de O.l l'glml, respectivamente, en personas que reciben 100 mg cada cuatro horas. Las concentraw ciones en líquido cefalorraquídeo varían ampliamente. pero en promedio son de 53% de las detectadas en plasma en adultos, y de 24% en niHos. Las cifras hemáticas son semejantes a las de la saliva. pero menores que las del semen. Las concentraciones sangulneas neonatales son un poco mayores y las de liquido amniótico son, varias veces más altas que los valores séricos de la gestante (Watts y col., 1991).

La vida media plasmática es de 0.9 a 1 .5 h. La zidovudina es sometida al metabolismo de primer paso en hígado y es transw fonnada rápidamente en su metabolito 5 'Qwglucurónido, cuya vida media plasmática es semejante pero que no posee actividad contra el virus de inmunodeficiencia humana. En el plasma se halla otro metabolito, la 3' -aminow3' wdesoxitimidina, a bajas conw centraciones. y éste puede contribuir a la mielotoxicidad (Stagg y col., 1992). Después de ingerida, en la orina se expulsa en promedio 14% del fármaco original y 75% de su metabolito glucurónido, respectivamente. La depuración por riñones incluw ye mecanismos como filtración glomerular y secreción tubular. En cirróticos aumentan dos o tres tantos los valores plasmáticos y también la vida media.

Efectos adversos. Los principales efectos tóxicos de la zido� vudina son la granulocitopenia y la anemia (McLeod y Hammer,

Cuadro 50w",. Farmacocinética de nucleósidos antirretrovirales

Parámetro

Biodisponibilidad oral, %

Efecto de los alimentos en Aue

Vida media plasmática en horas

Vida media intracelular de trifosfato en horas

Proporción LCRlplasma (media)

Unión a protelnas, %

Metabolismo

Excreción renal, % (fánnaco original)

Ajustes de dosis

lidovudina

60-70

¡ (24% mayor en grasa)

0.9-1.5

3-4

0.3-0.5

20-38

Glucuronidación

15

CLa <10; insuficiencia hepática

Didanosina

35-45

¡ ¡ (-500/0, acidez)

0.6-1.5

8-24

0.2

<5

Metabolismo de purina

36-60

eL" <60

Estavudina lalcitabina

70-86 88

Insignificante ¡ (15%)

0.9-1.2 1.2-3

3.5 2-3

0.5 0.2

Insignificante <4

No precisado , No precisado

40 75

CLer <50 CLcr <40

AVC, área debajo de la curva de concentración plasmáticawtiempo; CL�" depuración de creatinina en ml/min; l , disminución; t , incremento; LCR, liquido cefalorraquídeo.


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1992). El peligro de toxicidad en el sistema hematológico aumenta a medida que el número de linfocitos CD4 es menor, en casos de enfermedad más avanzada, dosis mayores de zidovudi· nay tratamiento duradero. A las dosis recomendadas actualmente, surgen anemia o granulocitopenia intensas en 30 a 40% de iodi· viduos con SIDA, pero en menos de 5% de sujetos infectados y asintomáticos (Volberding, y col., 1 990; Fischl y col., 1 990a; Fisehl y col., 1 990b ). La granulocitopenia ha sido tratada con GCSF recombinante o factor estimulante de colonias de granuloeitos/macrófagos (G-CSF molgramostim, sargramostim; cap. 52), pero necesita disminución de dosis o cambio de medicamento. La macrocitosis se observa en más de 90% de los pacientes y no es un elemento que prediga la aparición de anemia que obligue a transfusión. La anemia notable puede tratarse por apoyo transfusional o por medio de eritropoyetina recombinante (cap. 53) en sujetos con valores endógenos bajos.

Durante el comienzo de la terapéutica con zidovudina (Tokars y col., 1993) aparecen frecuentemente cefalea, náusea, vómito, insomnio y mialgias, todos intensos, pero suelen reducirse con el uso ininterrumpido. Otros efectos adversos incluyen pigmentación ungueal, miopatía, neurotoxicidades y, en pocas ocasiones, hepatitis, úlceras esofágicas o edema de la mácula en el ojo. La miopatía se acompafta de debilidad, dolor, mayores cifras de creatinfosfocinasa y alteraciones en la morfología de mitocondrias (Dalakas y coL, 1 990) y, con menor frecuencia, cardiomiopatlas. La miopatía surge con el consumo duradero del fármaco y casi siempre muestra involución poco a poco después de interrumpir su empleo. También se han descrito lactoacidosis intensa y hepatomegalia con esteatosis (Chattha y col., 1993).

En los hijos de gestantes que recibieron zidovudina (White y col., 1994), se han observado anemia y retardo del crecimiento, pero no un exceso de defectos congénitos. Sin embargo, no se ha definido la inocuidad del fármaco en embarazadas. La zidovudina es mutágena in vitro, y cancerígena y embriotóxica en animales.

Los peligros de mielotoxicidad pueden agravarse con el uso concomitante de fármacos que bloquean la glucuronidación, como fluconazol, excreción renal de zidovudina o probenecid. La rifabutina y la rifampicina inducen la actividad de enzimas microsómicas del hígado y disminuyen las concentraciones plasmáticas de la zidovudina. La claritromicina reduce la absorción de la zidovudina. La administración simultánea de ganciclovir incrementa en grado notable el peligro de toxicidad hematológica intensa (Hochster y col., 1990). Con la combinación de zidovudina y aciclovir (Cooper y col., 1 993), puede surgir somnolencia profunda.

Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad, la zidovudina es el primer fármaco que se escoge para tratar la infección por VIH en sujetos cuyo número de linfocitos CD4 es menor de 500 células/mm'. En personas con SIDA y el complejo afin al SIDA, la zidovudina permite prolongar la supervivencia, disminuye la frecuencia de infecciones por oportunistas, mejora el peso corporal y el estado funcional, incrementa el número de linfocitos CD4 y otros parámetros inmunitarios, y disminuye el RNA plasmático del VIH, y la antigenemia de p24 (Mcleod y Hammer, 1992). Las dosis de 500 a 600 mg/día tienen casi la misma eficacia y son mucho menos tóxicas que las de mayor magnitud

Capítulo 50 rarmacos antimic.-'robianos: anliviraies 1281

(Fischl y col., 1 990a). Dosis de 1 80 mg/m2 cada seis horas son eficaces en niños con enfermedad avanzada (Me Kinney y col., 1991). La administración de zidovudina puede ser beneficiosa en la enfermedad neurológica por VIH; trombocitopenia, psoriasis y neumonía intersticial linfocítica. No se sabe si dosis menores son eficaces en enfermedades del sistema nervioso central.

Se ha demostrado que la administración de zidovudina a dosis de 500 mg/día torna lenta la disminución de linfocitos CD4 (linfopenia) y retrasa la evolución de la enfermedad en enfermos en fase sintomática inicial y en los infectados por VIH, pero asintomáticos, con menos de 500 linfocitos CD4/mm' (Volberding y col., 1994; Fischl y col., 1 990b ). Sin embargo, el tratamiento temprano de dichos pacientes no prolonga su supervivencia a largo plazo. En personas asintomáticas con menos de 500 linfocitos CD4/ mm" la zidovudina aminora el peligro de evolución hasta llegar a la enfermedad definitoria de SIDA o la muerte, en un lapso de dos años en promedio (Volberding y col., 1990; Volberding y col., 1994). En personas asintomáticas con menos de 200 linfocitos CD4/mm', la opinión varía con respecto a emprender la administración de zidovudina (Sande y col., 1993) en parte porque el tratamiento temprano no brinda beneficios clinicos sostenidos ni reduce la mortalidad (Concorde Coordinating Committee, 1994). El beneficio puramente cronológico de usar sólo zidovudina ha hecho que se utilicen con frecuencia cada vez mayor estrategias terapéuticas por combinación.

No se ha precisado la eficacia de la zidovudina como profiláctico, después de exposición, en transfusiones o en lesiones por pinchazo de aguja, y se sabe de fracasos en este sentido (Tokars y col., 1 993). Sin embargo, la administración del fármaco a mujeres infectadas durante su embarazo (500 mg/día, comenzando entre las 1 4 y las 34 semanas con una aplicación de dosis intravenosa durante el parto) y en sus neonatos (2 mg/kg durante seis horas, por seis semanas, comenzando a las 8 a 1 2 h después del parto) aminora el peligro de transmisión de VIH al neonato en 68% (Connor y col., 1994). La administración de zidovudina (250 mg dos veces al día, por seis meses) durante la infección primaria por VIH incrementa el número de linfocitos CD4 y puede mejorar el curso clínico (KinochDe Loes y col., 1995).

La combinación de zidovudina con zalcitabina o didanosina (véase adelante) ocasiona incrementos mayores y más sostenidos en el número de linfocitos CD4, que el uso de cada fármaco por separado. La administración conjunta de aciclovir oral puede acompañarse de prolongación del lapso de supervivencia, aunque no disminuye el número de infecciones por virus citomegálico ni la evolución hasta culminar en SIDA ni incrementa el número de linfocitos CD4 (Cooper y col., 1993; Stein y col., 1994). Están en marcha investigaciones de otras combinaciones que incluyen inhibidores de inversotranscriptasa, inhibidores de proteasa y uso de citocinas.


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1 282 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas

La frecuencia y el grado de resistencia del VIH a la zidovudina guarda relación con la fase de la infección, el número de linfocitos CD4 y la duración del tratamiento (Richman, 1993). Después de un año de tratamiento, en promedio 90% de las partículas virales aisladas de sujetos con SIDA tienen menor sensibilidad a la zidovudina en comparación con 30% de las partículas de sujetos asintomáticos o con síntomas mínimos. Más o menos 33% de los virus aislados de SIDA muestran un alto nivel de resistencia a los 12 meses. Los sujetos suelen tener mezclas de variantes de tipo "natural" y resistentes, y el virus resistente puede ser detectable en plasma o en mononucleares de sangre periférica (PBMC).

La importancia clínica de la aparición de resistencia no se ha definido, si bien la identificación de variantes resistentes tal vez se relacione con un mayor peligro de que evolucione más adelante la enfermedad (Tudor-Williams y col., 1992; Montaner y col., 1993). El alto nivel de resistencia constituye un índice independiente de evolución de la enfermedad o la muerte (D' Aquila y col., 1995). La infección por virus resistentes se ha producido por transmisión sexual, cutánea y matemofetal a partir de esas personas tratadas (Erice y col., 1993; Fitzgibbon y col., 1993). Una vez que dejó de usarse el fármaco, puede haber un retorno lento de la sensibilidad a 1.a zidovudina. Sin embargo, en algunos pacientes se han identificado partículas resistentes a múltiples compuestos y la incidencia de infección primaria por virus resistentes a zidovudina va en aumento.

Didanosina

Propiedades quimicas y actividad antiviral. La didanosina (2' 3 ' �dideoxinosina) es un análogo del nucleósido timidínico activo contra VIH- I y VIH-2 in vitro que incluye casi todas las partículas resistentes a zidovudina (McLaren y col., 199 1). Enseguida se presenta su estructura:

o 11

HNrN) � .. J---N

,oct) DIDANOSINA

El compuesto es l O a 100 veces menos potente que la zidovudina en aspectos como actividad antiviraJ y citotoxicidad en mononucleares de sangre periférica activados. Sin embargo, es más activa en células quiescentes y en monocitos/macrófagos humanos que no estén en fase de división (Gao y col., 1 993). A diferencia de la zidovudina, a concentraciones clfnicamente importantes la didanosina es atóxica para las células precursoras

hematopoyéticas o los linfocitos (Heagy y col., 1991; Sommadossi, 1 993).

Mecanismos de acción y resistencia. Después de difusión intracelular, la didanosina es metabolizada inicialmente por la 5'nucleotidasa y todavia más por otras enzimas celulares hasta generar su derivado activo, el 2 '3 '-dideoxiadenosintrifosfato (ddATP). El trifosfato actúa como inhibidor competitivo de la inversotranscriptasa viral, en relación con el dideoxiadenosindifosfato y como terminador de cadena de la síntesis de DNA del virus. Su selectividad depende de la mayor afinidad del ddATP por la inversotranscriptasa viral que por las DNA polimerasas celulares, aunque inhibe la síntesis de DNA de la mitocondria (Chen y col., 1991). El fundamento para la administración infrecuente de didanosina es la prolongada vida media intracelular de ddATP (8 a 24 h).

Es posible que in vitro surjan variantes de VIH con menor sensibilidad a la didanosina, y se han aislado de enfermos tratados. La resistencia al fármaco se acompafta de una disminución de 2 a 25 tantos en la sensibilidad in vitro y de mutaciones de la inversotranscriptasa en los codones, 74, 135 o 1 84 (St. Clair y col., 1991; Reichman y col., 1 993). Cuando surge la mutación del codón 74 en el marco de mutaciones en la resistencia a la zidovudina, aquélla se acompafta de una mayor sensibilidad a esta última. Las cepas resistentes a la didanosina muestran resistencia cruzada con la zalcitabina.

Absorción, distribución y eliminación. La biodisponibilidad de la didanosina oral es de 35 o 45%, pero es menor con altas dosis y en ninos (Knupp y col., 1 99 1 ; Balis y col., 1 992). Es muy lábil en medio ácido. Los alimentos pueden disminuir su absorción a la mitad o más. El fármaco se expende en tabletas "amortiguadas" que tienen una biodisponibilidad 20 a 25% mayor que el polvo. Estas presentaciones deben ser ingeridas como mínimo una hora antes de una comida o dos horas después de ella. Los valores plasmáticos máximos después de consumir una tableta de 300 mg varían de 0.5 a 2.6 ,uglml. La proporción entre LCR/plasma es de 20%, en promedio, en adultos, pero es variable en niHos. La concentración de didanosina en sangre fetal es de 15 a 20% de la que hay en sangre materna.

Después de aplicación intravenosa, 40 a 60% de la didanosina se excreta sin modificaciones por la orina mediante mecanismos como filtración glomerular y secreción tubular. La vida media plasmática es de 0.6 a 1 .5 h, pero en caso de insuficiencia renal aumenta tres tantos. No se han definido con precisión las vías extrarrenales de eliminación, pero pudieran relacionarse en parte con el metabolismo intracelular. La nucleósido purinicofosforilasa cataliza la separación de la didanosina para formar hipoxantina que puede ser metabolizada todavía más, hasta llegar a ácido úrico o ser devuelta al fondo común de purina.

Efectos adversos. Los principales efectos tóxicos que limitan la dosificación de la didanosina son neuropatía periférica dolorosa y pancreatitis. Ambas suelen surgir en los primeros tres a seis meses de tratamiento y guardan relación, cen dosis altas (�750 mgldía) (Liebman y Cooley, 1993). En forma característica, la neuropatfa causa parestesias, insensibilidad y dolor en extremidades inferiores y, por lo general, es reversible. El peligro de pancreatitis aumenta con el antecedente de dicha inflamación, exposición a pentamidina intravenosa o quizá a otros


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medicamentos, y con la fase avanzada de la enfermedad por virus de la inmunodeficiencia humana. A las dosis de didanosina que se recomiendan actualmente, surge pancreatitis en 2 a 7% de los pacientes e hiperamilasemia 6 a 20% (Kahn y col., 1992; Spruance y col., 1994).

Otros efectos adversos incluyen diarrea, erupciones cutáneas; perturbaciones del sistema nervioso central que incluyen cefalea, insomnio y convulsiones, despigmentación retiniana en niflos; neuritis óptica; incremento de los valores de aminotransferasa y ácido úrico y en raras ocasiones insuficiencia hepática, cardiomiopatía, y el síndrome seco.

En estudios hechos en animales, se han observado anonnalidades en vias gastrointestinales, médula ósea y en higado y riflones, pero no efectos teratógenos. No se ha precisado la inocuidad de un fármaco durante el embarazo.

Las presentaciones "amortiguadas" de didanosina disminuyen la absorción de varios fármacos como ketoconazol, itraconazol, dapsona, tetraciclinas y algunas quinolonas.

Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad, la didanosina ha recibido aprobación en Estados Unidos para tratar la infección avanzada por VIH en adultos y en niños mayores de seis meses de edad que no toleran la zidovudina o que se deterioran con su empleo, y para usar en sujetos con la forma avanzada de enfermedad por VIH que han recibido zidovudina durante cuatro meses o más. En pacientes que han recibido durante cuatro meses o más zidovudina, 250 mg de didanosina dos veces al dia son mejores que dicho fármaco para disminuir los nuevos diagnósticos definitorios de SIDA, pero no para prolongar la supervivencia (Kahn y col., 1992; Spruance y col., 1994). Sin embargo, en enfermos no tratados la didanosina es menos eficaz para evitar la progresión clinica, que la zidovudina. En individuos con infección avanzada que no toleran la zidovudina o que muestran deterioro con su empleo, la didan9sina y la zalcitabina son comparativamente eficaces para hacer lenta la evolución del cuadro (Abrams y col., 1994).

Incluso desde los primeros dos meses, se advierten signos genotipicos de resistencia, con base en la identificación de virus que mutaron, y tal fenómeno se advierte en más de la mitad de los sujetos a los seis meses de administrar didanosina, entre quienes han cambiado de zidovudina a este último fármaco (Kozal y col., 1994). La administración de didanosina durante una mediana de un año se ha acompañado de reducción de 12 a 14 tantos en la sensibilidad de las particulas de VIH-1 a la didanosina, en 66% de los pacientes (Reichman y col., 1993). No se sabe la importancia clinica de la aparición de resistencia, pero se ha relacionado cronológicamente con disminuciones en el número de linfocitos CD4.

Estavudina

Propiedades químicas y actividad antiviral. La estavudina (2' ,3'-didehidro-2' ,3' -dideoxitimidina) es un análogo timidinico

Capítulo 50 Fármacos antimicrobianos: antiviroles 1 283

que bloquea la replicación de VIH-I a concentraciones semejantes a las de la zidovudina. La estructura del compuesto es la siguiente:

ESTAVUDINA Las cepas de VIH-l resistentes a zidovudina son sensibles a estavudina. Su toxicidad es 10 veces menor en células precursoras de médula ósea in vitro que la de zidovudina (Sommadossi, 1993), pero inhibe la sintesis de DNA de mitocondrias (Chen y col., 1991). Estas observaciones in vitro pueden explicar su espectro de efectos adversos.

Mecanismos de acción y resistencia. La estavudina penetra rápidamente en las células por difusión. La etapa cineticolimitante en el metabolismo intracelular del fármaco es la fosforilación inicial por la timidincinasa celular. Las enzimas de la célula transforman rápidamente al monofosfato en difosfato y trifosfato. El estavudintrifosfato actúa como inhibidor competitivo de la inversotranscriptasa con respecto al desoxitimidin� trifosfato y su incorporación hace que termine la elongación de la cadena de DNA (Riddler y col., 1995). El estavudintrifosfato también bloquea la DNA polimerasa fJ y y celular (Ono y col., 1989).

El paso in vitro ha generado variantes de VIH-t con disminuciones de 7 a 30 tantos en la sensibilidad a la estavudina. Una forma con mutación de la inversotranscriptasa en el codón 75 muestra resistencia cruzada a estavudina didanosina y zalcitabina (Lacey y Larder, 1994).

Absorción, distribución y eliminación. La estavudina es estable en ácido y se absorbe adecuadamente después de ingerirla. Las cifras plasmáticas máximas son en promedio de 0.8 ,uglml después de dosis de 1.0 mglkg de peso en sujetos con alimento en el estómago. La estavudina se distribuye en los espacios extravasculares. Las concentraciones de LCR son en promedio 55% de las plasmáticas en niflos. La vida media sérica es de una hora aproximadamente. Se sabe que 40% de la estavudina, en términos generales, es excretada sin modificaciones por la orina mediante secreción tubular y filtración glomerular. Los mecanismos de depuración extrarrenales explican en promedio la mitad de la eliminación de la dosis, pero no se ha definido el "destino" metabólico de la estavudina. En et

" cuadro 50-4, se incluye una

comparación de las propiedades metabólicas y farmacocinéticas de otros nucleósidos antirretrovirales. La estavudina puede ser transformada en timina que a su vez puede ser degradada o utilizada para elaborar timidina.

Efectos adversos. El efecto tóxico principal que limita las dosis de estavudina es la neuropatia periférica sensitiva dolorosa


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(Browne y col., 1993). La neuropatia surge en 1 5 a 20% de individuos con las dosis actualmente recomendadas; suele ser rever· sible al terminar el uso del fármaco y los sujetos pueden reanu· dar el tratamiento con dosis menores. Se recomienda disminuir las dosis (20 mg dos veces al día) en personas en etapa avanzada de infección, y así aminorar el peligro de neuropatías. Se han descrito pancreatitis en 1 % de los pacientes; anemia., artralgia, fiebre, erupción y, en 10% de los enfermos aproximadamente, aumento de las cifras de transaminasa, pero al parecer no es común la toxicidad grave de médula ósea.

Los estudios en animales han indicado que la estavudina oca· siona anormalidades cromosómicas, pero que no es teratógena ni embriotóxica, excepto a dosis altas. No se sabe su innocuidad durante el embarazo.

Ante la posibilidad de neuropatía periférica es mejor no utili· zar estavudina en personas que reciben otroS compuestos que ocasionan neuropatía, como didanosina y zalcitabina.

Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad, en Estados Unidos se ha aprobado el empleo de estavudina para tratar adultos en fase avanzada de infección por VIH que no toleran otros tratamientos o que han mostrado deterioro clínico o inmunitario mientras los reciben. En personas con SIDA o infección avanzada por VIH con números de linfocitos CD4 de 400 células/mm' o menos, la estavudina se acompafta de mejoría notable en el número de dichas células, en los valores del antígeno p24 y en los síntomas clínicos (Browne y col., 1 993). En un estudio comparativo de estavudina y zidovudina en sujetos con 50 a 500 linfocitos CD4/mm' y tratamiento previo con zidovudina, se encontró que la estavudina (40 mg dos veces al día en personas que pesaron 60 kg o más, 30 mg dos veces al día para quienes pesaban menos de 60 kg) se acompañaba de incremento más sostenido en el número de linfocitos CD4 y otros marcadores subrogados, en comparación con la zidovudina (Riddler y col., 1 995). Están en marcha estudios con estavudina en combinación con otros antirretrovirus.

Las partículas aisladas en enfermos sometidos a terapéutica duradera con estavudina a veces muestran disminuciones de 4 a 12 tantos en la sensibilidad in vitro a dicho fármaco, así como la aparición inexplicada de resistencia a zidovudina, didanosina o ambas (Lin y col., 1 994). Después del tratamiento, en las partículas se han observado múltiples mutaciones de la inversotranscriptasa que incluyen las que guardan relación con la resistencia a la zidovudina.

Zalcitabina

Propiedades qufmicas y actividad antiviral. La zalcitabina (2'3'-didesoxicitidina) es un análogo del nucleósido de citosina activo contra VlH-l y VlH-2 que incluye cepas resistentes a la zidovudina (Broder, 1990; Whittington y Brogden, 1 992). Su estructura es:

ZALCITABINA La sustancia tiene potencia semejante a la de zidovudina en mononucleares de sangre periférica, pero es más activa en inmunocitos/macrófagos y células de fase inactiva. Muestra menor bloqueo de células precursoras de médula ósea in vitro (Sommadossi, 1 993).

Mecanismos de acción y resistencia. La zalcitabina penetra en las células por difusión facilitada. Es fosforilada inicialmente por la desoxicitidincinasa y metabolizada todavía lnás por otras enzimas celulares hasta generar al metabolito activo, 5' -trifosfato de didesoxicitidina (ddCTP) (Broder, 1 990; Whittington y Brogden, 1 992). El trifosfato bloquea en forma competitiva a la inversotrascriptasa con respecto al desoxicitidintrifosfato (dCTP) y quizás hace que se termine la cadena, en la elongación de DNA viral. También es un inhibidor de la DNA polimerasa p celular (Ono y col., 1989). La vida media intracelular de ddCTP es dos a tres horas. La zalcitabina también hace que disminuya la magnitud del fondo común intracelular de ddCTP que quizá potencie la actividad antiviral e inhibe la sfntesis de DNA de mitocondrias a bajas concentraciones (Chen y coL, 1 991) . Los efectos en cuestión tal vez contribuyan a sus toxicidades clínicas.

Es posible que in vitro surjan variantes de VIH-I con dismi· nuciones de 7 a 1 4 veces en la sensibilidad al fármaco, y se han identificado en sujetos tratados. Las variantes clfnicas resistentes han tenido mutaciones de la inversotranscriptasa en los codones 65, 69 o 1 84 (Gu y col., 1 994).

Absorción, distribución y eliminación. La biodisponibilidad de la zalcitabina oral excede de 80% en adultos, pero puede ser menor en niHos (Broder, 1 990). Después de ingerir zalcitabina a dosis de 0.03 mg!kg de peso, se han observado concentraciones plasmáticas máximas de 0.02 a 0.04,ug/ml. Las cifras en liquido cefalorraquídeo son de 1 5 a 20% de las correspondientes al plasma. La excreción por riñones constituye un mecanismo prin· cipal de eliminación, y en promedio 75% del fármaco es expulsado sin modificaciones por la orina después de aplicación intravenosa. La vida media plasmática varía de una a tres horas y aumenta en forma proporcional a medida que disminuye la función renal. En el cuadro 50-4, se hace una comparación de las propiedades farmacocinéticas de la zalcitabina y otros nucleósidos antirretrovirales.

Efectos adversos. El principal efecto adverso qu<>,limita la dosificación de zalcitabina es la neuropatía periférica (Fischl y col., 1993; Whittington y Brogden, 1 992). La neuropatía surge incluso en 30% de los sujetos con las dosis recomendadas actualmente. El peligro de neuropatía aumenta con la dosis y la duración del tratamiento, con la Iinfopenia de CD4 y con la insuficiencia re-


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nal o la administración de fánnacos nefrotóxicos. Entre los síntomas suelen observarse dolor, parestesia e hipoestesia que comienza en la porción distal. de extremidades inferiores meses después del GOntacto con el fármaco. Los síntomas casi siempre desaparecen después de terminar el tratamiento.

En el primer mes de tratamiento particularmente se advierten erupciones, fiebre, náusea, estomatitis ulcerosa y cefalalgia. La estomatitis, por lo general, se elimina en término de una a dos semanas a pesar de persistir en el uso del fármaco. Pocas veces surgen toxicidades en sistema hematopoyético aunque en 10% de los pacientes se advierten granulocitopenia. Se han descrito casos de pancreatitis, hepatitis, úlceras esofágicas y cardiomiopatía. Las dosis altas de zalcitabina son teratógenas y embriotóxicas en animales.

Es importante no usar durante la administración de zalcitabina fármacos que ocasionen neuropatía periférica.

Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad, se ha aprobado la utilización de zalcitabina en Estados Unidos para el tratamiento, en combinación con zidovudina, en adultos, en la fase avanzada de la infección por VIH y número de linfocitos CD4 menor de 300 células/mm'. y como fármaco único para personas que no toleran la zidovudina o cuyo estado clínico se deteriora mientras la recibían. En sujetos con SIDA o en la fase ARC avanzada y con menos de tres meses de tratamiento con zidovudina, la zalcitabina (0.75 mg cada ocho horas) es menos eficaz que la zidovudina para prolongar la vida y disminuir el número de infecciones por microorganismos oportunistas. En individuos que han utilizado por largo tiempo la zidovudina, la zalcitabina ocasiona una cifra mayor de linfocitos CD4, incremento de peso, pero no ha habido diferencias en la supervivencia o en la cantidad de nuevos diagnósticos de SIDA en comparación con la zidovudina (Fischl y col., 1993). En personas que no toleran la zidovudina o que muestran deterioro durante su empleo, la zalcitabina como mínimo tiene la misma eficacia que la didanosina para retrasar la evolución de la enfermedad (Abrams y col., 1 994). En personas con 300 linfocitos CD4/mm' o menos y cuatro semanas o menos de administración previa de zidovudina, se advierten mejorías mayores y más sostenidas en el número de linfocitos CD4 en individuos que reciben zalcitabina (0.75 mg cada ocho horas) y zidovudina (200 mg cada ocho horas), que quienes reciben sólo zidovudina. En pacientes que durante etapas anteriores recibieron por tiempo prolongado zidovudina y con cuantificaciones de linfocitos CD4 en 1 50 a 300 células/mm', pero no con menos de 150 células, la combinación de zalcitabina y zidovudina puede acompañarse de mayor beneficio clínico que el uso de cualesquiera de los dos medicamentos solos (Fischl y col., 1995).

Se ha señalado incluso en 40% de pacientes que reciben zalcitabina la aparición de resistencia a ella, pero no se ha precisado su trascendencia clínica (Ou y col., 1994). La combinación de zalcitabina y zidovudina no disminuye la aparición de virus con resistencia al segundo fármaco. Las

Capítulo 50 Fármacos antimicrobianos: antivirales 1285

cepas resistentes a zalcitabina casi siempre muestran menos sensibilidad a la didanosina.

OTROS FARMACOS ANTIVIRALES

A m .nt.din. y rimantadina

Propiedades qufmicas y actividad antiviral. La amantadina (clorhidrato de 1 -adamantanamina) y su derivado a-metil rimantadina (clorhidrato de a-metil-l-adamantano metilamina) son aminas tricíclicas de configuración peculiar. La estructura de ambos compuestos es la siguiente:

AMANTADINA RIMANTADINA Los dos medicamentos, a bajas concentraciones, bloquean de

modo específico la replicación de los virus de influenza A (Hay, 1 992). Según el método de cuantificación y la cepa viral, las concentraciones inhibidoras de los fármacos mencionados varían de 0.03 a 1.0 I'g/ml con respecto a los virus de influenza A (Belsche y col., 1989). En términos generales, la rimantadina es 4 a 1 0 veces más activa que la am::¡ntadina. Las concentraciones � 10 .uglml inhiben otros virus con cubierta, pero ellas no se alcanzan en seres humanos, y pueden ser citotóxicas.

Mecanismos de acción y resistencia. La amantadina y la rimantadina comparten dos mecanismos de acción antiviral; bloquean una fase temprana de la replicación del virus, que tal vez constituye la pérdida de la cubierta de la particula; en lo que toca a algunas cepas, actúan en una fase tardía del ensamblado viral, quizá mediado por la alteración del procesamiento de la hemaglutinina (Hay, 1992). El sitio primario de acción es la proteina M2 del virus de influenza A, que es una proteina integral de la membrana que actúa como canal iónico. Al interferir en la función de esta proteina M2 estos fármacos inhiben la disociación del complejo ribonuc\eoproteinico mediado por ácido en fase temprana de la replicación y potencian la acción los fármacos conformacionales inducidos en la hemaglutinina por pH ácido durante su trasporte intracelular en fase ulterior de la replicación.

Las variantes resistentes surgen fácilmente con el paso del virus en presencia del fármaco y se han aislado en sujetos tratados. La resistencia con incrementos de 100 tantos o más en las concentraciones inhibidoras, se ha relacionado con cambios de un solo nucleótido que culmina en sustituciones de aminoácidos en la región transmembrana de M2 (Hay, 1 992; Hayden y col., 1989). La amantadina y rimantadina comparten sus sensibilidades y resistencia cruzada.

Absorción, distribución y eliminación. La amantadina y rimantadina orales se absorben adecuadamente (Aoki y Sitar,


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1286 Sección IX QuimIOterapia de las enfermedades microbianas

1988; Wills y col., 1987). Las concentraciones plasmáticas máximas de amantadina son de 0.5 a 0.8 ¡tglml con un régimen de 100 mg dos veces al día en adultos jóvenes sanos. Las dosis de rimantadina generan concentraciones máxima y mínima en plasma de 0.4 a 0.5 ¡tglml y de 0.2 a 0.4 ¡tglml, respectivamente. Los ancianos necesitan solamente la mitad de la dosis ajustada a su peso de la de amantadina necesaria para adultos jóvenes y así alcanzan valores plasmáticos mínimos equivalentes, de 0.3 ¡tgl mI (Aoki y Sitar, 1988). En forma semejante, las cifras plasmáticas de rimantadina en ancianos albergados en asilos rebasan en promedio dos tantos o más de las observadas en adultos sanos.

Amantadina y rimantadina poseen volúmenes muy grandes de distribución. Los valores de la primera en secreciones nasales y saliva se asemejan a los que aparecen en suero; también es secretada por la leche materna. Las concentraciones de rimantadina en el moco nasal son 50% mayores que las observadas en plasma.

La amantadina se excreta en gran medida no metabolizada en la orina, por mecanismos de filtración glomerular y tal vez secreción tubular. La vida media plasmática es de 12 a 1 8 h en adultos jóvenes. La eliminación del fármaco depende netamente de la función renal y por ello la vida media aumenta más del doble en ancianos y todavía más en sujetos con deficiencia renal (Horadam y col., 1981). A diferencia de ellos, la rimantadina es metabolizada de modo extenso, y una vez ingerida, su vida media plasmática es de 24 a 36 h. Menos de 15% de la dosis se excreta sin modificaciones en la orina y 20% o más también se elimina por dicho líquido en forma de metabolitos hidroxilados (Wills y col., 1987).

Efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentes de amantadina y rimantadina son molestias pequeHas en vías gastrointestinales y sistema nervioso central en relación con la dosis (Douglas, 1 990). Entre ellas está nerviosidad, obnubilación, dificultad para la concentración psíquica, insomnio y anorexia o náusea. Los efectos adverSOS en SNC surgen en 5 a 33% de individuos tratados con 200 mg de amantadina al día, pero son mucho menos frecuentes con la rimantadina. En adultos y ancianos, se necesita disminuir la dosis de amantadina (100 mg/dfa) ante la [unción renal reducida, pero 20 a 40% de personas de edad avanzada enfermas presentará efectos adversos incluso con dicha dosis menor (Stange y col., 1991).

Las concentraciones altas de amantadina en plasma ( 1 .0 a 5.0 ¡tglml) se han acompañado de graves reacciones neurot6xicas que incluyen delirio, alucinaciones, convulsiones o coma y arritmias cardiacas. Con la amantadina y tal vez con la rimantadina, pueden surgir exacerbaciones de cuadros convulsivos y sfntomas psiquiátricos persistentes. La amantadína es teratógena en animaJes y no se ha definido en embarazadas la inocuidad de uno y otro fármacos.

Los efectos neurotóxicos de la amantadina al parecer se intensifican por la ingestión concomitante de antihistaminicos y medicamentos psicotrópicos o anticolinérgicos, especialmente en el anciano.

Aplicaciones terapéuticas. En Estados Unidos, se ha aprobado el uso de amantadina y rimantadina para evitar y tratar las infecciones por virus de la influenza A. La

profilaxia gestacional con uno y otro fármacos (200 mgl día en adultos jóvenes) protege contra 70 a 90% de las enfermedades por el virus de infl uenza A (Douglas, 1 990). Se ha demostrado la eficacia de ellas durante la influenza pandémica, para evitar la influenza en nosocomios y quizá para frenar los brotes nosocomiales. Las dosis de 100 mgldía son toleradas mejor y pueden proteger contra el cuadro de influenza (Brady y col., 1 990). La profilaxia después de exposición, a base de uno u otro compuesto protege a los familiares "expuestos", si no han sido tratados concomitantemente los niños enfermos de corta edad (Hayden y Couch, 1 992).

En indiv iduos de alto riesgo, una alternativa seria la profi laxia gestacional si es imposible administrar la vacuna contra la influenza o si ésta es ineficaz. La profilaxia ha de iniciarse tan pronto se identifica la influenza en una comunidad o región y debe continuarse durante todo el periodo de peligro (cuatro a ocho semanas) porque días después de interrumpir e l uso de los fármacos, se pierden sus efectos protectores. Otra posibilidad es iniciar e l consumo de dichos medicamentos junto con la vacunación, y continuar su utilización durante dos semanas hasta que surjan respuestas inmunitarias protectoras.

En las enfermedades por virus de influenza A no complicadas en adultos, la administración temprana de amantadina o rimantadina (200 mgldía, durante cinco días) acorta la duración de la fiebre y las molestias sistémicas, en uno a dos días; acelera la recuperación funcional y a veces disminuye la duración de la excreción de virus (Douglas, 1990; Hayden y col., 1991). En niños, la administración de rimantadina puede acompañarse de intensidad o número menores de síntomas, de disminución de la fiebre y menores t itulas de virus en los primeros dos días del tratamiento, pero los niños que reciben dicho fármaco tienen un lapso de excreción más duradero ( Hall y co l., 1 987). No se ha definido la dosis óptima en niños ni la duración del tratamiento con uno y otro compuestos. No se sabe si la terapéutica aminora el peligro de complicaciones en sujetos de alto riesgo o si es útil en personas con complicaciones pulmonares establecidas.

Aproximadamente en 30% de niños tratados o adultos, se han identificado variantes resistentes del virus, hacia el quinto día del tratamiento ( Hayden y Couch, 1 992). Se ha corroborado la aparición de enfermedades por la transmisión del virus resistente, que dependen de la inutilidad del fármaco en la profilaxia de quienes han estado en contacto con personas enfermas tratadas con los med icamentos, en el hogar y en asilo o casas-hogar (Hayden y col., 1 989; Hayden y Couch, 1992). Las variantes resisten�es al parecer son patógenas y causan la característica enfermedad incapacitante de la influenza.

Fue por casualidad que se descubrió que la amantadina también es útil para tratar el mal de Parkinson; esta aplicación se expone en el capítulo 22.


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Interferones

Clasificación y actividad antiviral. Los interferones (IFN) son citocinas potentes con actividades antiviral, inmunomoduladora y antiproliferativa (Baron y col., 1992; cap. 52); las proteínas mencionadas son sintetizadas por células que reaccionan a diversos factores inductores y, a su vez, ocasionan cambios bioquímicos que culminan en actividad antiviral contra las cepas de la misma especie. Se han identificado tres clases principales de interferones humanos, con notable actividad antiviral: a (más de 24 especies individuales), p y y. Los interferones a recombinante que se utilizan en seres humanos (cuadro 50-2) son proteínas no glucosiladas de 19.5 kDa aproximadamente. También se conocen (dato poco orientador) como interferones a a los preparados de interferones a naturales y recombinantes, para uso clínico.

Los interferones a y p pueden ser producidos por casi todas las células en respuesta a infección viral y otros estímulos que incluyen RNA de doble cordón de algunas citocinas (como interleucina 1 , interleucina 2 y factor de necrosis tumoral). La producción de interferón y se limita a linfocitos T, y células y toxinas naturales que reaccionan a estímulos antigénicos, mitógenos y citocinas específicas. En comparación con los interferones a y p, el de tipo y posee menor actividad antiviral, pero tiene efectos inmunorreguladores más potentes y, en particular, activación de macrófagos, expresión de antígenos de clase 11 de histocompatibilidad mayor y mediación de respuestas inflamatorias locales.

Casi todos los virus de animales son sensibles a las acciones antivirales de interferones aunque muchos de los que tienen DNA son relativamente insensibles. Existen notables diferencias de potencia en diferentes virus y sistemas de cuantificación. La actividad biológica del interferón, por lo general, se mide en términos de sus efectos antivirales en cultivo celular y casi siempre se expresa en unidades internacionales (UI) en relación con estándares de referencia.

Mecanismos de acción. Los interferones después de adherirse a receptores celulares específicos inician la síntesis de más de dos docenas de proteínas que contribuyen a la resistencia contra el virus (Baron y col., 1992; Sen y Ransohoff, 1993; fig. 50-4). Los efectos antivirales del interferón son mediados por la inhibición de la penetración o "desrevestimiento" virales; la síntesis de mRNA; la translación de proteínas virales, y el ensamblado y liberación de virus o de todas estas funciones juntas. El bloqueo de la sintesis proteínica es su principal efecto inhibidor en muchos virus. Las proteínas inducidas por el interferón incluyen las 2'5'-0Iigoadenilato sintetasas [2-5(A)] y una proteincinasa, y cualquiera de las dos bloquea la síntesis proteínica en presencia de RNA de doble cordón. La 2-5(A) sintetasa produce oligómeros de adenilato que activa

Capitulo 50 Fármacos antimicrobianos: antivirales 1287

una endorribonucleasa celular latente (RNasa L) para degradar a los RNA celular y viral. La proteincinasa en forma selectiva fosforila e inactiva a una proteína que interviene en la síntesis proteínica que es un factor 11 de iniciación eucariótica (eIF-2). El interferón también induce la aparición de una fosfodiesterasa que separa una parte del RNA de transferencia y de este modo evita la elongación del péptido. Un virus particular puede ser inhibido en varias fases y el principal efecto inhibidor en un virus específico difiere entre las familias de otras partículas. Además, algunos virus pueden antagonizar los efectos del interferón al bloquear su produccíón o la actividad de proteínas inducibles por interferón escogidas (Sen y Ransohoff, 1993).

Se han observado interacciones completas entre interferones y otros componentes del sistema inmunitario. Los interferones pueden aminorar las infecciones virales al ejercer efectos antivirales directos, al modificar la respuesta inmunitaria de infección o al generar ambas funciones. Por ejemplo, la expresión de los antígenos de histocompatibiIidad mayores inducida por el interferón puede contribuir a las acciones antivirales de esta sustancia e intensificar los efectos líticos de los linfocitos T citotóxicos. Además de contribuir a controlar la infección, los interferones pueden mediar algunos de los síntomas sistémicos propios de las infecciones por virus y contribuir al daño tisular mediado por mecanismos inmunitarios en algunos cuadros virales.

Absorción, distribución y eliminación. La ingestión de interfer6n no produce valores detectables de él en suero, ni incrementos en la actividad de 2-5(A) sintetasa en mononucleares de sangre periférica (WilIs, 1 990). Después de aplicación intramuscular o subcutánea de interferón a, la absorción excede de 80%. Los valores plasmáticos dependen de la dosis y alcanzan su punto máximo a las cuatro a ocho horas para volver a las cifras inicia· les entre 1 8 y 36 h. Las cifras de 2-5(A) sintetasa en mononucleares de sangre periférica, que se han usado como marcadores de la actividad biológica de los interferones, muestran incrementos que comienzan a las seis horas y duran hasta cuatro días después de una sola inyección. Un estado antiviral en los mononucleares de sangre periférica alcanza su punto máximo a las cuatro horas y luego disminuye lentamente a las cifras previas basales a los seis días después de la inyección. La absorción del interferón y es más variable, y las aplicaciones intramuscular y subcutánea del interferón P producen valores insignificantes en plasma aunque puede haber aumento en los valores de 2-5(A) sintetasa. Después de administración sistémica se detectan cifras reducidas de interferón en secreciones de vías respiratorias, líquido cefalorraquldeo, ojos y cerebro.

Los interferones inducen efectos biológicos perdurables y por ello no es fácil predecir sus actividades con base en las mediciones farmacocinéticas usuales. Después de aplicación intravenosa, la eliminación del interferón desde el plasma se produce de una manera multiexponencial y compleja (Bocci, 1 992). La vida media lenta del interferón a en plasma es de unas dos lloras, en tanto que la de los interferones {3 o y recombinantes es de 1 y 0.5


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8 1 Virus A. DNA B. RNA 1 . ortomixovirus y retrovirus 2. picornavirus y casi todos los virus de RNA

Efectos del interferón 1 . i n h i bición de la transcripción

activa a las proteínas células específicas bloquea la síntesis de mRNA

2. i n h ibición de la traducción activa l a metilasa---+- bloquea la

metilación de la envoltura de mRNA

activa la 2'5' oligoadenilato sintetasa -. 2'5'A-" inhibe el empalmado de mRNA y activa a RNaseL-" desdobla RNA viral

activa la proteincinasa Pl ----.. bloquea la función de elF-2a ----.. bloquea el comienzo de la traducción de mRNA

activa la fosfodiesterasa-. bloquea la función de tRNA

3. i n h i bición del procesamiento de proteína glucosiltransferasa---+- bloquea

glucosilaci6n de proteína

4. i n h i bición de la maduración de virus glucosiltransferasa ----.. bloquea

la maduración de glucoproteína

causa cambios en la membrana ----.. bloquea la gemación

Fig. 50-4. Actividad al/tiviral mediada por il/terfer61l que ocurre por múltiples mecanismos.

La adherencia de IFN a moléculas específicas de receptores superficiales en la célula le "indica" a ella que produzca diversas proteínas ami· virales. Las fases de la replicación viral, que son inhibidas por div ersas proteínas antivirales inducidas por interfcrón, se mu estran en el esquema. Muchas de ellas actúan para bloqucar la traducción de proteínas virales (mecanismo 2), pero también afecta a otras fases de la replicación

del virus (mecanismos 1 , 3 y 4). Están en estudio la interv ención de los mecanismos comen· tados en otras actividades de los interferones. IFN = interferón; mRNA, RNA m ensajero; Mx = proteína celular específica; tRNA = RNA de transferencia; RNascl = ribonucleasa celular latente; 2'5' A = 2'-5' oligoadcnilatos; elF-2a =

factor para in iciar la síntesis proteínica. Con autorización de Baran el al, 1992.

h, respectivamente. Con la inyección intramuscular o subcutánea de interferón alfa los valores plasmáticos aumentan en un lapso de cinco a nueve horas y después se reducen lentamente.

La eliminación desde la sangre depende de la distribución en los tejidos, de la captación por las células y de la catabolia, más bien en riñones e hígado. Por la orina se excretan cantidades

insignificantes.

Efectos adversos. La inyección de uno a dos millones de unidades (U M) de interferón o más, por lo general, se acompaña de un síndrome similar al de la influ�nza aguda que comienza horas después de la aplicación. El cuadro incluye fiebre, escalofríos, cefalea, mialgias, artralgias, náusea, vómito y diarrea (Quesada, 1 992). La fiebre muestra involución entre 9 y 1 2 h. Poco a poco surge tolerancia en casi todos los enfermos. Las manifestaciones febriles pueden ser moderadas si previamente se administran algunos antipiréticos. Incluso 50% de los pacientes que reciben interferón intralesional contra las verrugas genitales sufre inicialmente el cuadro de tipo influenza y también las molestias en el sitio de la inyección, y leucopenia.

Los efectos tóxicos principales que limitan la dosis de dicho interferón sistémico son supresión de médula ósea con granulocitopenia y trombocitopenia; neurotoxicidad manifestada por

somnolencia, confusión, perturbaciones conductuales y, en ra· ras ocasiones, convulsiones, neurastenia debilitante con fatiga y pérdida ponderal, así como disfunción tiroidea y cardiotoxicidad. También a veces se observan incrementos en los valores de enzimas hepáticas y triglicéridos, alopecia, proteinuria e hiperazoemia, nefritis intersticial, formación de autoanticuerpos y hepatotoxicidad. La aparición de anticuerpos neutralizantes sérico s a los interferones exógenos a veces se acompaña de pérdida de

la reactividad clínica (Antonelli y col., 1 99 1 ). El interferón puede disminuir l a fertilidad y no se ha definido su inocuidad en embarazadas.

El interferón reduce el metabolismo de varios fármacos mediante el sistema P450 de hígado y, de ese modo, hace que aumenten en grado notable las cifras de medicamentos como la teofilina. Estas sustancias incrementan la toxicidad de fármacos mielotóxicos (en médula ósea) como la zidovudina.


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Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad, se ha aprobado en Estados Unidos el uso de los interferones alfa recombinante y natural (cuadro 50-2) con base en el tipo de interferón e!jPecífico para el tratamiento del condiloma acuminado, las hepatitis crónicas C y B, el sarcoma de Kaposi en sujetos infectados por VIH, otros cánceres y esclerosis múltiple. Jlirus de la hepatitis. En sujetos con hepatitis crónica de tipo B, la administración parenteral de los diversos interferones ha producido desaparición del DNA del virus de hepatitis B (HBV); decremento o ausencia del antígeno e HBV (HBeAg), y aparición de anticuerpos contra HBe, así como mejoría en el cuadro bioquímico e histológico en 25 a 50% de los pacientes (Wong y col., 1993; Hoofnagle, 1992). Las respuestas duraderas obligan a usar dosis moderadamente altas de interferón y administrarlas por tiempo prolongado (-5 UMldía o 1 0 UM tres veces por semana, durante cuatro a seis meses). En casi todos los pacientes, disminuyen a muy corto plazo las actividades de DNA y HBY polimerasas en plasma, pero sólo aproximadamente 40% de los pacientes presenta la desaparición completa. Las respuestas con seroconversión a anti-HBe casi siempre se acompaflan de incrementos de la transaminasa y a menudo de un cuadro similar de hepatitis durante el segundo o tercer mes de terapéutica. Este efecto adverso quizá se debe a la eliminación por mecanismos inmunitaríos en los hepatocitos infectados.

Las remisiones en la hepatitis B crónica inducidas por el interferón persisten en más de 80% de los pacientes tratados y a menudo son seguidas por pérdida del antlgeno de superficie de HBV (HbsAg); mejoría o estabilización histológica e interrupción de la replicación de HBV en hígado (Perrillo y Brunt. 1 99 1 ). El interferón puede tener efecto beneficioso en el síndrome nefrótico y en la glomerulonefrítis relacionados con HBV en algunos enfermos. En la mitad de las infecciones crónicas por virus de la hepatitis B (HBV), se hallan efectos antivirales y mejoría, pero es frecuente la recaída salvo que desaparezca el antígeno HbsAG (Farci y col., 1 994). El tratamiento duradero (12 meses o más) con las dosis usadas en HBV crónica puede producir mejoría sostenida. El interferón al parecer no es beneficioso en las infecciones agudas por hepatitis B o D.

En la infección crónica por virus de hepatitis C, la aplicación subcutánea de 3 UM de interferón a-2b tres veces por semana, durante tres meses, se acompafla de una cifra aproximada de 50% de normalización de las enzimas hepáticas; desaparición del RNA viral en plasma y mejoría en el cuadro histopatológico del hígado (Davis y col., 1989; DiBisceglie y col., 1 989). Sin embargo, cuando menos la mitad de los individuos que reaccionan o mejoran muestran recaída virológica y bioquímica uno o dos meses después de interrumpir el tratamiento. Muchos mejoran con nuevo tratamiento y, en otros más, es posible erradicar la infección (Romeo y col., 1 994). El tratamien-

Capítulo 50 Fármacos anrimicrohianos: antivlrales 1 289

to prolongado por 12 meses incrementa la posibilidad de normalización sostenida de los valores de enzimas hepáticas (Jou!!t y col., 1 994). El tratamiento con interferón puede ser beneficioso en la crioglobulinemia y la glomerulonefritis que acompaflan al ataque del virus de la hepatitis C. La administración de interferón durante la infección aguda por hepatitis C puede aminorar el peligro de cronicidad (Hoofnagle, 1992). Papilomavirus. En condilomas acuminados refractarios (verrugas genitales), la inyección intralesional de diversos interferones naturales y recombinantes se acompafla de eliminación completa de las excrecencias en las que se inyectó, en 36 a 62% de los pacientes (Eron y col., 1 986; Firedman-Kien y col., 1 988). Las personas con respuestas completas tienen cifras relativamente bajas de recaídas a corto plazo. El interferón intralesional puede intensificar la respuesta a la podofilina local (Douglas y col., 1 990). La verruga vulgar puede involucionar con la inyección intralesional de interferón a. La aplicación intramuscular o subcutánea se acompafla de moderada regresión del tamaflo de la verruga, pero de mayor toxicidad y no hay una mayor respuesta completa cuando se utiliza como modalidad coadyuvante (Grupo de Estudio Internacional por Colaboración de Condilomas, 1993). El interferón sistémico puede brindar beneficio coadyuvante en la papilomatosis laríngea juvenil recurrente (Leventhal y col., 1 99 1 ) y para tratar la enfermedad laríngea e n ancianos. Otros virus. Se ha demostrado que los interferones poseen efectos virológicos, cHnicos y de ambos tipos en infecciones por virus herpéticos que incluyen infecciones genitales por HSV, el herpes zoster generalizado en cancerosos o ancianos, y las infecciones por CMV en pacientes que han recibido un riflón en injerto. Sin embargo, en términos generales, el interferón se acompafla de más efectos adversos y menores beneficios clínicos que los tratamientos antivirales habituales. Las combinaciones de aplicación local de interferón y trifluridina al parecer son activas en infecciones por HSV mucocutáneas resistentes a fármacos (Birch y col., 1 992).

En personas infectadas por VIH, los interferones han tenido efectos antirretrovirales. Sin embargo, en la infección en etapa avanzada la combinación de zidovudina e interferón se acompafla de beneficio transitorio únicamente y toxicidad hematológica excesiva. Se advierten efectos antivirales más adecuados y una mayor tolerancia en enfermos con números mayores de linfocitos CD4 (Jos Frissen y col., 1994). El interferón a (3 UM tres veces por semana) es eficaz para tratar la trombocitopenia por VIH resistente a la zidovudina (Marroni y col., 1994). La combinación de. zidovudina e interferón posee actividad clínica en la linfoma-Ieucemia por linfocitos T del adulto relacionada con HTLV-I (GiIl y col., 1 995).

Excepto en el caso de los adenovirus, el interferón posee actividad antiviral de amplio espectro contra virus respiratorio in vitro. Sin embargo, la administración profilác-


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tica intranasal de interferón a protege solamente contra los resfriados por rinovirus (Hayden y col., 1986) su uso a largo plazo ha sido frenado por la aparición de efectos adversos en vías nasales. El interferón intranasal es eficaz en la terapéutica en casos de resfriados establecidos causados por rinovirus.

Ribavirina

Propiedades quimicas y actividad 8ntiviral. La ribavirina ( l-beta-D-ribofuranosil, 1 ,2,4-tiazol-3-carboxamida) es un análogo del nucleósido purinico con una base modificada y D-ribosa como azúcar. Su estructura es la siguiente:

o 11 H,NCTJ HOC�OJ QH

RIBAVIRINA La ribavirina inhibe la replicación de muy diversos virus de

RNA y DNA que incluyen ortomixovirus, paramixovirus, arenavirus, bunyavirus, herpes virus, adenovirus, poxvirus y retrovirus (Gilbert y Knight, 1986; Huggins, 1989). In vitro, las concentraciones inhibidoras varían de 3 a 1 0 ,ug/ml en los virus de influenza, parainfluenza y sincicial respiratorio (RSV). Concentraciones semejantes pueden bloquear de manera reversible la sintesis de macromoléculas y la proliferación de células sanas y suprimir in vitro las respuestas de linfocitos (Heagy y col., 1991).

Mecanismos de acción y resistencia. No se han definido con exactitud los mecanismos antivirales de acción de la ribavirina, pero dependen de una alteración de los fondos comunes de nue1eótidos celulares y de inhibición de la sintesis de mRNA viral (Gilbert y Knight, 1986). Las enzimas de la célula huésped median la fosforilación intracelular hasta la forma de derivados monofosfato, difosfato y trifosfato. En las células sanas y en las infectadas por RSV, el derivado predominante (más de 80%) es el trifosfato que tiene una vida media intracelular menor de dos horas.

El monofosfato de ribavirina bloquea en forma competitiva a la inosina-5 ' -fosfato deshidrogenasa celular e interfiere en la síntesis de guanosintrifosfato (GTP), y con ello la sintesis de ácidos nueleicos, en términos generales. El ribavirintrifosfato también divide en forma competitiva a la cubierta 5 ' de mRNA viral que depende de GTP y, de manera especifica, la actividad de la transcriptasa del virus de la influenza. La ribavirina actúa en múltiples sitios y algunos de ellos (p. ej., la inhibición de la sintesis de GTP) pueden potenciar a otros (p. ej., el bloqueo de las enzimas que dependen de GTP).

No se ha corroborado la aparición de resistencia viral a la ribavirina aunque es posible que surjan células que no lo fosforilen hasta las formas activas.

Absorción, distribución y eliminación. Después de ingerir ribavirina, su biodisponibilidad es de 40 a 45% (Laskin y col., 1987). Después de la ingestión de dosis únicas de 600 y 1 200 mg, las concentraciones plasmáticas máximas son de 1 .3 y 2.5 ¡tglml, respectivamente. Luego de aplicar por vía intravenosa 1 000 Y 500 mg, las cifras plasmáticas son en promedio de 24 y 17 ,ug/ml, respectivamente. Con la administración por aerosol, los valores plasmáticos aumentan con la duración de la exposición y varian de 0.2 a 1.0 ¡tglml después de cinco dias (Englund y col., 1994). Las cantidades del fármaco en las secreciones de vías respiratorias varían incluso 1 000 tantos.

La eliminación de ribavirina es compleja. La fase P de la vida media es de unas dos horas, pero también se advierte una prolongación de la fase terminal con una vida media de 1 8 a 36 h (Laskin y col., 1987). El ribavirintrifosfato se concentra en eritrocitos, y los valores en ellos disminuyen poco a poco con una vida media de unos 40 dias. La excreción de ribavirina y sus metabolitos por rifiones comprende en promedio 40% de su excreción. El metabolismo en el hígado al parecer constituye un mecanismo importante de eliminación.

Efectos adversos. La ribavirina en aerosol ha sido tolerada de manera satisfactoria, pero puede causar irritación conjuntival leve, erupciones, sibilancias transitorias y, a veces, deterioro reversible de la función pulmonar. Cuando se usa con ventilación mecánica, se necesitan modificaciones del equipo y vigilancia frecuente para evitar la obturación deJas válvulas del ventilador y de los tubos con la ribavirina. Otro problema es el contacto ambiental por parte de los trabajadores asistenciales (Comminee on 'nfectious Diseases, 1993a).

La ribavirina sistémica causa anemia que depende de la dosis por hemólisis extravascular y supresión por el mismo mecanismo (Huggins, 1989). Durante la administración oral a corto plazo, hay incrementos reversibles de bilirrubina y hierro séricos y de las concentraciones de ácido úrico. La aplicación intravenosa rápida puede causar escalofríos. En sujetos infectados por VIH, el consumo del fármaco por tiempo prolongado (oral) se acompafia también de linfopenia en relación con la dosis, y molestias de vías gastrointestinales y sistema nervioso central que incluyen cefalalgia, letargia, insomnio y alteración del estado de ánimo.

Los estudios preclinicos indican que la ribavirina es terat6gena, neurotóxica, oncógena y quizá gonadotóxica. Las embarazadas no deben atender directamente a enfermos que reciben ribavirina en aerosol.

Aplicaciones terapénticas. La ribavirina en aerosol ha sido aprobada en Estados Unidos para tratar la bronquiolitis y la neumonía por RSV en ni/los hospitalizados. El producto administrado de esa manera (dosis usual de 20 mgJ mI durante 1 8 h de exposición al día) aminora los índices de enfermedad, mejora la oxigenación arterial y reduce notablemente la excreción de virus en lactantes hospitalizados con neumonía por RSV, incluidos los- q(¡e tienen enfermedad cardiopulmonar preexistente (Hall y col., 1985). También es eficaz una terapéutica más breve con altas dosis (60 mg!ml durante dos horas, tres veces al día) (Englund y col., 1 994). En lactantes unidos al ventilador mecánico por


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insuficiencia respiratoria causada por RSV, el tratamiento puede acortar la duración del apoyo mecánico y la hospitalización (Smith y col., 1991). Los lactantes expuestos al gran pelignfde infección grave o complicada por RSV (p. ej., los que portan alguna cardiopatía congénita, neumopatía crónica, estados de inmunodeficiencia), los hospitalizados por enfermedades graves (PO, menor de 65 mm Hg o PCO, cada vez mayor), y los que necesitan apoyo ventilatorio han de ser candidatos para tratamiento con el fánnaco (Committee on Infectious Diseases, 1993a).

La ribavirina intravenosa o en aerosol o por ambas vías se ha utilizado, a veces, para combatir la infección grave por virus de influenza y para tratar a sujetos inmunodeficientes, con infecciones por virus de influenza y sarampión. El fármaco en aerosol acorta la duración de la fiebre, pero no posee otros efectos clínicos o antivirales en infecciones por influenza en niños hospitalizados (Rodriguez y col., 1994). La ribavirina intravenosa disminuye la mortalidad en la fiebre Lassa (McCormick y col., 1986) y en la fiebre hemorrágica con síndrome renal debido a infección por virus de Hantaan (Huggins y col., 1991). Se encuentra en estudio el uso del fármaco en el síndrome pulmonar por el virus Hantaan. En sujetos con infecciones por VIH, la ingestión de ribavirina por tiempo prolongado a dosis tolerables no proporciona beneficios constantes. En Estados Unidos, están en fase de investigación la ribavirina oral y la intravenosa.

FARMACOS NUEVOS EN FASE DE ESTUDIO CLINICO

El cuadro 50-5 incluye diversos antivirales que se hallan en fase de estudio en seres humanos y, en particular, contra la infección por virus de la inmunodeficiencia humana. Algunos de los medicamentos más prometedores que es-

Capitulo 50 Fármacos antimicrobianos: anlivirales 1291

tán en fases avanzadas de investigación clínica se exponen en los párrafos siguientes.

Lamivudina

La lamivudina, que es el (-) enantiómero de 2'desoxi-3'tiazitidina, es un análogo nucléosido en que ha sido sustituido por azufre el carbono 3' de la ribosa de zalcitabina. El (-) enantiómero negativo de la mezcla racémica muestra citotoxicidad mucho menor que el enantiómero positivo. La lamiwdina, a pesar de que en términos generales es menos potente que la zidovudi· na o la zalcitabina para inhibir la replicación in vitro de los virus 1 y 2 de inmunodeficiencia humana, tiene muy poca citotoxicidad (Coates y col., 1992). El fármaco mencionado ocasiona bloqueo competitivo de la actividad de la inversolranscriptasa en lo que toca a dCTP. La adición dei S' -monofosfato también culmina en terminación de la cadena. Después de ingerida la lamivudina, se absorbe rápidamente y su biodisponibilidad es de 80% en promedio. La vida media desde el plasma es de unas 2.5 h Y aproximadamente 70% de la dosis se excreta sin cambios por la orina (Dudley, 1995). La vida media intracelular del lamivudintrifosfato es duradera y es de unas 10 h en promedio en linfocitos de sangre periférica.

La lamivudina, a pesar de guardar relación estructural con la zalcitabina, no causa neuropatia periférica. En términos generales, es tolerada de manera adecuada. pero su uso como compuesto solo ha sido frenado por la aparición rápida de virus fannacorresistentes como consecuencia de mutación del codón 184 en la inversotranscriptasa. La aparición de resistencia guarda relación con disminuciones de 100 tantos o mayores en la sensibilidad in vitro y la pérdida parcial de efectos antivirales en pacientes (Schuurman y col., 1995). A diferencia de ello, las combinaciones farmacológicas en individuos que no han recibido lamivudina (150 a 300 mg dos veces al día) a la que se agrega zidovudina, se han acompallado de decrementos de \O veces en el número de virus en plasma, y tal fenómeno se ha sostenido por más de un afto a pesar de que- ha surgido mutación en el codón 184. La lamivudina también muestra actividad inhibidora contra HBY in vitro y en seres humanos con infección crónica.

Cuadro 50-5. Ejemplos de fArmacos antivirales en fase de estudio

Virus

VlH-l

Virus de hepatitis B

Virus herpético

Virus de papiloma

Rinovirus

Virus de influenza

Fármacos

Lamivudina, FTC Adefovir (PMEA)

Nevirapina. delaviridina, lovirida, otras

Saquinavir, indinavir. otros

Lamivudina, famciclovir, fialuridina

Cidofovir (HPMPC)

Lobucavir

Afovirsen

sICAM-l

Pirodavir, otros

GGl67

CJasificación/Sitio de acción

Inhibidores del nucleósido de RT Inhibidores del nucleósido de RT

lnhibidores del no nucleósido de RT

Inhibidores de proteasa

Inhibidores del nucleósido de DNAp

Inhibidor del nucleótido de DNAp

Inhibidor del nucleósido de DNAp

Oligonucleósido antisentido

"Señuelo" para receptores

Fánnacos que se ligan a la cápside

Inhibidor de neuroaminidasa

FTC, 2',3'-didesoxi-fluoro-3'-tiazitidina; RT, inversotranscriptasa; DNAp, DNA polimerasa; sICAM-l, molécula de adherencia intracelular soluble 1 ; GG 167. 4-guanidino-Neu5Ac2en.


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1 292 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas

Están en marcha estudios del uso de lamivudina sola y en combina..:ión con otros medicamentos por tiempo prolongado.

Inhibidores no nurleósidos de la inversotranscriptasa

Los inhibidores de esta rndole constituyen un grupo heterogéneo estructuralmente de fármacos que bloquean de manera selectiva la replicación de VIH-l a menudo a concentraciones nanomolares; por 10 general, son activos contra variantes de VIH-1 resistentes a zidovudina, pero carecen de efecto contra el VIH-2. Los inhibidores en cuestión no poseen metabolismo intracelular y su mecanismo de acción antiviral guarda relación con la unión no competitiva a la inversotranscriptasa. In vitro y en sujetos tratados, surge rápidamente resistencia con incrementos de 100 tantos o más en las concentraciones inhibidoras. El fenómeno anterior se debe a mutaciones puntuales y a sustitucJones correspondientes de aminoácidos en el sitio de unión del fármaco en la inversotranscriptasa. Los estudios a corto plazo han mostrado beneficios notables de tipo antiviral e inmunitario con varios inhibidores no nucleósidos de inversotranscriptasa, pero en dos a seis semanas han aparecido variantes resistentes, y todo ello se ha acompallado de pérdida de los efectos antivirales (Havlir y Richman, 1995). Como dato interesante, con dosis mayores de nevirapina (400 mgldfa) se han logrado cifras plasmáticas que rebasan in vitro a las concentraciones inhibidoras de las variantes resistentes, y muchos enfennos muestran reducciones sostenidas en los valores del antígeno p24 (Havlir y col., 1995). Las dosis de nevirapina tienen como limitación la cifra alta de erupción cutánea que ocasionan. Algunas mutaciones por resistencia que surgieron con la terapéutica a base de inhibidores no nucleósidos de inversotranscriptasa aminoraron la resistencia a la zidovudina, causada por la mutación del codón 215. Los ensayos con combinaciones de medicamentos múltiples orientados a la inversotranscriptasa, la llamada terapéutica por combinación convergente, están en marcha a base de análogos de nuclcósidos e inhibidores no nucleósidos de la enzima mencionada.

Inhíbidores de proteasa

El VIH-I codifica una aspartatoproteasa compuesta, en su forma activa, por dos subunidades simétricas. Se necesita la enzima mencionada para degradar a los precursores polipéptidos que generan las protefnas estructurales y las enzimas del virus, incluida la inversotranscriptasa, integrasa y la propia proteasa. Se han descrito bloqueadores de proteasa basados en el mimetismo del "estado transicional" de los sustratos peptfdicos (Pillay y col., 1995). Otros inhibidores interactúan con residuos catalfticos y desplazan a una molécula de agua estructural; los bloqueadores de proteasa mencionados inhiben la maduración del virus y de este modo son activos en células con infecciones aguda y crónica. Surge resistencia a dichos fármacos in vitro y en sujetos tratados por un lapso de meses, situación que puede limitar la utilidad de la monoterapia. Sin embargo, los virus con menor sensibilidad a compuestos estructuralmente semejantes pueden conservar la sensibilidad a otros. Algunos de dichos inhibidores de proteasa no tienen actividad in vivo por la unión grande a protefnas plasmáticas, particularmente a la glucoprotefna ácida a-I ; por su poca biodisponibilidad después de ingeridos y por

su vida media breve en plasma, o por todos estos factores combinados. Muchos de los inhibidores peptidomiméticos son eliminados por el metabolismo del citocromo P450 en higado y tubo digestivo. Sin embargo, el saquinavir (600 mg tres veces al dfa) ha sido tolerado en forma satisfactoria y posee efectos antirretrovirales a pesar de su poca biodisponibilidad después de su ingestión (en promedio 4%). Casi en la mitad de los pacientes, por lo general surge resistencia de grado moderado (3 a 1 0 tantos), después de un afto. Se han descrito, con otros compuestos potentes, efectos antivirales in vivo (indinavir ABT-538) (Wei y col., 1995; Ho y col., 1995) que se han acompallado de decrementos de 10 a 100 tantos en los tftulos de RNA viral en plasma, durante la administración inicial. Están en marcha estudios de combinaciones de inhibidores de proteasa con otros compuestos que incluyen nucleósidos.

Fosfonatos de nucleósido acíclicos

Se han obtenido compuestos al combinar fosfonatos análogos con nucleósidos acfclicos, y asf se han creado análogos nucle6-tidos (Jones y Bischofberger, 1 995). Ante un grupo fosfato en la forma de fosfonato, los fosfonatos de nucleósido acfclicos no dependen de las enzimas virales para su fosforilación inicial. Después de captación, los medicamentos en cuestión son trans· formados por enzimas intracelulares hasta sus derivados difosforil activos (Ho y col., 1992). Dichos derivados interactúan con la DNA polimerasa viral ya sea como inhibidores competitivos respecto de los sustratos naturales o como sustratos alternativos, lo cual culmina en la incorporación al DNA y, en el caso de compuestos que no poseen una función hidroxil en la cadena lateral acfclica, termina la cadena. Los metabolitos difosforil tienen vida media intracelular extraordinariamente larga y, como aspecto correspondiente, efect�s antivirales duraderos in vitro e in vivo.

El cidofovir [(S)-I -(3-hidroxi-2-fosforilmetoxi-propil-citosina; HPMPCj es un análogo citosfnico con amplio espectro antiviral que incluye acción contra herpes virus, adenovirus, poxvirus, papilomavirus y hepadnavirus. In vitro, es activo contra casi todas las cepas de HSV y resistentes a aciclovir y virus citomegálico resistente al ganciclovir. El cidofovir, administrado por vfa intravenosa (5 mg/kg de peso una vez por semana, durante dos semanas, para seguir con aplicación de dosis cada tercera semana), al parecer muestra actividad en el tratamiento de la retinitis periférica por CMV en sujetos con SIDA. La aplicación intravenosa se acompalla de toxicidad en la porción proximal de los túbulos renales, que depende de la dosis y un sfndrome similar al de Fanconi, que puede ser reducido con tratamiento previo con probenecid oral e hidratación vigorosa. También se ha descrito neutropenia y neuropatfa periférica. Se ha utilizado el cidofovir local para tratar las infecciones por HSV mucocutáneas resistentes a aciclovir, a foscarnet o a ambos fármacos (Snoeck y col., 1994). El cidofovir intralesional o local está en estudio en la terapéutica de infecciones por papilomavirus.

El adefovir [9-(2-fosforil metoxietil) adenina; PMEAl es un análogo adenfnico que posee espectro antiviral ql1'e incluye occión contra herpesvirus. hepadnavirus y retrovirus, incluidos los de la inmunodeficiencia humana tipos 1 y 2. El adefovir intravenoso posee actividad antirretroviral, pero su uso ha ocasionado neutropenia, anormalidades de la función hepática e inflamación uretral. Dada su escasa biodisponibilidad después de inge-


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rirlo, se han iniciado estudios cHnicos con el éster bis (pivaloiloximetil) del adefovir [bis(POM) PMAl con biodisponibili

dad más amplia después de su consumo.

PERSPECTIVAS

Muchos de los tratamientos antivirales satisfactorios han nacido, en parte, de la identificación de medicamentos con mejores propiedades farmacocinéticas, potencia mayor, márgenes de toxicidad más benignos o todas estas características en comparación con los existentes. También serán beneficiosas las nuevas técnicas de administración de fármacos que mejoren las propiedades farmacocinéticas o el "precondicionamiento" de tejidos particulares. Los profármacos que se han utilizado para mejorar la absorción después de la administración oral para evitar la degradación del compuesto original o para cumplir con ambas metas han recibido atención particular en la obtención de medicamentos.

Como ocurre en otros terrenos de la quimioterapia antimicrobiana, se ha estudiado la combinación de antivirales como forma de ampliar su actividad contra virus, para disminuir la dosis de fármacos y los peligros de toxicidad que conllevan, y para evitar o modificar la aparición de resistencia a medicamentos. Los virus aislados pueden incluir mezclas de partículas sensibles y resistentes o virus con diferentes mutaciones en la resistencia, razones por las que el uso de combinaciones de fármacos puede tener mayor actividad que la monoterapia. Las combinaciones

Capítulo 50 Fármacos antimicrobianos: antivirales 1293

medicamentosas pueden "limitar o frenar" la mutabilidad de los virus, intensificar la sensibilidad a un segundo medicamento o disminuir la capacidad de replicación de las partículas. Un aspecto interesante es la aparición de resistencia a algunos inhibidores de la inversotranscriptasa, como didanosina y lamivudina, y hay restauración de la sensibilidad a la zidovudina en cepas resistentes a ella. Están en marcha innumerables investigaciones de combinaciones farmacológicas contra infecciones por VIH (Caliendo y Hirsch, 1994). No se sabe si las combinaciones evitarán que surjan variantes resistentes a infecciones por VIH en seres humano�.

Los futuros adelantos terapéuticos quizá dependerán de la identificación de nuevos objetivos moleculares en los virus. Un terreno de investigación particularmente interesante es la terapéutica por inhibición de genes (p. ej. , oligonucleótidos "antisentido" o ribozimas). Si es factible su uso en seres humanos, tal método además de inhibir la replicación activa quizá también erradique la infección viral latente (Stein y Cheng, 1993). Métodos interesantes en la geneterapia incluyen expresión de proteínas mutadas que actúan como inhibidores transdominantes y la expresión intracelular de fragmentos de anticuerpos contra proteínas críticas del virus. Otros métodos que pudieran ser útiles incluyen compuestos para moderar las reacciones inmunopatológicas del huésped; otros para reforzar las respuestas inmunitarias del individuo e inmunoterapias con especificidad viral (p. ej. , anticuerpos monoclonales o vacunas terapéuticas) para reforzar o complementar las reacciones del huésped.

Para obtener datos más amplios acerca de los virus que causan enfermedad en seres humanos, véanse los capítulos 143 a 160 en la obra Harrison: Principios de Medicina Interna. 13' ed., McGraw-Hill Interamericana de Espaila, 1994.

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