Capitulo 30

CAPITULO 30

VASOPRESINA y OTROS FARMACOS QUE AFEC TAN LA CONSERVACION

RENAL DE AGUA

Edwin K. Jackson

La regulación precisa de la osmolalidad de los líquidos corporales es esencial. Está controlada mediante un mecanismo homeostático intrincado, finamente regulado, que opera al ajustar la tasa tanto de ingestión de agua como de excreción libre de solutos por los riñones, es decir. equilibrio de agua. Las anormalidades de este sistema homeostático se originan de enfermedades genéticas, trastornos adquiridos o fármacos y pueden dar como resultado desviaciones graves de la osmolalidad plasmática, y que en potencia ponen en peligro la vida. Los objetivos de este capítulo incluyen describir los mecanismos fisiológicos que regulan la osmolalidad plasmática, discutir las enfermedades que perturban tales mecanismos y examinar métodos farmacológicos para tratar trastornos del equilibrio del agua.

La arginina vasopresina (la hormona antidiurética en seres humanos) es la principal hormona comprendida en la regulación de la osmolalidad de los líquidos corporales. Muchas enfermedades de la homeostasis de agua y muchas estrategias farmacológicas para corregir estos trastornos tienen relación con la vasopresina. En consecuencia, esta última constituye el principal enfoque de este capítulo y se analiza con respecto a: 1) historia evolutiva; 2) propiedades químicas (incluso las de los agonistas de la vasopresina y de los antagonistas de la misma); 3) fisiología (incluyendo consideraciones anatómicas; síntesis, transporte y almacenamiento de vasopresina, y regulación de la secreción de la misma); 4) la farmacología básica (aun la modificación farmacológica de la respuesta antidiurética a la vasopresina, y los efectos no renales de esttl última); 5) enfermedades que afectan el sistema de vasopresina (diabetes insípida, síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética y otros estados de retención de agua), y 6) farmacología clínica de los péptidos de vasopresina (usos terapéuticos, farmacocinética, toxicidades, efectos adversos, contraindicaciones e interacciones farmacológicas). Es posible usar un pequeño número de otros medicamentos para tratar anormalidades del equilibrio de agua, y en la sección acerca de enfermedades que afectan el sistema de vasopresina se integra una discusión de esos compuestos. Por último, el capítulo concluye en una exposición de los avances recientes en la química medicinal de los antagonistas de la vasopresina, y la biología molecular de los canales del agua, que puede generar fármacos nuevos para tratar trastornos de la homeostasis del agua.

INTRODUCCION A LA VASOPRESINA

Se ha observado la vasopresimT inmunorreactiva en neuronas de organismos que pertenecen al primer phylum de animales con un sistema nervioso (p. ej., Hydra attenuata), y se han aislado y caracterizado péptidos parecidos a vasopresina a partir de vertebrados tanto de mamíferos como de no mamíferos, así como de invertebrados (cuadro 30-l). Los genes que codifican para los péptidos parecidos a vasopresina quizás evolucionaron hace más de 700 millones de años.

Con el surgimiento de la vida sobre la tierra, la vasopresina se convirtió en el mediador de un notorio sistema re-

guIador para la conservación de agua. La hormona se libera a partir de la porción posterior de la hipófisis, siempre que la privación de agua causa incremento de la osmolalidad plasmática, o si el sistema cardiovascular queda expuesto a hipovolemia, o hipotensión, o ambas. En anfibios, los órganos blanco para la vasopresina comprenden piel y vejiga urinaria, en tanto que en otros vertebrados, incluso los seres humanos, el sitio de acción son los conductos colectores renales. En cada uno de esos tejidos blanco, la vasopresina actúa al incrementar la permeabilidad de la membrana celular al agua, 10 cual permite que esta última se mueva de modo pasivo a favor de un gradiente osmótico a

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768 SeccilÍn V Fármacos que afi'clall fasfimciolll!s rellal y cardivvascular

través de piel, vejiga o conductos colectores hacia el compartimiento extracelular.

En vista de la prolongada historia evolutiva de la vasopresina, no sorprende que ésta actúe en sitios de la nefrona además de hacerlo en los conductos colectores y en tejidos extrarrenales. La vasopresina constituye un potente vasopresor y su nombre se eligió originalmente en reconocimiento de este efecto vasoconstrictor. La vasopresina es un neurotransmisor; sus efectos en el sistema nervioso central (SNC) incluyen funciones manifiestas en la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), y en la regulación del sistema cardiovascular, de la temperatura y de otras funciones viscerales. La vasopresina también favorece la liberación de factores de coagulación por el endotelio vascular e incrementa la agregabilidad plaquetaria; por ende, puede participar en la hemostasis.

PROPIEDADES QUIMICAS DE LOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS

DE LOS RECEPTORES DE VASOPRESINA

Propiedades químicas de los agonistas de los receptores de vasopresina. du Vigneaud y colaboradores (1954) determinaron las estructuras de la vasopresina y la oxitocina y lograron la síntesis completa de cada una. Diversos péptidos parecidos a vasopresina se encuentran de modo natural (cuadro 30-1). Todos son nonapéptidos; contienen residuos de cisteína en las posiciones 1 y 6; poseen un puente disulfuro intramolecular entre los dos residuos de cisteína (esencial para la actividad agonista); presentan otros aminoácidos conservados en las posiciones 5, 7 y 9 (asparagina, prolina y glicina, respectivamente); contienen un aminoácido básico en la posición 8, y están aminados en el carboxilo terminal. En todos los mamíferos, salvo el cerdo, el péptido neurohipofisario es la 8-arginina vasopresina y los términos vasopresina, arginina vasopresina (AVP) y hormona antidiurética (ADH) se utilizan como sinónimos. La estructura química de la oxitocina tiene estrecha correlación con la de vasopresina, esto es, la de la oxitocina es [Ile3, Leu8]AVP. La oxitocina se une a receptores específicos de la misma en células mioepiteliales de la glándula mamaria y en células de músculo liso en el útero, generando expulsión de leche y contracción uterina, respectivamente. Puesto que vasopresina y oxitocina son similares desde el punto de vista estructural, no sorprende que los agonistas y antagonistas de ambas puedan unirse a los receptores de una u otra. Por ende, casi todos los agonistas y antagonistas de la vasopresina disponibles poseen cierta afinidad por los receptores de oxitocina; a dosis altas, pueden bloquear o imitar los efectos de la oxitocina (Manning y Sawyer, 1989).

Con el advenimiento de síntesis de péptidos de fase sólida, se sintetizaron muchos análogos de la vasopresina con los objetivos de incrementar la duración del efecto y la se-

lectividad para subtipos de receptores de vasopresina (VI en contraposición a V 2, que median las respuestas presoras y las antidiuréticas, respectivamente). En 1967, Zaoral y colaboradores anunciaron la síntesis de desmopresina, 1-desamino-8-o-arginina vasopresina (OOAVP; cuadro 30-1). La desaminación en la posición 1 incrementa la duración del efecto y la activi<Utd antidiurética sin aumentar la vasopresora. La sustitución de la L-arginina por o-arginina reduce mucho la actividad vasopresora sin reducir la antidiurética. Así, la proporción entre ambas actividades para la desmopresina es unas 3 000 veces mayor que para la vasopresina, y la desmopresina es el fármaco que se prefiere en la actualidad en el tratamiento de la diabetes insí· pida central (Robinson, 1976). La sustitución de glutamina por valina en la posición 4 aumenta más la selectividad antidiurética, y la proporción entre la actividad antidiurética y vasopresora para la desamino[Val4,o-args]'AVP (cua. dro 30-1) es unas 11 000 veces mayor que la de la vasopresina. Ha resultado más dificil incrementar la selectividad para VI que para V2 (Thibonnier, 1990). Empero, se ha creado un número limitado de agonistas con selectividad moderad,a para receptores VI (cuadro 30-1).

Los receptores de vasopresina en la adenohipófisis, que median la liberación de ACTH inducida por vasopresina, no constituyen receptores VI ni V2 clásicos. Dado que los receptores de vasopresina en la adenohipófisis parecen compartir un mecanismo de transducción de señal común con los receptores VI clásicos, y puesto que muchos análogos de la vasopresina con actividad vasoconstrictora libe· ran ACTH, los receptores VI se han subclasificado en VI. (vasculares/hepáticos) y Vlb (hipofisarios) (Jard y col., 1986). Se han descrito agonistas de vasopresina selectivos para receptores tanto V la (Thibonnier, 1990) como Vlb (Schwartz y col., 1991 ) (cuadro 30-l ).

Propiedades químicas de los antagonistas de los receptores de vasopresina. El ímpetu por la creación de anta· gonistas de receptores de vasopresina específicos yace en la creencia de que tales compuestos pueden ser útiles en varias situaciones clínicas. Los antagonistas selectivos para V I quizá resulten beneficiosos cuando la resistencia peri. férica total se halla aumentada (p. ej., insuficiencia caro diaca congestiva e hipertensión), y los antagonistas selecti· vos Nlra V2 tal vez sirvan siempre que la resorción de agua libre de soJutos sea excesiva (p. ej., síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética e hiponatremia re·

lacionada con volumen sanguíneo efectivo reducido). Roco después de la síntesis de vasopresina, du Vigneaud

y col�oradores empezaron a crear antagonistas de los efec· tos farnvacológicos de la misma. Desde esasépoca, se han sintetizaNo muchos antagonistas de los receptores de vasopresina (Manning y col., 1993); László y col., 1991). Han sido sintetizados antagonistas péptidos sumamente selectivos para VI y V2, que son análogos estructurales de la vasopresina (véanse ejemplos en el cuadro 30-2), incluso


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Capítlllo JO Vasopresina y otros fármacos que a(ectan la conservación renal de agua 769

Cuadro 30-1. Agonistas de los receptores de vasopresina

1_ O T 11 H, /HC-C ••• Asn-Cys-Pro -e-Gly-(NH2)

/C, 1 2 3, 4 5 I e 7 e 9

H 9--------- 9

1. PEPTIDOS PARECIDOS A VASOPRESINA QUE SE ENCUENTRAN DE MANERA NATURAL A. Vertebrados A W

1. Mamíferos Arginina vasopresina' (AVP) NH� Tyr

(Seres humanos y otros mamíferos) Lipresina' NH¡ Tyr

(Cerdos, marsupiales) Fenipresina NHl Phe

(Macropódidos) 2. Vertebrados no mamíferos

Vasotocina B. Invertebrados

1. Arginina conopresina NHl (Conus striatus)

2. Lisina conopresina NH2 (Conus geographicus)

3. Péptido de ganglios subesofágicos de langosta (saltamontes) NH2

11. PEPTIDOS DE VASOPRESINA SINTETICOS A. Antagonistas selectivos de VI

l . Agonista selectivo de V la

[Phe2, Ile2, 0m8]AVP 2. Agonista selectivo de V lb

Desamino [D-3-(J'-piridil)-Alal]AVP B. Agonistas selectivos de V]

1. Desmopresina' (dDAVP) 2. Desamino[Val4, D-Arg"]AVP

* Disponible para uso clínico.

NH2

H

H H

Tyr

Be

Phe

Leu

Phe

D-3-(3'-piridil)-Ala2

Tyr Tyr

x y Z

Phe Gln Arg

Phe Gln Lys

Phe Gln Arg

IIe Gln Arg

He Arg Arg

He Arg Lys

He Thr Arg

He Gln Om

Phe Gln Arg

o-Arg Phe Gln Phe Val o-Arg

Ala, alanina; Arg, arginina; Asn, asparagina; Cys, cisteína; Gly, glicina; Gln, glutamina; He, isoleucina; Leu, leucina; Lys, lisina; Om, omití· na; Phe, fenilalanina; Pro, prolina; Thr, treonina; Tyr, tirosina.

péptidos tanto cíclicos como lineales. La [ 1 -( ácido p-mercapto-,B,P -c i c 1 open tam eti 1 enoprop i óni co ),2 -0-metil tirosina] arginina vasopresina, también conocida como d( CH2MTyr(Me )2] AVP, tiene mayor afinidad por los receptores VI. que por los Vlb o Vú este antagonista se ha empleado ampliamente en estudios fisiológicos y farmacológicos (Manning y Sawyer, 1 989). Si bien la [ 1 -desaminopenicilamina, 2-0-metiltirosina] arginina vasopresina, también denominada dP [Tyr(Me )2] AVP, constituye un potente antagonista de los receptores V lb con poca afinidad por el receptor V2, también blOQuea los receptores VII' En ,-la actualidad no se dispone de un antagonista de los recep-tores Vlb verdaderamente selectivo. Los antagonistas péptidos disponibles muestran actividad limitada por vía oral y la potencia de los antagonistas péptidos de V 2 es dependiente de la especie. Asimismo, con la administración prolongada, dichos antagonistas parecen expresar actividad agonista importante (Kinter y col., 1 993). Con todo, a últimas fechas se sintetizaron un antagonista no péptido, acti· vo por vía oral, selectivo para VI (OPC-2 1268) (Yamamura

y col., 1 99 1 ) y un antagonista no péptido, activo por vía oral, selectivo para V2 (OPC-3 1 260) (Yamamura y col., 1 992). Ninguno de esos dos compuestos presentó actividad a�onista parcial. Es probable que la síntesis de tales compuestos, guía clave, dé como resultado la introducción rápida de antagonistas de la vasopresina no péptidos en medicina clínica (véase "Perspectivas").

FISIOLOGIA DE LA VASOPRESINA

Anatomia, El mecanismo antidiurético en mamíferos comprende dos componentes anatómicos: uno en el sistema nervioso central para síntesis, transporte, almacenamiento y liberación de vasopresina, y un sistema de conductos colectores renal compuesto de células epiteliales que muestran respuesta a la vasopresina al aumentar su permeabilidad al agua. En el capítulo 29 se describe la anatomía pertinente del sistema de conductos colectores renal. El componente del mecanismo antidiurético en el sistema nervioso central se denomina sistema hipotálamo-neurohipófisis y consta de neuronas neurosecretorias con pericarion, localizado


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770 Sección V Fármacos que ajeclan /asjifllcio/ll's 1'1'11([/)' cardiovascu/ar

Cuadro 30-2. Antagonistas de los receptores de vasopresina

l. ANTAGONISTAS PEPTIDOS

A. Antagonistas selectivos de VI

Antagonista selectivo de Vla d(CH¡)s[Tyr(Me F]AVP

Antagonista selectivo de Vlb dp [Tyr(MeF]AVP*

B. Antagonistas selectivos de V¡t

l . des Gly-NH/-d(CH¡)s[D-He2,He4]AVP 2. d(CH¡)s[D-I1e¡, He4, Ala-NH¡9]AVP

II. ANTAGONISTAS NO PEPTIDOS A. Antagonista selectivo de Vla

OPC-21268:t

B. Antagonista selectivo de V¡ OPC-31260

x

Tyr

I OMe

Tyr

I OMe

D-I1e o-He

y

Gln

Gln

I1e He

z

t Actividad antagonista de V¡ en ratas; sin embargo, la actividad antagonista puede ser menor o nula en otras especies. Asimismo, con la administración prolongada, puede mostrar actividad agonista importante.

:t Bloquea el receptor de VI,; empero, no hay datos suficientes en cuanto al receptor Vlb• Ala, alanina; Arg, arginina; Cys, cisteína; Gly, glicina; Gln, glutamina; He, isoleucina; Phe, fenilalanina; Tyr, tirosina.

de manera predominante en dos núcleos hipotalámicos específicos, el núcleo supraóptico (NSO) y el paraventricular (NPV). Los axones largos de neuronas en dichos núcleos atraviesan el fascículo supraopticohipofisario para terminar en la eminencia media y el lóbulo posterior de la hipófisis (pars nervosa).

Síntesis. La vasopresina y la oxitocina se sintetizan en el pericarion de neuronas magnocelulares en los núcleos supraóptico y paraventricutar; las dos hormonas son sintetizadas de modo predominante en neuronas separadas. La síntesis de vasopresina parece estar regulada únicamente a nivel de transcrip-


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Capilllto 30 Vasopresina y otros fármacos que afectan la conservación renal de agua 771

ción (Robinson y Fitzsimmons, 1993), y el mecanismo molecu· lar de la síntesis de vasopresina se ha elucidado con considerable detalle (Archer, 1993). En seres humanos, ocurre la síntesis de una preprohormona de 168 aminoácidos (fig. 30-1) Y de un péptido. señal (residuos -23 a -1) que asegura la incorporación del péptido que se está formando a los ribosomas. Durante la síntesis, el péptido señal se elimina y constituye la prohonnona vasopresina, y translocaciones mediadas por la vesícula la llevan a través del retículo endoplásmico rugoso y compartimientos cisGolgi, medial-Golgi y trans-Golgi, de· modo que la prohormona surge incorporada en gránulos, encerrados por membra

.n�, gran·

des (0.1 a 0.3 ,um). La prohormona consta de tres dOmInIOS: vasopresina (residuos 1 a 9), :vasopresina (VP)-neurofisina (residuos 13 a 105), Y vasopresina-glucopéptido (residuos 107 a 145). El dominio de vasopresina está enlazado al de vasopresinaneurofisina por medio de una .. señal de proces�miento de glicina-arginina, y el dominio de vasopresina-n�_urofisina se halla vinculado al de vasopresina·glucopéptido mediante una señal de procesamiento de arginina. En las glándulas secretoras, una endopeptidasa, exopeptidasa, monooxigehasa y liasa, actúan de manera secuencial sobre la prohormona para producir vasopresina, vasopresina-neurofisina (a veces denominada neurofisina 11

o MSEL·neurofisina), y vasopresina-gl1}copéptido (en ocasiones llamada copeptina). La síntesis de vasopresina y el transporte de la misma dependen de la conformación de la preprohormona. En particular, la vasopresina-neurofisjna se enlaza a la vasopr�sina y es crítica en el procesamiento. transporte y almacenamIento correctos de vasopresina (Breslow, 1993). Las mutaciones gené-

ticas en el péptido señal o la vasopresina-neurofisina dan a lugar a diabetes insípida central (Raymond, 1994).

Transporte y almacenamiento. El proceso de transporte axónico de gránulos que contienen vasopresina es rápido y las honno· nas neurohipofisarias recién sintetizadas llegan al lóbulo posterior en el transcurso de 30 min luego de un estímulo. Los axones comprendidos en el transporte de gránulos tienen dos destinos: transportan la vasopresina no sólo a sitio.s de almacenamiento clásicos en la neurohipófisis, sino también hacia la zona externa de la eminencia media, donde la vasopresina entra a la circulación porta adenohiporisaria y participa como un factor liberador de corticotropina.

La liberación máxima de vasopresina ocurre cuando la frecuencia de impulsos es de unas 12 espigas por segundo durante 20 s. Las frecuencias niás altas o los periodos más prolongados de estimulación reducen la liberación de hormona (fatiga). De manera apropiada, las células liberadoras de vasopresina muestran un patrón atípico, de actividad de espigas, caracterizado por brotes fásicos rápidos (cinco a 12 espigas por segundo durante 15 a 60 s), separados. por periodos de reposo (de 15 a �O s). Este patrón es orquestado por la activación e inactivación de·lo�'f.ana, les de iones en las neuronas magnocelulares y se encarga de la liberaéión óptimá de vasopresina (Leng y col., 1992).

Regulación de la secreción de vasopresina, El principal estímulo fisiológico para la secreción de vasopresina

, PREPROHORMONA AVP HUMANA

H,N --

29 •

Péptido señal .... ,.....'

-2Arg .... ---

Lys"--'

69 .. Mutaciones que generan diabetes ins¡pida central

./_ Carbohidrato

ENZIMAS

Endopeptidasa

Exopeptidasa Monooxigenasa liasa

o "

C-OH

(desdoblamiento entre -1,1; 12,13, Y 106,107) (elimfnaci6n de 11, 12 Y 106) (hidroxilaci6n de Gly en 10) (formaci6n de glicinamida en 9)

. ' . ' , ' Ca!b,Ohl�.t�O� 107 I 145 O

H2N -1 ': 'VP;g1�COP6P:Id¡)i ??"t4-�H 1 39

Fíg.30-1. Procesamiento de la preprohormona 8-arginina vasopresina (AVP) humana de 168 aminoácidos hacia AVp' vasopresina (VP)-neurofisina y VP-glucopéptido.

Ala, alanioa; Arg, arginina; GIy, glicina; Lys, lisina; Ser, serioa; Thr, treonina; Val, valina.


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772 Sección V Fármacos que afectan las jÍlncjofle� renal.v cardiovascular

es un incremento de la osmolalidad plasmática. La hipovolemia/hipotensión grave también constituye un estímulo potente para la liberación de vasopresina. Además dolor, náuseas e hipoxia pueden provocar la secreción de vasopresina, y varias hormonas endógenas y fármacos pueden modificar la liberación de vasopresina. Hiperosmolalidád. En la figura 30-2A, se muestra la relación entre osmolalidad y concentración de vasopresina plasmáticas, y en la figura 30-2B, la relación entre las concentraciúnes plasmáticas de vasopresina y osmolalidad urinaria. El umbral de osmolalidad para que ocurra la secreción es de alrededor de 280 mosmlkg. Por debajo del umbral, la vasopresina apenas es detectable en plasma y por arriba del umbral, las concentraciones de vasopresina constituyen una función empinada y lineal de la osmolalidad plasmática. En realidad, un aumento de 2% de esta última incrementa de dos a tres veces las concentraciones plasmáticas de vasopresina. Por ende, un aumento pequeño de la osmolalidad plasmática aumenta la secreción de vasopresina que, a su vez, incrementa la resorción de agua libre de solutos (según queda de manifiesto por la osmolalidad urinaria aumentada). Los incrementos de la osmolalidad plasmática (a consecuencia de pérdidas insensibles de agua) por arriba de 290 mosm/kg originan un intenso deseo de beber agua (sed). De este modo, el sistema de vasopresina permite que el organismo tenga periodos libres de sed más prolongados y, en caso de que no haya agua disponible, que se sobreviva a periodos más prolongados de privación de esta sustancia. Aun así, es importante señalar que por arriba de una osmolalidad plasmática de alrededor de 290 mosmlkg, las concentraciones plasmáticas de vasopresina

A Sed

12 •

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8 •

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::L c..E «-z� ¡¡; UJ

4 a: c.. O en

� .' ...

O e . ....

270 280 290 300 310

OSMOLALlDAD PLASMATICA mosm/kg

Fig.30-2.

exceden 5 pM. Dado que la concentración urinaria es máxima (:::::: 1 200 mosm/kg) cuando las cifras de vasopresina exceden 5 pM, la defensa adicional contra hipertonicidad depende por completo de la ingestión de agua, nrás que de decrementos de la pérdida de la misma.

Varias estructuras del sistema nervioso central participan en la estimulación osmótica de la liberación de vasopresina, y esas estructuras se denominan en conjunto complejo osmorreceptivo. Aunque las neuronas magnocelulares en los núcleos supraóptico y paraventricular son sensibles a la osmolalidad y responden de modo directo a cambios de la misma, se requieren estímulos aferentes desde otros componentes del complejo osmorreceptivo para que la respuesta de vasopresina sea normal. Los núcleos supraóptico y paraventricular reciben proyecciones desde el órgano subfornical y el órgano vasculoso de la lámina terminal, de manera directa o indirecta (por medio del núcleo preóptico mediano). Subgrupos de n.euronas en el órgano subfornical, el órgano vasculoso de la lámina terminal y el núcleo preóptico mediano son osmorreceptores u osmorrespondedo res (o sea, son estimulados por neuronas osmorreceptivas localizadas en otros sitios). Así, una red -de neuronas interconectadas contribuye a la secreción de vasopresina inducida por factores osmóticos.

Hipovolemia e hipotensión. La secreción de vasopresina también está regulada, desde el punto de vista hemodinámico, por cambios del volumen sanguíneo efectivo, o de la presión arterial, o de ambos (Robertson, 1942). Las reducciones del volumen sanguíneo efectivo, o de la presión arterial, o de ambos, independientemente de la causa (p. ej. , hemorragia, disminución

B

1400

« 1200 a: «

1000 z a: :JO> 800 o� «E o'" 600 -o �E :5 O 400 � en

200 O

O

O 2 3 4 5 10

VASOPRESI�!,\ PLASMATICA

I'�! 11

15

A. Relación entre osmolalidad plasmática y concentraciones plasmáticas de vasopresina. La flecha indica la osmolalidad plasmática relacionada con sed. B. Relación entre las concentraciones plasmáticas de vasopresina y la osmolalidad urinaria (Con autorización de Robertson et al., 1977, así como de Kovacs y Robertson, 1992).


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Capítulo 30 Vasopresina y otros fármacos que afectan la conservación renal de agua 773

de sodio, diuréticos, insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática con ascitis, insuficiencia suprarrenal, hipotensores) pueden relacionarse con conc�ntraciones circulantes altas de vasopresina. De cualquier modo" al contrario de la osmorregulación, la regulación hemodinámica de la secreción de vasopresina es exponencial; esto es, decrementos pequeños (5 a 10%) del volumen sanguíneo, o de la. presión arterial, o de ambos, generan poco efecto sobre la secreción de vasopresina, en tanto que los grandes (20 a 30%) incrementan las concentraciones de vasopresina hasta 20 a 30 veces las cifras normales (lo cual excede la concentración de vasopresina necesaria para inducir antidiuresis máxima). La vasopresina constituye uno de los vasoconstrictores más potentes que se conocen y la respuesta de esta última a hipovolemia o hipotensión sirve como un mecanismo para evitar colapso cardiovascular durante periodos de pérdida de sangre o hipotensión graves, o ambas. Es importante que la regulación hemodinámica de la secreción de vasopresina no altera la regulación osmótica; más bien, la hipovolemia/hipotensión trastorna el valor establecido y la pendiente de la relación entre osmolalidad y vasopresina plasmáticas (fig. 30-3).

Las vías neuronales que median la regulación hemodinámica de la liberación de vasoprd!iina son por completo diferentes de las comprendidas en la osmorregulación. Los barorreceptores en la aurícula y el ventrículo izquierdos, así como en las venas pulmonares detectan el volumen sanguíneo (presiones de llenado), y los barorreceptores en el seno carotídeo y la aorta vigilan la presión arterial. Los impulsos nerviosos alcanzan los núcleos del tallo encefálico de modo predominante por medio de los nervios vago y glosofaríngeo, y esas señales se retransmiten hacia el núcleo del fascículo solitario, después hacia el grupo de célulasA,noradrenérgicas en la parte ventrolateral caudal del bulbo raquídeo, y por último hacia los núcleos supraóptico y paraventricular (Cunningham y Sawchenko, 1991). Hormonas y /leurotransmisores. Hay mucha literatura médica, a veces contradictoria, acerca de la regulación de la secreción

10 HIPOVOLEMIA HIPERVOLEMIA

< O HIPOTENSION O HIPERTENSION u

� 8 / � / (J) / :L 6

el. E < ..... z� 4 ¡¡j

w a; el. o 2 en

� o

260 270 280 290 300 310 320 330 340

OSMOLALlDAD PLASMATICA

mosm/kg ,

Fig. 30-3. Interacciones entre osmolalidad e hipovolemia/hipotensión.

Los números en círculos se refieren al porcentaje de incremento (+) o decremento (-) del volumen sanguíneo o de la presión arterial. N indica volumen sanguíneo/presión arterial normal (Con autorización de Robertson, 1992, p. 1604).

de vasopresina mediante hormonas y neurotransmisores (Renaud y Bourque, 1991). Las neuronas magnocelulares que sintetizan vasopresina tienen una amplia gama de receptores tanto en su pericarion, como en las terminaciones nerviosas; por endé, las sustancias químicas que actúan en ambos extremos de la neurona magnocelular pueden acentuar la liberación de vasopresina o atenuarla. Asimismo, hormonas y neurotransmisores pueden regular la secreción de vasopresina al estimular o inhibir neuronas en los núcleos que emiten proyecciones, de manera directa o indirecta, a los núcleos supraóptico y paraventricular. Debido a esas complejidades, los resultados de cualquier investigación dada pueden depender de manera crítica de la vía de administración del fármaco y del paradigma experimental. En muchas situaciones, el mecanismo preciso por el cual un compuesto dado regula la secreción de vasopresina se desconoce o es controvertido y no está clara la pertinencia fisiológica de la regulación de la secreción de vasopresina por la mayor parte de neuronas y neurotransmisores.

No obstante, se sabe que varío s compuestos estimulan la secreción de vasopresina, entre ellos acetilcolina (por medio de receptores nicotínicos), histamina (mediante receptores H,), dopamina (mediante receptores tanto DI como D2), glutamina, aspartato, colecistocinina, neuropéptido Y, sustancia P, polipéptido intestinal vasoactivo, prostaglandinas y angiotensina II. Los inhibidores de la secreción de vasopresina incluyen el péptido natriurético auricular, el ácido y-aminobutírico, y los opioides (en particular dinorfina por medio de los receptores K). De todas las hormonas/neurotransmisores, la angiotensina II ha recibido la mayor atención (Phillips, 1987). La angiotensina II, cuando se aplica de manera directa a las neuronas magnocelulares en los núcleos supraóptico y paraventricular, aumenta la excitabilidad neuronal; si se aplica en el núcleo preóptico mediano, entonces la angiotensina II estimula de manera directa a las neuronas magnocelulares en los núcleos supraóptico y paraventricular. Además, la angiotensina II estimula a las neuronas sensibles a angiotensina en el órgano vasculoso de la lámina terminal y en el órgano subfornical (núcleos circunventriculares, los cuales carecen de una barrera hematoencefálica) que emiten proyecciones hacia los núcleos supraóptico y paraventricular. De este modo, tanto la angiotensina II sintetizada en el cerebro, como la que se forma en la circulación estimulan la liberación de vasopresina. Sin embargo, las pruebas de que la angiotensina II funciona como un verdadero reloj fisiológico de la secreción de vasopresina están lejos de ser definitivas. Fármacos. Diversos compuestos alteran la osmolalidad de la orina. Se ha emitido la hipótesis de que el efecto de muchos medicamentos comprende estimulación de la secreción de vasopresina o inhibición de la misma (Robertson, 1992). A veces, el mecanismo por el cual un fármaco altera la secreción de vaSQpresina comprende efectos directos sobre una o más estructuras del sistema nervioso central comprendidas en la regulación de la secreción de vasopresina. En otras situaciones, los efectos de un medicamento sobre el volumen sanguíneo, la presión arterial, el dolor o las náuseas alteran de modo indirecto la secreción de vasopresina. El mecanismo casi siempre se desconoce. Los estimulantes de la secreción de esta hormona incluyen vincristina, ciclofosfamida, antidepresores tricíclicos, nicotina, adrenalina y dosis grandes de morfina. El litio, que inhibe los efectos renales de la vasopresina, también aumenta la secreción de esta última. Los inhibidores de la secreción de vasopresina comprenden eta-


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774 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

nol, fenilhidantoína, dosis bajas de morfina, glucocorticoides, flufenazina, alopurinol, prometazina, oxilorfán y butorfanol. La carbamazepina tiene efecto renal para producir antidiuresis en pacientes con diabetes insípida central, pero en realidad inhibe la secreción de vasopresina por medio de un efecto central.

FARMACOLOGIA BASICA DE LA VASOPRESINA

Receptores de vasopresina. Los efectos celulares causados por esta hormona están mediados por interacciones de ella con los dos tipos principales de receptores, VI Y V 2. Los receptores V I se han subclasificado más como de V l. Y V lb. El V la es el tipo más difundido de receptor de vasopresina; se encuentra en músculo liso vascular, miometrio, vejiga urinaria, adipocitos, hepatocitos, plaquetas, células intersticiales de la médula renal, vasos rectos en la microcirculación renal, células epiteliales en los conductos colectores de la corteza renal, bazo, testículos y muchas estructuras del sistema nervioso central. Sólo se sabe que la adenohipófisis contiene receptores Vlb, en tanto que los V2 se localizan de modo predominante en las células principales del sistema de conductos colectores renales. Si bien originalmente se definieron por medio de criterios farmacológicos, a últimas fechas se efectuó clonación de los receptores tanto VI. (Morel y col., 1992) como V2 (Bimbaumer y col., 1992; Lolait y col., 1992), y esos dos receptores de vasopresina ahora están definidos por sus secuencias primarias de aminoácidos. Los receptores de vasopresina clonados son receptores acoplados a proteína G característicos, que contienen siete dominios transmembrana. Quizás haya otros subtipos de receptor V h puesto que el DNA genómico de ratas y seres humanos digerido con enzima de restricción, revela múltiples bandas cuando la inmunoelectro transferencia con técnica Southem se investiga con una sonda de cDNA que corresponde a los dominios transmembrana 1 a V del receptor VI. de la rata (Morel y col., 1992).

Acoplamiento entre receptor VI Y efector. Se han logrado considerables progresos en la definición de los mecanismos por los cuales los receptores de vasopresina se acoplan a respuestas biológicas (véanse las revisiones efectuadas por Thibonnier y coL, 1993, así como de Holtzman y Ausiello, 1994). En la figura 30-4 se resume el modelo actual del acoplamiento entre receptor VI Y efector. Cuando la vasopresina se une a los receptores VI, sobreviene activación (mediada por proteína G) de varias fosfolipasas unidas a membrana. La activación de la fosfolipasa C, quizá por medio de Gq, efectúa la hidrólisis del fosfatidilinositol-4,5-difosfato, con la generación resultante de inositol-l ,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 se une a un receptor localizado sobre canales de liberación de Ca2+ en reservas de Ca2+ intracelulares sensibles a IP3, fenómeno que desencadena la liberación intracelular de Ca2+. Si bien el mecanismo no está claro, los receptores V I también causan flujo de entrada de Ca2+ desde el compartimiento extracelular, por medio de canales del Ca2+ loca-

lizados sobre la membrana celular. El Ca2+ se une a diversas proteínas intracelulares que contribuyen a la respuesta celular final y las activa. La estimulación de fosfolipasa D por receptores de VI media la hidrólisis de otros fosfolipidos para producir ácido fosfatídico que se metaboliza más hacia diacilglicerol. La activación de la proteincinasa C por esté último prottuce fosforilación de proteínas clave, y esas fosfoproteinas también contribuyen a la respuesta biológica. Por último, la estimulación de la fosfolipasa A2 moviliza ácido araquidónico desde fosfolípidos de membrana, y dicho ácido se metaboliza hacia diversas prostaglandinas y ácidos hepoxieicosatrienoicos por medio de la ciclooxigenasa y la epooxigenasa, respectivamente (cap. 26). Los metabolitos del ácido araquidónico regulan respuestas biológicas a la vasopresina al menos en parte al estimular sus propios receptores. Los efectos biológicos mediados por el receptor VI incluyen: vasoconstricción, glucogenólisis, agregación plaquetaria, liberación de ACTH y crecimiento de células de músculo liso vascular. Los efectos de la vasopresina sobre el crecimiento de células parecen comprender incremento de la expresión de los protooncogenes c-fos y c-jun. Los productos de esos protooncogenes, Fos y Jun, inactivan la transcripción de otros genes comprendidos en la regulación del crecimiento celular.

Acoplamiento entre receptor VI y efector. Las células principales en los conductos colectores renales tienen receptores V2 en sus membrantili baliolatc:ntlC:li, 10li cualciI CSWl acophldo5 11 111

adenilil ciclasa por medio de la proteína G estimulante, Os (fig. 30-5). En consecuencia, cuando la vasopresina se une a los re

ceptores V 2, se estimula la adenilil ciclasa y aumentan las con

centraciones intracelulares de cAMPo La activación de la proteincinasa dependiente de cAMP (proteincinasa A) media los efectos hidroosmóticos de la vasopresina (Snyder y col., 1992) por vía de la fosforilación de proteína. Mediante mecanismos desconocidos, la fosforilación de proteínas (mediada por proteincinasa A), desencadena una tasa aumentada de exocitosis de vesículas que contienen canales del agua (VCA) hacia la membra na apical, y tasa disminuida de endocitosis de dichas vesículas desde la membrana apical. Por ende, la distribución de vesículas que contienen canales del agua entre el com�artimiento citosólico y el de la membrana apical se desvía a favor de este último (Knepper y Nielsen, 1993). En la vejiga urinaria y piel de anfibios, las vesículas que contienen canales del agua constituyen estructuras tubulares llamadas agreforos; sin embargo, en las células principales de mamíferos, dichas vesículas presentan morfología menos distintiva. Dado que las vesículas que contienen canales del agua contienen canales del agua funcionales, preformados, su tasa aumentada de inserción en la membrana apical y disminuida de eliminación desde esta última aumentan mucho la permeabilidad de la membrana apical al agua. La activación del receptor V 2 también incrementa la permeabilidad para la urea en las porciones terminales de los conductos colectores de la parte interna de la médula. El mecanismo por el cual los receptores V¡ incrementan la permeabilidad a la urea comprende activación de un transportador de esta última regulado por vasopresina. Empero, se desconoce si las vesículas subapicales queje fusionan con la membrana apical cuando se activan los receptores V2 contienen transportadores de urea. De ser así, las vesículas que poseen canales de agua y transportadores de urea deben ser distintas, dado que la cinética de la permeabilidad al agua y a la urea (in· ducida por vasopresina) es diferente (Nielsen y Knepper, 1993).


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Capíwlo 30 Vasopresina y otros fármacos que afectan la conservación renal de agua 775

Espacio intersticial

Calcisoma

Vasoconstricción

" 'Glucogenólisis

Agregación plaquetaria

Liberación de ACTH

• . , RESPUESTAS

INMEDIATAS

Fíg. 30-4. Mecanismo del acoplamiento entre receptor V¡ y efector.

t c·fos

mRNA

¡ tFOS

\

, t c·jún

mRNA

¡ tCJUN) I

AP·l �

o . t Crecimiento celular

CRECIMIENTO CELULAR

/ AA

c�o

EP PG

1 1 Regulación de la

f1ITlisión de señales < celula�es :;;,r

Véanse los detalles en el texto. "?" indica que el mecanismo de acoplamiento no está claro. V .. receptor de vasopresina VI; AVP, 8-arginina vasopresina; aq, p, Y. subunidades de proteína G; PLD, fosfolipasa O; PLC-P. fosfolipasa C-{J; PLA2, fosfolipasa Al; DAG, 1,2-diacilglicerol; PKC, proteincinasa C; PIP2, fosfatidil-inositol-4, S-di fosfato; fPj, 1,4,S-inositol tri fosfato; PA, ácido fosfatídico; PPH, fosfatidato fosfohidrolasa; PC, fosfatidilcolina; AA, ácido araquidónico; PG. prostaglandinas; EP, ácidos hepoxieicosatrienoicos; CO, ciclooxigenasa; EPO, epooxigenasa; AP-l, factor de transcripción que consta del heterodímero de FOS y JUN; c-fos y c-Jun son protooncogenes; FOS y JUN son productos de la expresión de los genes c-fos y c-jun, respect.ivamente.

Se ha llevado a cabo clonación y expresión tanto de1 canal para el agua (acuaporin-CD) (Fushimi y col., 1993), como del transportador de urea (You y col., 1993) regulados por vasopresina,

.,

•

Efectos renales de la vasopresína. Hay varios sitios de acción de activación de la vasopresina en los riñones, que comprenden receptores tanto V I como V,. Los receptores V I median la contracción de células mesangiales en el glomérulo y de células del músculo liso vascular en los vasos rectos y las arteriolas eferentes (Edwards y col" 1989); con

todo, no está clara la importancia fisiológica de esas acciones, Los receptores V I también estimulan la síntesis de prostaglandina por las células intersticiales medulares, En vista de que la prostaglandina E, inhibe a la adenilil ciclasa en los conductos colectores •. la estimulación de la síntesis

--

de prostaglandina por receptores V, puede funcionar para limitar la antidiuresis mediada por receptor V, (Sonnenberg y Smith, 1988). Los receptores V, en las células princi· pales en los conductos colectores corticales (Bumatowska. Hledin y Spielman, 1989) pueden inhibir de manera di-


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ACOPLAMIENTO ENTRE RECEPTOR V2 y EFECTOR

cAMP

Esp"acio intersticial

Célula principal en los conductos

colectores

Desintegración ProteinCinasa

\ A inactiva

Cuerpos multivesiculares (CMV)

Endocitosis

Proteincinasa A activa

ADP

Sustr�tos de proteína

Proteínas ---¡;-"A:- fosfbri

ladas

veA = veslculas que contienen canales del agua

= acuaporín-CD = canal del agua

Fig. 30-5. Mecanismo d� QcopIQm;�nto entr� receptor V1Y efector.

Véanse los detalles en el texto. V1, receptor de vasopresina V2; AVP, 8-arginina vasopresina; a .. f3 y y, subunidades de proteína G; ATP. adenosintrifosfato; ADr. adenosindifosfato; cAMP, adenosín 3',5'monofosfato (cAMP); DCA, vesículas que contienen canales del agua.

recta el flujo de agua mediado por receptor V, mediante activación de la proteincinasa C (Schlondorff y Levine, 1985).

Sin duda, los receptores V, median la respuesta más notoria a la vasopresina, es decir, incremento de la permeabilidad de los conductos colectores al agua. En realidad, la vasopresina puede aumentar la permeabilidad al agua en los conductos colectores, a concentraciones de apenas 50 1M. Asi, los efectos de la vasopresina mediados por receptor V, ocurren a concentraciones mucho más reducidas que

las necesarias para alterar las acciones mediadas por receptor V,; aun así, esta sensibilidad diferencial quizá no se deba a diferencias en las afinidades de receptores, puesto que los receptores V,. y V, de rata clonados tienen afinidades similares por la vasopresina (constante de disociación

[Kdl = 0.7 Y 0.4 nM, respectivamente). El sistema de conductos colectores es trascendental en

la conservación de agua. Casi cuando el líquido tubular llega a los conductos colectores corticales, éste se ha tornado hipotónico por los segmentos diluyentes torrente arriba de la nefrona que resorben NaCI pero no agua. En sujetos bien hidratados, la osmolalidad plasmática se halla dentro· de límites normales, las concentraciones de vasopresina son bajas, los conductos colectores enteros son relativamente impermeables al agua y la orina se encuentra diluida. En la deshidratación, la osmolalidad plasmática está aúmentada, las concentraciones de vasopresina se hallan incrementadas y los conductos colectores se hacen permeables al agua. El gradiente osmótico entre la orina

•

tubular diluida y el líquido intersticial renal hipertónico (que se toma progresivamente más hipertónico en regiones rnás profundas de la médula renal) permite el flujo osmótico de agua hácia fuera de los conductos colectores. La osmolalidad final de la orina puede ser de hasta I 200 mosml kg en seres humanos; de este modo es posible un ahorro importante de agua ,libre de sol utas.

Otros efectos renales mediados por receptores V, incluyen transporte aumentado de urea y Na+, ambos mediados por cAMP (Star y col., 1988; Schafer y Troutman, 1990). Los incrementos del transporte de urea están confin�dos a los conductos colectores de la parte ifitema de la médula, lo cúal gen�ra mayor osmolalidad en esta última y aumenta la habilidad de los riñones para concentrar orina. Los efectos en el transporte de Na+ son mayores en los conductos colectores corticales y tal vez se deban tanto a activación de los canales del Na+ que ya residen en la membrana apical, quizá mediante fosforilación de una subunidad de los canales del Na+, como a inserción en la membrana de vesículas que contienen nuevos canales del Na·.

Modificación farmacológica de la respuesta antidiurética a la vasoptesina. Los antiinflamatorios no esteroides, en particular la indometacina, aumentan la respuesta antidiurética a la vasopresina. Dado que las prostaglandinas atenúan dichas respuestas, y que los ant¡¡nflamatorios no

esteroides inhiben la síntesis de prostaglandinas, la producción reducida de estas últimas probablemente explica la potenciación de la respuesta antidiurética de la vasopresina. Otros fármacos que incrementan los efectos antidiuréticos de esta última comprendefi carbamazepina y c\orpropamida; de cualquier modo, se desconocen los mecanismos por los cuales esos compuestos potencian la respuesta antidiurética a la vasopresina. En situaciones infrecuentes, la clorpropamida induce la intoxicación por agua.


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Capítulo 30 Vasopresina y otros fármacos que afectan la consermcióll renal de agua 777

Diversos fármacos inhiben los efectos antidiuréticos de la vasopresina. El litio tiene importancia particular debido a su uso difundido en el tratamiento de trastornos maniacodepresivos . La hipoxia indu\:ida por litio suele ser reversible (Ramsay y Cox, 1 982). De manera aguda, el litio parece reducir la estimulación de adenilil ciclasa mediada por receptores V 2' El mecanismo de este efecto puede incluir atenuación de la activación (mediada por proteína G estimulante [G.)) de la adenilil ciclasa (Cogan y Abramow, 1986; Goldberg y col., 1 988), o aumento de la inhibición (mediado por proteína G inhibidora [Gi)) de la adenilil cic1asa (Yamaki y col., 1 99 1 ). En la mayoría de los pacientes, el antibiótico demeclociclina atenúa los efectos de antidiuréticos de la vasopresina, y esta acción de la demeclociclina quizá se debe a acumulación y efectos disminuidos del cAMP (Singer y Rotenberg, 1 973).

Efectos no renales de la vasopresina. La vasopresina y los péptidos relacionados SOI1 hormonas antiguas en cuanto a evolución y se encuentran en especies que no concentran orina. De este modo, no sorprende que la vasopresina muestre efectos no renales en mamíferos. Sistema cardiovascular. Los efectos cardiovasculares de la vasopresina son complejos y no está bien definida la participación de esta última en �ituaciones fisiológicas. La vasopresina es un vasoconstrictor potente (mediado por receptor VI) y puede afectar a los vasos de resistencia en toda la circulación (véase la revisión de László y col., 1 991). El músculo liso vaScular en piel, músculo estriado, grasa, páncreas y tiroides parecen ser más sensibles; también ocurre vasoconstricción importante en tubo digestivo, coronarias y cerebro (Liard y col., 1982). Comoquiera que sea, á pesar de la potencia de la vasopresina como vasoconstrictor directo, en animales intactos las respuestas presoras inducidas por vasopresina son mínimas y únicamente aparecen cuando hay concentraciones de esta última mucho más altas que las necesarias para la antidiuresis máxima. Esto se debe en gran parte a la vasopresina circulante que actúa sobre los receptores V ¡ con objeto de inhibir estímulos eferentes sinápticos y potenciar los barorreflejos (Abboubd y col., 1990). Además, en algunos vasos sanguíneos, los receptores V 2 causan vasodilatación, quizá por medio de liberación de óxido nítrico (un potente vaso dilatador) a partir del endotelio vascular (Aki y col., 1 994).

Muchos datos provenientes de experimentos en animales apoyan la conclusión de que la vasopresina ayuda a conservar la presión arterial durante episodios de hipovolemia/hipotensión graves (László y col., 1991). No obstante, el antagonismo de los receptores V ¡ no altera la respuesta hipotensiva a la presión negativa en la parte inferior del cuerpo en sujetos normales, a pesar del incremento de cinco veces las cifras circulantes de vasopresina (Hirsch y col., 1993). La vasopresina también aumenta la resistencia periférica total en insuficiencia cardiaca y la administración de un 'antagonista péptido de receptores V ¡ mejora la función hemodinámica en esos pacientes (Thibonnier, 1988). En la actualidad, no hay pruebas convincentes de una participación de la vasopresina en la hipertensión esencial en seres humanos.

Los efectos de la vasopresina sobre el corazón (reducción del gasto y de la frecuencia cardiacos) son en gran parte indirec-

tos y dependen de vasoconstricción coronaria, decremento del flujo sanguíneo coronario, y alteraciones del tono vagal y simpático (László y col., 1 991). En seres humanos, es posible demostrar con facilidad los efectos de la vasopresina sobre el flujo sanguíneo coronario, sobre todo si se proporcionan dosis grandes. Los efectos cardiacos de la hormona tienen interés más que académico. Algunos pacientes con insuficiencia coronaria sienten dolor anginoso incluso en respuesta a los volúmenes relativamente pequeños de vasopresina que se requieren para controlar la diabetes insípida, y la isquemia miocárdica inducida por vasopresina ha generado reacciones graves, incluso la muerte. Sistema nervioso central. Es probable que la vasopresina participe como neurotransmisor, o neurorregulador, o ambos (Gash y col., 1 987; Jolles, 1 987). La vasopresina puede participar en la adquisición de algunas conductas aprendidas (Dantzer y Bluthé, 1 993), en la aparición de algunos procesos sociales complejos (Insel y col., 1993, y en la patogenia de enfermedades psiquiátricas específicas (Legros y col., 1 993). Sin embargo, hay controversias con respecto a la pertinencia fisiológica-fisiopatológica de estos datos y algunos de los efectos de la vasopresina sobre la memoria y la conducta aprendida tal vez se originen de efectos viscerales en el sistema nervioso autónomo. En 1 93 1, Cushing informó los efectos antipiréticos de extractos de hipófisis inyectados en el ventrículo lateral de individuos febriles. Desde entonces, muchos estudios han apoyado una participación fisiológica de la vasopresina como factor antipirético que ocurre de modo natural (Kasting, 1989); Cridland y Kasting, 1 992). Si bien la vasopresina puede regular los sistemas autónomos del sistema nervioso central que controlan la frecuencia cardiaca, presión arterial, frecuencia respiratoria y los patrones del sueño, no está clara la importancia fisiológica de tales efectos. Por último, la vasopresina que se libera hacia la parte anterior de la hipófisis aumenta la secreción de ACTH por medio de una vía neuronal que genera secreción de péptido hacia la sangre porta hipofisaria. Empero, la vasopresina no constituye el principal factor liberador de corticotropina. Los efectos de la vasopresina en el sistema nervioso central parecen estar mediados de manera predominante por receptores V ¡ .

Coagulación de la sangre. La activación de receptores V 2 por desmopresina o vasopresina incrementa las concentraciones circulantes de factor procoagulante VIII y factor de von Willebrand (David, 1 993). Quizá la vasopresina estimula la secreción de dichos factores a partir de sitios de almacenamiento en el endotelio vascular. Con todo, puesto que no se libera factor de von Willebrand cuando se aplica desmopresina directamente a células endoteIíales en cultivo o vasos sanguíneos aislados, es probable que participen factores intermedios. A este respecto, se ha emitido la hipótesis de que la desmopresina libera interleucina 1 (IL- 1) a partir de monocitos, y la IL- I puede liberar entonces factor de von WilIebrand (Breit y Green, 1988). Otros efectos no renales de la vasopresina. A concentracio· nes altas, la vasopresina estimula el músculo liso uterino (por medio de receptores de oxitocina) y gastrointestinal (mediante receptores VI)' La vasopresina se almacena en plaquetas y los receptores V¡ median la agregación de las mismas (lnaba y col., 1988). Asimismo, los receptores VI localizados en hepatocitos estimulan la glucogenólisis (Keppens y de Wulf, 1975). Se desconoce la importancia fisiológica de tales efectos de la vasopresina.


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ENFERMEDADES QUE AFECTAN AL SISTEMA DE VASOPRESINA

Diabetes insípida (DI). Es una enfennedad que depende de alteraciones de la conservación renal de agua debido a secreción inadecuada de vasopresina a partir de la neurohipófisis (diabetes insípida central o craneal) o a respuesta renal insuficiente a la vasopresina (diabetes insípida nefrógena). Casi nunca la diabetes insípida se origina de una tasa anonnalmente alta de desintegración de vasopresina por vasopresinasas circulantes (Durr y col., 1 987). El embarazo puede acentuar o revelar diabetes insípida nefrógena, o central, o ambas por incremento de las concentraciones plasmáticas de vasopresinasa y reducción de la sensibilidad renal a la vasopresina. Los pacientes con diabetes insípida excretan volúmenes grandes (más de 30 m1lkg/día) de orina diluida (menos de 200 mosmlkg) y, si el mecanismo de la sed funciona nonnalmente, hay polidipsia. En contraste con la orina dulce excretada por pacientes con diabetes sacarina, la de individuos con diabetes insípida no tiene ese sabor, de ahí el nombre de la enfennedad. Por fortuna, la prueba del sabor de la orina en la diabetes insípida, ideada por Willis en el siglo XVII ha sido sustituida por el método más admisible de simplemente observar si el paciente es capaz de reducir el volumen de orina y aumentar la osmolalidad de esta última después de un periodo de privación de líquidos observado con sumo cuidado. La diabetes insípida central puede distinguirse de la nefrógena, proporcionando desmopresina que incrementará la osmolalidad urinaria en sujetos con diabetes insípida central, pero tendrá poco efecto o ninguno en aquéllos con diabetes insípida nefrógena. La diabetes insípida puede diferenciarse de la polidipsia primaria al medir la osmolalidad plasmática, que será baja o de nonnal a baja en personas con polidipsia primaria, y de alta a nonnal alta en aquéllas con diabetes insípida. En los artículos de Vokes y Robertson ( 1988), el lector encontrará una exposición más completa de los procedimientos diagnósticos. Diabetes insípida central. La lesión encefálica, quirúrgica o traumática en la región de la hipófisis o del hipotálamo o de ambos puede causar diabetes insípida central. La diabetes de este tipo posoperatoria es transitoria, permanente o trifásica (recuperación seguida por recaída permanente) (Seckl y Dunger, 1 992). Otras causas comprenden neoplasias hipotalámicas o hipofisarias, aneurismas cerebrales, isquemia del sistema nervioso central, así como infiltraciones e infecciones del cerebro. Por último, la diabetes insípida central puede ser idiopática o familiar. Esta última casi siempre es autosómica dominante (cromosoma 20) y se ha relacionado con mutaciones de punto en el péptido señal y la vasopresina-neurofisina (fig. 30- 1), lo que origina defectos de la síntesis, del procesamiento y transporte del complejo de preprohonnona (Rayrnond, 1 994). Dado que la diabetes insípida central familiar es autosómica dominante, la preprohonnona defectuosa codificada por

el alelo mutante debe interferir de alguna manera en la síntesis de honnona codificada por el alelo nonnal.

Los péptidos antidiuréticos constituyen el tratamiento primario contra la diabetes insípida cerftral; la desmopresina es el péptido más adecuado (véase la exposición acerca de péptidos antidiuréticos en el tratamiento de diabetes insípida central, más adelante, en "Fannacología clínica de péptidos vasopresina"). Para pacientes con diabetes insípida central que no pueden tolerar los péptidos antidiuréticos debido a efectos adversos o reacciones alérgicas, se dispone de otras opciones terapéuticas. La clorpropamida, 1 25 a 500 mg/día, una sulfonilurea oral que potencia el efecto de volúmenes pequeños o residuales de vasopresina circulante reducirá el volumen de orina en más de 50% de los sujetos con diabetes insípida central y es particularmente eficaz en quienes esta última es parcial, donde potencia el efecto de concentraciones bajas de vasopresina circulante. Si la clorpropamida sola no elimina de manera satisfactoria la poliuria, la adición de un diurético tiazida (cap. 29) al régimen casi siempre disminuye de manera adecuada el volumen de orina. La carbamazepina (800 a 1 000 mgldía en dosis divididas) y el clofibrato ( 1 a 2 g/día en dosis divididas) también reducen el volumen de orina en pacien� tes con diabetes insípida central. El uso a largo plazo de estos compuestos puede-inducir efectos adversos graves; por ende, esos dos fánnacos rara vez se utilizan para tratar diabetes insípida central. No está claro el o los mecanismos de la clorpropamida, la carbamazepina ni del clofibrato. Estos compuestos no son eficaces en diabetes insípida nefrógena, lo cual indica que se requieren receptores V 2 funcionales para que se exprese el mecanismo antidiurético. Dado que la carbamazepina inhibe la secreción de vasopresina y la clorpropamida tiene poco efecto sobre la misma, tal vez ambos fannacos actúen de modo directo sobre los riñones para aumentar la antidiuresis mediada por receptores V2• Diabetes inslpida nefrógena. La hipercalcemia, hipopotasemia, insuficiencia renal posobstructiva, el litio y la demeclociclina pueden favorecer la aparición de diabetes insípida nefrógena. Hasta uno de cada tres individuos tratados con litio tal vez presente diabetes insípida nefrógena; con todo, dado que la tasa de suicidios por depresión maniaca es de alrededor de 1 5%, dicha diabetes constituye un trueque aceptable, en tanto el individuo reciba agua sin restricciones. La diabetes insípida nefrógena familiar sigue una herencia recesiva ligada al cromosoma X y se origina por mutaciones del gen que codifica al receptor V 2 (gen localizado en la región q28 del cromosoma X). Se han identificado diversas mutaciones de sentido erróneo, sin sentido, y de desviación de cuadro en el receptor V 2 (24 hasta la fecha) en pacientes con diabetes insípida nefrógena familiar. Estas mutaciones originan receptores que no pueden unirse al ligando o acoplarse con eficacia a la adenilil ciclasa, o con ambos defectos (Raymond, 1 994). A últimas fechas, se encontró que un sujeto con diabetes insípida


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Capítulo JO Vasopresina y otros fármacos que afectan la conservación renal de agua 779

nefrógena autosómica recesiva hereditaria es un heterocigoto compuesto para dos mutaciones en el gen que codifica para el acuaporín-CD (Deen y col., 1 994). Este dato no sólo identiticj1 otra causa genética de la diabetes insípida nefrógena, sino que, y lo más importante, indica que el acuaporín-CD es esencial en el efecto antidiurético de la vasopresina en seres humanos.

Si bien la piedra angular del tratamiento para la diabetes insípida nefrógena es asegurar ingestión adecuada de agua, también pueden usarse fármacos con objeto de reducir la poliuria. La amilorida (cap. 29) bloquea la captación de litio por los canales de sodio en el sistema de conductos colectores; por ende, es el fármaco más adecuado para diabetes insípida nefrógena inducida por litio. De manera paradójica, los diuréticos tiazida reducen la poliuria en sujetos con diabetes insípida y a menudo se utilizan en el tratamiento de la de tipo nefrógeno. Estos fármacos tienen importancia crucial en lactantes con diabetes insípida nefrógena puesto que la poliuria no controlada puede exceder la capacidad del niño para ingerir líquidos y absorberlos. Si bien no se entiende por completo el mecanismo antidiurético de las tiazidas en la diabetes insípida, la mayoría de los investigadores concuerda en que su efecto natriurético es importante y que la disminución del volumen de líquido extracelular resulta esencial en la antidiuresiso Siempre que se reduce dicho volumen, los mecanismos compensadores incrementan la resorción de NaCl en los túbulos proximales, con decremento resultante del volumen liberado hacia los túbulos distales. En consecuencia, se forma menos agua libre y la poliuria disminuye. Además, los diuréticos tiazida inhiben la resorción de NaCl en los túbulos contorneados distales, regiones de la nefrona que participa en la formación de orina diluida. Esta alteración selectiva del mecanismo de dilución urinaria hace que estos medicamentos sean en particular eficaces en trastornos caracterizados por orina inapropiadamente diluida. Los efectos antidiuréticos parecen correr parejas con la habilidad de las tiazidas para generar natriuresis, y los fármacos se proporcionan a dosis similares a las que se utilizan para movilizar líquido de edema. En pacientes con diabetes insípida, la reducción de 50% del volumen de orina es una respuesta adecuada a las tiazidas. La restricción moderada de la ingestión de sodio aumenta la eficacia antidiurética de dichas sustancias

Diversos informes de casos describen la eficacia de la indometacina para tratar la diabetes insípida nefrógena (Libber y col. , 1 9 86); comoquiera que sea, otros inhibidores de la prostaglandina sintasa (p. ej. , ibuprofeno) parecen ser menos eficaces. No está claro el mecanismo de los efectos de la indometacina, pero quizá incluya decremento de la filtración glomerular, disminución de la concentración de solutos en la médula, o resorción proximal aumentada de líquido, o todos o una �ombinación de los anteriores (Seckl y Dunger, 1 992). Asimismo, dado que las prostaglandinas atenúan la antidiuresis inducida por vasopresina en

personas con un sistema de receptores V 2 al menos parcialmente intacto, una parte de la respuesta antidiurética a la indometacina quizá se deba a incremento de los efectos de la vasopresina sobre las células principales de los conductos colectores.

Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SSIADH o SIADH). Es una enfermedad que consta de alteraciones de la eliminación de agua, con hiponatremia e hipoosmolalidad concomitantes generada por secreción inapropiada de vasopresina. Las manifestaciones clínicas de la hipotonicidad plasmática originadas por este síndrome incluyen letargia, anorexia, náuseas y vómitos, calambres, coma, convulsiones y muerte. Muchos trastornos inducen síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (Zerbe y col. , 1 980), entre ellos, enfermedades malignas, trastornos pulmonares, lesiones y enfermedades del sistema nervioso central (traumatismo craneoencefálico, infecciones, neoplasias), cirugía general y fármacos (p. ej., cisplatino, alcaloides de la Vinca, ciclofosfamida, clorpropamida, diuréticos tiazida, fenotiazinas, carbamazepina, clofibrato, nicotina, narcóticos y antidepresores tricíclicos). En individuos normales, un incremento de las concentraciones plasmáticas de vasopresina en sí no induce hipotonicidad plasmática porque el sujeto simplemente deja de beber debido a aversión a los líquidos provocada por factores osmóticos. P or ende, sólo ocurre hipotonicidad plasmática cuando la secreción inapropiada de vasopresina se acompaña de ingreso excesivo de líquidos (por vía oral o intravenosa). El tratamiento de la hipotonicidad en el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética incluye restricción de agua, administración de solución salina hipertónica por vía intravenosa, diuréticos de asa (que interfieren con la habilidad de concentración de los riñones), y fármacos que inhiben la propiedad de la vasopresina para incrementar la permeabilidad de los conductos colectores al agua. La demeclociclina es el fármaco preferido para bloquear el efecto de la vasopresina en los conductos colectores.

Si bien el litio inhibe los efectos renales de la vasopresina, sólo es eficaz en una minoría de los enfermos e induce daño renal irreversible cuando se emplea de manera crónica y tiene un índice terapéutico bajo. P or ende, el litio sólo ha de proporcionarse en sujetos con síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética sintomático que no puede controlarse con otros medios, o en quienes están contraindicadas las tetraciclinas, por ejemplo, individuos con hepatopatía. Tiene importancia recalcar que la mayoría de los pacientes con síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética no requiere el tratamiento porque el Na+ plasmático se estabiliza dentro del límite de 125 a 1 32 mM; estos enfermos casi siempre se encuentran asintomáticos. Sólo ha de iniciarse tratamiento con demeclocielina cuando sobreviene hipotonicidad sintomática, regularmente cuando las concentraciones plasmáticas de Na+


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780 Sección V Fármacos que ajá·tan las jimciones renal y cardiovascular

disminuyen por debajo de 1 20 mM. Dado que los síntomas dependen de la hipotonicidad, que genera flujo de agua hacia las células, con tumefacción cerebral resultante, el objetivo de la terapéutica es simplemente aumentar la osmolalidad plasmática hacia lo normal. En los artículos de Kovacs y Robertson ( 1 992) aparece una descripción más completa del diagnóstico y tratamiento del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.

Otros estados de retención de agua. En sujetos con insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática y síndrome nefrótico, el volumen sanguíneo efectivo a menudo está reducido, y en esos enfermos la hipovolemia suele exacerbarse por el uso liberal de diuréticos. Dado que la hipovolemia estimula la liberación de vasopresina, quizá los pacientes presenten hiponatremia debida a retención de agua mediada por vasopresina. La creación de antagonistas potentes y activos por vía oral de los receptores V 2 Y de inhibidores específicos de los canales del agua en los conductos colectores proporcionaría una estrategia terapéutica eficaz, no sólo en individuos con síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética, sino también en la situación mucho más frecuente de hiponatremia en sujetos con insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática y síndrome nefrótico.

FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS PEPTIDOS VASOPRESINA

Aplicaciones terapéuticas. En Estados Unidos, sólo se dispone de tres péptidos antidiuréticos para uso clínico: 1 ) vasopresina (8-L-arginina vasopresina sintética; PITRESSIN SYNTHETIC), disponible como una solución acuosa estéril; puede aplicarse por vía subcutánea, intramuscular o intranasal; 2) lipresina (8-lisina vasopresina sintética; DIAPIO), que se surte como un aerosol nasal acuoso, y 3) acetato de desmopresina (DDAVP), disponible como solución acuosa estéril en ámpulas para inyección intravenosa o subcutánea, y en frascos de aerosol, o con tubos aplicadores nasales para aplicación intranasal. En dicho país ya no se dispone comercialmente de inyección para hipófisis posterior ni del tanato de vasopresina en aceite. Los usos terapéuticos de la vasopresina y sus congéneres pueden dividirse en dos categorías principales según el tipo de receptor de vasopresina comprendido.

Las aplicaciones terapéuticas mediadas por receptor VI se basan en el fundamento razonado de que los receptores V I causan contracción del músculo liso gastrointestinal y vascular. La contracción del músculo liso gastrointestinal mediada por receptor V I es útil para tratar íleo posoperatorio y distensión abdominal, y para dispersar gas intestinal antes de una radiografia de abdomen con el fin de evitar interferencia por sombras de gas. La vasoconstricción de los vasos arteriales esplácnicos mediada por receptor VI

reduce el flujo sanguíneo hacia el sistema porta y, así, atenúa la presión y hemorragia en varices esofágicas. Si bien la escIeroterapia endoscópic�onstituye el tratamiento más adecuado en la hemorragia de varices esofágicas, los agonistas de los receptores V I pueden usarse en urgencias hasta que sea factible la endoscopia. Se ha informado que suministrar de manera simultánea nitroglicerina con vasopresina revierte los efectos cardiotóxicos de esta última, en tanto aumenta los efectos esplácnicos beneficiosos del medicamento (Gimson y col., 1 986). Asimismo, durante la intervención quirúrgica abdominal en sujetos con hipertensión porta, es posible utilizar agonistas de los receptores VI con objeto de disminuir el riesgo de hemorragia transoperatoria. Por último, la vasoconstricción del lecho vascular gástrico mediada por receptor V I reduce la hemorragia en la gastritis hemorrágica aguda (Peterson, 1 989). La 8-arginina vasopresina debe usarse en todas las aplicaciones terapéuticas mediadas por receptor V l . Aun cuando todavía no está disponible en Estados Unidos,laterlipresina (GucOPRESSIN) parece ser eficaz contra la hemorragia de varices esofágicas, con efectos adversos reducidos en comparación con la vasopresina (Soederlun, 1 993).

Las aplica�iones terapéuticas mediadas por receptor V2 se basan en que éste conserva el agua y libera factores de la coagulación. La diabetes insípida central, pero no la nefrógena, se trata con agonistas de los receptores V2 y casi siempre la poliuria y la polidipsia se controlan bien. Algunos pacientes presentan diabetes insípida transitoria (p. ej., en lesión encefálica o intervención quirúrgica en el área de la hipófisis); sin embargo, en la mayoría de los individuos con diabetes insípida, el tratamiento es de por vida. La desmopresina por vía intranasal constituye el fármaco más adecuado en la mayoría de los pacientes, y muchos estudios clínicos (Robinson, 1 976; Cobb y col., 1978) han mostrado que es eficaz tanto en adultos como en niños y genera pocos efectos adversos. La duración del efecto de una dosis intranasal única es de 6 a 20 h, Y proporcionarla dos veces al día ha resultado eficaz en la mayoría de los enfermos. Hay considerable variabilidad de la dosis intranasal de desmopresina necesaria para conservar el volumen urinario normal y la dosificación ha de individualizarse. El límite de dosificación habitual en adultos es de 1 0 a 40 ,ugidía, como dosis única o dividida en dos o tres dosis. En vista del alto costo del fármaco y la importancia de evitar intoxicación por agua, el esquema de administración se ajustará para determinar la dosis mínima necesaria. Es posible utilizar una dosis inicial de 2.5 ,ug, y el tratamiento se dirigirá al control de la nicturia. Una dosis matutina equivalente o mayor elimina la poliuria diurna en la mayoría de los enfermos, aunque en ocasiones quizá se requiera una tercera dosis por la tarde. En álgunos individuos, la rinitis alérgica crónica u otras enfermedades nasales pueden evitar la absorción confiable del péptido después de aplicarlo por vía nasal. En esos sujetos es recomendable la aplicación subcutánea de 1 a 2 ,ug/día de des-


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Capítulo 30 J'asopresina y o tros fármacos que a{ecfan la conservación renal de aRua 781

mopresina. A este respecto, una forma de dosificación oral plantearía ventajas; estudios europeos han mostrado que este fármaco 1'0r vía oral a dosis l O a 20 veces mayores que la intranasal proporciona concentraciones sanguíneas adecuadas y suprime la poliuria (Fjellestad-Paulsen y col., 1993). En la actualidad, no se dispone de este medicamento para administración por vía oral en Estados Unidos.

El aerosol nasal de lipresina también se usa para tratar la diabetes insípida central; empero, su acción es breve (cuatro a seis horas), lo cual hace que resulte menos conveniente que la desmopresina. Asimismo la lipresina, al igual que la vasopresina, induce efectos adversos mediados por receptores V,. Con todo, cuando aparece resistencia' a la desmopresina o efectos colaterales, la lipresina constituye una alternativa. La 8-arginina vasopresina tiene poco sitio, si es que lo tiene, en el tratamiento a largo plazo de la diabetes insípida debido a la duración breve de su acción y a los efectos colaterales mediados por receptor V, . La vasopresina puede usarse en lugar de la desmopresina para hacer la evaluación diagnóstica inicial de pacientes con sospecha de diabetes insípida y para eliminar poliuria en sujetos con diabetes insípida que recientemente han sido objeto de intervención quirúrgica o que han sufrido traumatismo craneoencefálico. En estas circunstancias, tal vez la poliuria sea transitoria y los fármacos de acción prolongada pueden producir intoxicación por agua.

Otra aplicación terapéutica mediada por receptores V2 es la prescripción de desmopresina en trastornos hemorrágicos (David, 1 993). En la mayoría de los pacientes con enfermedad de von Willebrand (EvW), este medicamento aumentará el factor de von WiJlebrand y acortará el tiempo de sangrado. El fármaco es ineficaz en algunos sujetos con subtipos de enfermedad de von Willebrand tipo 1, y en personas con los tipos IIA, IIB Y III. En individuos con el tipo IIB, la desmopresina causa trombocitopenia intensa transitoria; esta sustancia también incrementa las concentraciones de factor VIII en pacientes con hemofilia A moderadamente grave. La desmopresina no está indicada contra hemofilia A grave, en casos de hemofilia B o en sujetos con anticuerpos contra factor VIII. Este medicamento se utiliza ampliamente en la terapéutica de anormalidades hemostáticas inducidas por uremia (Mannucci y col., 1 983). En quienes presentan insuficiencia renal, la desmopresina acorta el tiempo de sangrado e incrementa las concentraciones circulantes de actividad coagulante del factor VIII, antígeno relacionado con el factor VIJI y cofactor ristocetina; también induce la aparición de multímeros más grandes de factor de von Willebrand. La respuesta de cualquier paciente a la desmopresina debe determinarse en el momento del diagnóstico o una a dos semanas antes de intervención quirúrgica electiva con objeto de evaluar la magnitud del incremento de factor VIII o factor de von Willebrand. La desmopresina por vía intravenosa, 0.3 ,ug/kg aumenta los factores VIII y de von Willebrand durante más de seis horas. La desmo resina ede ro orcionarse a intervalos

de 1 2 a 24 h, dependiendo de la respuesta clínica y de la gravedad de la hemorragia. La taquifilaxia a la desmopresina por lo general ocurre después de varios días (debido a agotamiento de los sitios de almacenamiento de factores de von Willebrand y VIII), Y limita su utilidad en la preparación preoperatoria, hemorragia posoperatoria, el flujo menstrual excesivo, y las situaciones de urgencia. La desmopresina se emplea mucho en sujetos con hemorragia e insuficiencia renal.

Otra aplicación terapéutica mediada por receptores V 2 es el uso de desmopresina en la enuresis nocturna primaria (Sukhai, 1 993). Ante este problema, el medicamento sólo se suministra por vía intranasal sola o en combinación con condicionamiento de la conducta. P or último, se ha encontrado que este fármaco alivia la cefalalgia después de punción lumbar, tal vez al generar retención de agua y, así, se facilita el equilibrio rápido de líquido en el sistema nervioso central.

Farmacocinética. Cuando se aplican vasopresina, lipresina y desmopresina por vía oral, éstas se inactivan con rapidez mediante tripsina, que desdobla el enlace péptido entre los aminoácidos 8 y 9. La inactivación por peptidasas en diversos tejidos (en particular hígado y riñones) dá como resultado vida media plasmática de la vasopresina de 1 7 a 35 mino La vida media de la desmopresina posee dos componentes, uno rápido de 6.5 a 9 min, y uno lento de 30 a 1 1 7 minutos.

Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones e interacciones farmacológicas. Casi todos los efectos adversos están mediados por el receptor V, que actúa sobre el músculo liso vascular y gastrointestinal; en consecuencia, tales efectos adversos son mucho menos frecuentes y menos graves con desmopresina que con vasopresina o lipresina. Después inyectar grandes dosis de vasopresina, se observa palidez facial notoria como resultado de vasoconstricción cutánea. Tal vez la actividad intestinal aumentada genere náuseas, eructos, cólicos y urgencia por defecar. De cualquier modo, es más grave el efecto sobre la circulación coronaria. La vasopresina y la lipresina sólo deben proporcionarse a dosis bajas y con precaución extrema en quienes padecen enfermedad vascular, en especial arteriopatía coronaria. Otras complicaciones cardiacas incluyen arritmias y gasto cardiaco disminuido. Se han encontrado vasoconstricción y gangrena periféricas en sujetos que reciben dosis grandes de vasopresina.

El principal efecto adverso mediado por receptor V 2 es la intoxicación por agua, y esto puede ocurrir con desmopresina, lipresina o vasopresina. La carbamazepina, clorpropamida y antiinflamatorios no esteroides pueden potenciar los efectos antidiuréticos de esos péptidos. La desmopresina, lipresina y vasopresina deben usarse con precaución en estados patológicos en los que un incremento rápido del a ua extracelular favorezca la aparición de riesgos (/J. ej. ,


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en angina, hipertensión, insuficiencia cardiaca), y no deben usarse en personas con insuficiencia renal aguda. Asimismo, es indispensable que esos péptidos no se administren en pacientes con polidipsia primaria o psicógena porque ocurriría hiponatremia hipotónica grave.

Las reacciones alérgicas, que varían desde urticaria hasta anafilaxia, pueden ocurrir con desmopresina, lipresina o vasopresina. La aplicación intranasal tal vez cause efectos adversos locales en vías nasales como edema, cicatrización, rinorrea, c�ngestión, irritación, prurito y ulceración.

PERSPECTIVAS

La creación de fármacos acuaréticos potentes, es decir, que inducen excreción de agua libre de solutos, generaría considerable beneficio en casos con retención de agua inducida por insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática, síndrome nefrótico y síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética. Para favorecer la acuaresis se recurre, al menos, a tres métodos farmacológicos: 1 ) inhibición directa de los canales de agua en los conductos colectores; 2) interferencia en la secreción de vasopresina a partir de la neurohipófisis, y 3) bloqueo de los receptores V2• Con la clonación y expresión de acuaporín-CD (Fushimi y col.,

1 993) se ha superado un obstáculo importante en la creación de inhibidores selectivos de los canales del agua en los conductos colectores. En lo que se refiere a inhibición de la secreción de vasopresina, estudios recientes en seres humanos muestran que la factibilidad de inhibir la liberación de esta última con un agonista del receptor K como E2078, un análogo estable de la dinorfina A (Ohnishi y col., 1 994). No obstante, es más promisorio el descubrimiento de un potente antagonista de los receptores V 2, activo por vía oral, OPC-3 1 260 (Yamamilra y col., 1 992). A últimas fechas, Ohnishi y colaboradores ( 1 993) demostraron que el OPC-3 1260 induce acuaresis en seres humanos, y se encuentra en investigación clínica en Japón. Hay muchas razones para esperar "I.ue, en el futuro no demasiado distante, estarán disponibles tratamientos seguros y eficaces para tratar trastornos hipotónicos e hiponatrémicos.

Sin duda, durante los próximos años, se efectuarán estudios clínicos con los antagonistas no péptidos de los receptores VI> recién creados, tanto en sujetos normales como en pacientes con insuficiencia cardiaca, hipertensión y diversas enfermedades vasculares. Esos estudios aumentarán mucho la comprensión de las participaciones fisiológica y fisiopatológica de la vasopresina en seres humanos y pueden conducir a nuevos tratamientos contra algunas enfermedades cardiovasculares.

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