Nephrologe 2013 · 8:483–492DOI 10.1007/s11560-012-0727-7Online publiziert: 5. November 2013© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

C.L. Bockmeyer · J.U. BeckerInstitut für Pathologie, Medizinische Hochschule Hannover

C3-Glomerulopathie

Durch die Einführung der Immunhisto-chemie und der Transmissionselektro-nenmikroskopie wurde in den 60er-Jah-ren des letzten Jahrhunderts der Grund-stein für eine morphologische Klassifika-tion der Glomerulopathien und Glomeru-lonephritiden gelegt.

In den letzten Jahren brachten Befunde aus anderen Disziplinen und Korrelatio-nen mit der Histologie in immer rasche-rer Folge entscheidende neue Erkenntnis-se für das Verständnis und die Einord-nung dieser Erkrankungen. Besonders profitiert haben neben der primären fo-kalen und segmentalen Glomeruloskle-rose und der membranösen Glomerulo-nephritis die verschiedenen Formen der membranoproliferativen Glomerulone-phritiden, Letztere durch die Einführung des Konzepts der C3-Glomerulo pathie (C3-GP; [1]).

Physiologie und Pathophysiologie des Komplementsystems

Das Komplementsystem ist eine Kaskade von Serumproteasen, die zur Elimina-tion von Erregern und toten Zellen dient. Die Kaskade kann auf 3 unterschiedliche Arten aktiviert werden:1. durch komplementaktivierende

Immunglobuline auf dem klassischen Weg,

2. durch Bakterienbestandteile auf dem Lektinweg,

3. durch eine stets ablaufende Spaltung von C3 auf dem alternativen Weg.

Die 3 Wege der Komplementaktivierung vereinigen sich in der Aktivierung der C3-Konvertase, die sich aus Bestandteilen von C3 und dem Komplementfaktor B (CFB) sowie Properdin (P) zusammensetzt und auch als C3bBbP bezeichnet wird. Die C3-

Konvertase aktiviert wiederum C3, sodass eine ungebremste Verstärkung ablaufen würde. Der alternative Weg der Komple-mentaktiverung und die Bildung der C3-Konvertase werden daher unter anderem durch die löslichen Inhibitoren Komple-mentfaktor H (CFH), Komplementfak-tor I (CFI) und ihren zellmembrange-bundenen Kofaktor „membrane cofactor protein“ (MCP oder CD46) inhibiert und kontrolliert. Auch CFHR („complement factor H-related) 1–5 sollen zur Komple-mentregulation beitragen – wie ist aller-dings noch unklar. Aus der Spaltung von C3 entsteht das biologisch hochwirksame Anaphylatoxin C3a. Die C3-Konvertase aktiviert durch Spaltung von C5 die ter-minale Komplementkaskade, was zur Bil-dung eines weiteren Anaphylatoxins, dem C5a, und zur Bildung von „ membrane attack complex“ (C5b-9 oder MAC) führt (Übersicht in [2]). Defekte in der Inhi-bition der alternativen Komplement-aktivierung führen einmal zum atypi-schen hämo lytisch-urämischen Syndrom (aHUS), daneben aber auch durch glome-ruläre Ablagerungen von C3 zur C3-GP. Auch Überlagerungen von C3-GP mit aHUS sind beschrieben [3]. Welche Fak-toren darüber entscheiden, ob sich eine C3-GP oder ein aHUS entwickelt, ist der-zeit noch weitgehend unklar.

Definition der C3-Glomerulopathie

Die C3-GP kann histologisch definiert werden als Glomerulonephritis mit Abla-gerungen von nur C3 ohne oder mit al-lenfalls minimaler Positivität für Immun-globuline. Die Lage dieser Ablagerungen ist dabei zunächst einmal irrelevant, meist entspricht sie aber der unten aufgeführten Dense-Deposit-Erkrankung oder einer membranoproliferativen Glomerulone-

phritis Typ I oder III (siehe . Abb. 1). Bei dieser Definition ist die Abgrenzung gegenüber der infektionsassoziierten Glo-merulonephritis (sog. Poststreptokokken-glomerulonephritis) mit ihren C3-do-minanten charakteristischen „humps“ schwierig. Wie schon oben und weiter unten dargestellt, wird es möglicherweise Grenzfälle geben. Dennoch können und müssen bei der Definition der C3-GP auch serologische und humangenetische Befunde sowie pathophysiologische Kon-zepte berücksichtigt werden. Sollten sich Anhaltspunkte für eine Komplementak-tivierung außerhalb des alternativen We-ges oder für eine Immunkomplexbildung unter Beteiligung von Antigenen außer-halb des Komplementsystems ergeben, spricht dies gegen eine C3-GP.

»  Die C3-Glomerulopathie wird in der Zusammenschau histologischer, serologischer und humangenetischer Befunde diagnostiziert

Auch wenn beim aHUS eine unkontrol-lierte alternative Komplementaktivierung abläuft, serologische und humangeneti-sche Befunde ähnlich sein können, muss auch das aHUS klar von der C3-GP abge-grenzt werden.

Subtypen der C3-Glomerulopathie

Dense-Deposit-Erkrankung (DDD)

Die Dense-Deposit-Erkrankung manifes-tiert sich meist im Kindesalter, aber auch bei Erwachsenen und durchaus noch nach dem 60. Lebensjahr [4]. Typische histolo-

Leitthema

RedaktionG. Wolf, JenaK. Amann, Erlangen

483Der Nephrologe 6 · 2013  | 

gische Befunde sind in . Abb. 2, 3 und 4 dargestellt.

Der erste Fallbericht einer Dense-De-posit-Erkrankung wurde 1962 von Ber-ger und Galle publiziert; sie erkannten im Elektronenmikroskop bereits die charak-teristische „wurstartige“, im Englischen auch als „ribbon-like“ beschriebene Ver-breiterung und Verdichtung der glomeru-lären Basalmembran [5]. Später wurde die Dense-Deposit-Erkrankung fälschlicher-weise als Sonderform der membranopro-liferativen Glomerulonephritis (MPGN),

nämlich als MPGN Typ II, aufgeführt [6]. Dies ist aus 2 Gründen inkonsequent:F  Zum einen imponiert die Dense-De-

posit-Erkrankung in den meisten Fäl-len lichtmikroskopisch mesangiopro-liferativ und nicht membranoprolife-rativ [7].

F  Zum anderen fehlt ihr die für mem-branoproliferative Glomerulonephri-tiden typische Doppelkonturierung der Lamina densa der glomerulären Basalmembran.

In den dergestalt transformierten glo-merulären Basalmembranen findet sich reichlich C3-Komplement, meist bei mi-nimaler oder fehlender Anfärbbarkeit für Immunglobuline oder Fragmente von C1 oder C4 als Komponenten des klassischen Komplementaktivierungsweges. Massen-spektrometrisch konnten dort zusätzlich Vitronektin, Komponenten von MAC (C5b-9), CFHR5 und Apolipoprotein E nachgewiesen werden [8].

Diese Komponenten sind auch charak-teristische Bestandteile der Drusen, pa-thologischen Proteinablagerungen zwi-

Normal wie MPGN Typ I Dense-Deposit-Erkrankung wie MPGN Typ IIIBurkholder-Variante

wie MPGN Typ IIIAnderson-Strife-Variante

Abb. 1 8 Histologische Varianten der C3-Glomerulopathie im Vergleich zum Normalbefund ganz links (Schemazeichnun-gen; türkis Podozyten, schwarz glomeruläre Basalmembran und deren Neubildungen, dunkelgrau Endothelzellen, hellgrau mesangiale Matrix, orange Mesangialzellen, rot C3-Ablagerungen): C3-Glomerulopathien können subendotheliale C3-Abla-gerungen entsprechend einer membranoproliferativen Glomerulunephritis (MPGN) Typ I zeigen. Die Dense-Deposit-Erkran-kung (früher fälschlich als MPGN Typ II bezeichnet) zeigt C3-Ablagerungen als wurstartig transformierte und sehr elekronen-dichte glomeruläre Basalmembran. Bei subendothelialen und zusätzlich subepithelialen C3-Ablagerungen liegt ein MPGN-Typ-III-artiges Bild vor; entweder in der Burkholder-Variante oder aber in der Anderson-Strife-Variante mit transmembranö-sen oder intramembranösen C3-Ablagerungen

Abb. 2 8 Typische konventionell-histologische Befunde bei Dense-Deposit-Erkrankung: a typischer histologischer Befund mit erhöhtem Gehalt an Mesangialzellen (Pfeil); das membranoproliferative Schädigungsmuster mit lobuliertem Schlingen-konvolut (siehe Abb. 5) ist bei dieser Erkrankung selten, daher sollte der alte Begriff der membranoproliferativen Glomerulo-nephritis (MPGN) Typ II aufgegeben werden (PAS, Originalvergrößerung 600-fach). b Basalmembranen (schwarz) regulär konturiert, es fehlt die ebenfalls für MPGN vom Typ I oder III typische Doppelkonturierung der glomerulären Basalmembran – ein weiteres Argument gegen die alte Nomenklatur (a PAS, b Jones-Versilberung; beide Originalvergrößerung, 600-fach)

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Leitthema

schen Pigmentepithel der Retina und der Aderhaut. Diese Drusen werden häufig bei der Dense-Deposit Erkrankung beob-achtet [9]. Außerdem auch bei der „age-related macular degeneration“ [10], einer Erkrankung, die auch auf Defekte im CFH zurückgeführt wird [11, 12]. Als weitere ex-trarenale Manifestationen weisen die Pa-tienten häufig eine partielle Lipodystro-phie auf, wie schon früh erkannt wurde [13].

Wie alle anderen Formen der C3-GP kann die Dense-Deposit-Erkrankung meist auf Autoantikörper oder auf here-ditäre Defekte in Komplementregulatoren zurückgeführt werden. Bisher beschriebe-ne Autoantikörper bei dieser Erkrankung richten sich einmal als klassischer C3-Ne-phritis-Faktor gegen die C3- Konvertase insgesamt (nicht gegen ihre Komponen-ten; [14]). Dieser Autoantikörper ist auch der häufigste Komplementdefekt bei der Dense-Deposit-Erkrankung [4]. Zudem kommen Autoantikörper gegen natives CFB, resultierend in einer Abbauresis-tenz der C3-Konvertase [15], kombiniert gegen C3b und CFB [16] oder aber auch gegen CFH, manchmal als monoklonale Leichtkette [17, 18] bzw. im Rahmen einer monoklonalen Gammopathie vor [19]. Hereditäre Formen der Dense-Deposit-Erkrankung sind häufig auf Mutationen in den Genen für CFH [14, 20] zurück-zuführen.

Membranoproliferative Glomerulonephritis Typ I oder III

Charakteristisches Merkmal der mem-branoproliferativen Glomerulonephritis (MPGN) sind subendotheliale elektro-nendichte (Immunkomplex-)Ablagerun-gen, die chronisch zu einer Duplikatur der Lamina densa der glomerulären Basal-membran führen. Die MPGN Typ I weist im Gegensatz zum Typ III keine oder nur wenige zusätzliche subepitheliale Depots auf. Typische Befunde bei C3-GP im Sin-ne einer MPGN sind in . Abb. 5, 6 und 7 dargestellt. Von der MPGN Typ III sind 2 Varianten beschrieben. Bei der nach Anderson und Strife benannten Varian-te [21] kommt es im Gegensatz zu der nach Burkholder benannten Variante [22] durch transmembranöse und intramemb-ranöse Depots zu komplexen Mustern mit

Störungen der Integrität der glomerulären Basalmembran. Die gewöhnlichen For-men der MPGN Typ I und III weisen ech-te Immunkomplexe mit Positivität für Im-munglobuline (meist IgG-dominant) und Komplementfaktoren (C1 und C3) auf.

Erst in den letzten Jahren konnten die sel-tenen Fälle mit ausschließlicher Positivi-tät der Depots für C3 und allenfalls mi-nimaler Positivität für Immunglobuline und C1 durch Korrelation mit serologi-schen und humangenetischen Befunden

Zusammenfassung · Abstract

Nephrologe 2013 · 8:483–492   DOI 10.1007/s11560-012-0727-7© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

C.L. Bockmeyer · J.U. BeckerC3-Glomerulopathie

ZusammenfassungHintergrund.  Die C3-Glomerulopathie (C3-GP) ist ein neues Konzept in der Nephrologie und der nephropathologischen Diagnostik.Fragestellung.  In diesem Übersichtsaufsatz soll das Konzept der C3-GP und ihrer Unter-formen vorgestellt werden.Material und Methode.  Als Grundlage die-ses Übersichtsaufsatzes dienen bisher veröf-fentlichte Daten und eigene, bisher unveröf-fentlichte Fallbeispiele.Ergebnisse.  Die C3-GP kann definiert wer-den als Glomerulonephritiden mit auschließ-lich oder dominant aus C3 bestehenden Ab-lagerungen. Derzeit werden zur C3-GP die früher fälschlich als membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN)Typ II bezeichne-te Dense-Deposit-Erkrankung und verschie-dene, meist als MPGN Typ I oder III imponie-rende Glomerulonephritiden mit C3-Domi-nanz gerechnet. Ursachen der C3-GP sind autoantikörpervermittelte oder  hereditäre Defekte der Komplementregulation. Auch wenn möglicherweise Grenzfälle existieren, kann die C3-GP unter Berücksichtigung von klinischen, histopathologischen, serologi-

schen und humangenetischen Befunden von anderen Glomerulopathien und Glomerulo-nephritiden, speziell von der konventionel-len MPGN, der infektionsassoziierten Glome-rulonephritis (sog. Poststreptokokkenglome-rulonephritis) und dem atypischen hämoly-tisch-urämischem Syndrom differenziert wer-den. Die Prognose der C3-GP ist wohl unab-hängig vom histologischen Typ schlecht, es kommt häufig zu Rekurrenzen im Transplan-tat. Als neues Therapiekonzept können Kom-plementinhibitoren eingesetzt werden.Schlussfolgerungen.  Patienten mit C3-GP sollten umfassend histologisch, serologisch und humangenetisch abgeklärt werden. Eine Meldung an nationale und internationale Re-gister wäre sehr wünschenswert, um die Er-fahrungen mit dieser seltenen Erkrankung bündeln zu können.

SchlüsselwörterC3-Glomerulonephritis · Membranoproliferative Glomerulonephritis · Dense-Deposit-Erkrankung · Komplementregulation · Transplantat

C3 glomerulopathy

AbstractBackground.  C3-glomerulopathy (C3-GP) is a novel concept in the diagnostics of nephro-logy and nephropathology.Objectives.  This review introduces the con-cept of C3-GP and the various subtypes.Material and methods.  This review is based on available literature and own, previously unpublished cases.Results.  The concept of C3-GP can be de-fined as a glomerulonephritis with deposits consisting exclusively or predominantly of C3. Subtypes of C3-GP are dense deposit disease and various C3-dominant histological forms of glomerulonephritis, mostly with a pattern of membranoproliferative glomerulonephri-tis (MPGN) type I or III. The C3-GPs are caused by autoantibody-mediated or hereditary de-fects in complement regulation. Ambiguous cases might exist, but based on clinical, histo-

logical, serological and genetic grounds, C3-GP can be differentiated from convention-al MPGN, infection-associated glomerulone-phritis and atypical hemolytic uremic syn-drome. The prognosis of C3-GP is poor and recurrence often occurs in transplants.  Novel therapeutic concepts include complement inhibitory agents.Conclusions.  Patients with C3-GP should be thoroughly histologically, serologically and genetically investigated. Data should be sub-mitted to national or international registers to collect experiences with this rare disease.

KeywordsC3 glomerulonephritis · Membranoproliferative glomerulonephritis · Dense deposit disease · Complement regulation · Transplant

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als C3-GP identifiziert werden. Die his-tologische Unterscheidung zwischen den gewöhnlichen MPGN-Varianten und den C3-GP mit MPGN-Typ I- oder -III-Mus-ter hat klinische Relevanz, da bei den erst-genannten Varianten nach zugrunde lie-genden Infektionen, auslösenden Medika-menten oder Autoimmunerkrankungen gesucht werden muss. Hingegen sind bei C3-GP die in . Tab. 1 genannten Unter-suchungen durchzuführen. In einigen Fäl-len wird eine strikte Trennung zwischen diesen beiden Formen nicht immer ein-fach sein, da möglicherweise nur unspezi-fische Trapping-Phänomene in strukturell

geschädigten Glomerulussegmenten oder aber in podozytären Resorptionsvakuolen eine (schwache) Immuglobulinpositivität ergeben oder vortäuschen können.

Interessanterweise wurden in einer französischen Arbeit bei mehr als der Hälfte der Patienten mit gewöhnlicher MPGN Typ I hereditäre (CFH oder CFI) oder erworbene Defekte (C3-Nephritis-Faktor) in der alternativen Komplement-regulation gefunden [14]. Ob die initiale, möglicherweise fälschliche Einstufung als gewöhnliche MPGN durch die oben ge-nannten Probleme in der Histopathologie ausgelöst wurde oder ob es noch weitere Überlappungen zwischen beiden Entitä-ten gibt, ist derzeit unklar und wird hof-fentlich bald durch zentralisierte histo-logische, serologische und humangene-tische Auswertungen aufgeklärt werden.

Infektionsassoziierte Glomerulonephritis (sog. Post streptokokkenglomerulonephritis)

Die infektionsassoziierte Glomerulo-nephritis (sog. Poststreptokokkenglome-rulonephritis) mit ihren charakteristischen C3-positiven subepithelialen kamel-höckerartigen „humps“ wird in den wich-tigsten Übersichtsarbeiten zur C3-GP nur am Rande erwähnt. Sie wird im Gegensatz zur Dense-Deposit-Erkrankung und den MPGN-Typ-I- und -III-artigen Formen nicht mit zur C3- Glomerulonephritis ge-zählt. Dennoch möchten wir diese recht häufige Form der Glomerulonephritis in

unsere Übersicht einschließen. Abgese-hen von der C3-Dominanz der Immun-komplexe gibt es dafür weitere Gründe. Zum einen sind in den beiden größten Kohorten von C3-GP mehrere historische Fälle aufgrund der Histologie zunächst als infektionsassoziierte Glomerulonephritis „fehldiagnostiziert“ worden. Erst durch humangenetische bzw. serologische Cha-rakterisierung konnten diese Fälle als C3-GP identifiziert werden [14, 23]. Es ist an-zunehmen, dass dies in der nephro(patho)logischen Routinediagnostik häufiger ge-schieht. Zudem sind histologische Über-lappungen beschrieben [24]. Auch Walker et al. fanden in ihrer Kohorte von Dense-Deposit-Erkrankungen häufig die für in-fektionsassozierte Glomerulonephritiden typischen „humps“, bei extrakapillär pro-liferativen Fällen beinahe zu 90% [7]. In einem sehr überzeugenden Fall einer pro-gressiv verlaufenden Poststreptokokken-glomerulonephritis konnten ein reduzier-ter Serumspiegel und eine heterozygote Frameshift-Mutation des CFHR5, resul-tierend in einem Stop-Codon gesichert werden [25]. Mitunter können rekurrie-rende und schwer verlaufende Fälle von infektionssassoziierten Glomerulonephri-tiden beobachtet haben. Wir möchten zur Diskussion stellen, ob diesen „atypischen“ rekurrierenden Fällen mit ungünstigem Verlauf nicht eine erhöhte Anfälligkeit der Patienten gegen Komplementaktivie-rung durch banale Infektionen zugrunde liegt. Möglicherweise könnten bei einigen dieser Patienten, insbesondere mit unge-

Abb. 4 8 Typischer ultrastruktureller Befund bei Dense-Deposit-Erkrankung (Transmissions-elektronenmikroskopie; Originalvergrößerung, 12.500-fach): „wurstartige“ Verdichtung der glo-merulären Basalmembran (lange Pfeile), dazwi-schen jeweils kurze Segmente mit noch norma-ler Basalmembran (kurze Pfeile); in der tubulären Basalmembran können ganz ähnliche Ablage-rungen beobachtet werden. 

Abb. 3 8 Typische immunistochemische Befunde bei Dense-Deposit-Erkrankung (Immunperoxidase; Originalvergrößerung, 600-fach). a Immunglobulin G (IgG): allenfalls spurenhafte Positivität für IgG (braun). b C3c: kräftige lineare C3c-Positivität (braun) entlang der glomerulären Basalmembran. c C1q: nur spurenhafte mesangiale Positivität für C1q (braun), ein häufiger und unspezifischer Befund bei proteinurischen Erkrankungen

487Der Nephrologe 6 · 2013  | 

Abb. 5 8 Typischer konventionell-histologischer Befund bei C3-Glomerulopathie im Sinne einer membranoproliferativen Glomerulonephritis Typ I; das Befundmuster ist von dem einer C3-Glomerlulopathie im Sinne einer membranosproliferativen Glomerulonephritis Typ III nicht zu unterscheiden: a membranoproliferatives Befundmuster mit lobuliertem Schlingenkon-volut. b segmentale Doppelkonturierung bzw. Aufsplitterung der glomerulären Basalmembran (schwarz gefärbt, Pfeil; a PAS, b Jones-Versilberung; beide Originalvergrößerung, 600-fach)

Abb. 6 9 Typische immun-histochemische Befunde einer C3-Glomerulonephri-tis im Sinne einer membra-noproliferativen Glomeru-lonephritis Typ I; der Be-fund bei einer C3-Glome-rulopathie im Sinne einer membranoproliferativen Glomerulonephritis Typ III wäre davon nicht zu unter-scheiden (Immunperoxi-dase; Originalvergröße-rung, 600-fach). a Immun-globulin G (IgG): allenfalls spurenhafte glomeruläre Positivität für IgG (braun); b C3c: kräftige spangen-artige Positivität entlang der glomerulären Basal-membran für C3c (braun); c C3d: ebensolche Positivi-tät für das C3-Spaltprodukt C3d (braun); d C4d: bei der Komplementaktivierung auf klassischem Weg frei-gesetztes C4d allenfalls spurenhaft positiv (braun)

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Leitthema

wöhnlichen histologischen Befunden wie zusätzlichen subendothelialen Depots oder transmembranösen Depots der La-mina densa, Defekte der in . Tab. 1 ge-nannten Faktoren eine pathogenetische Rolle spielen.

Serologische und humangenetische Diagnostik

Auch wenn sich derzeit noch keine ein-deutigen prognostischen oder differen-zialtherapeutischen Konsequenzen aus der serologischen oder humangenetischen Diagnostik ableiten lassen, sollte dennoch eine weitere serologische und human-genetische Abklärung der unterliegenden Defekte erfolgen. Entsprechende Fälle sollten nationalen oder internationalen Registern für diese seltenen Erkrankun-gen gemeldet werden, um die histologi-schen, klinischen, serologischen und hu-mangenetischen Erkenntnisse zu diesen Fällen zu bündeln. Die relevanten Zu-satzuntersuchungen bei C3-GP sind in . Tab. 1 dargestellt.

Therapie

Prospektive randomisierte Therapiestu-dien werden bei dieser seltenen Erkran-kung noch lange auf sich warten lassen, daher muss auf retrospektive Daten zu-

rückgegriffen werden. Eine antihyperten-sive, antiproteinurische Basistherapie mit ACE („angiotensin-converting enzyme“)-Inhibition wurde als sinnvoll beschrieben [14]. Antiinflammatorische Therapien werden kontrovers diskutiert. Eine C5-Inhibition durch den gegen C5 gerichte-ten monoklonalen Antikörper Eculizu-mab erscheint durch die Beobachtung ge-rechtfertigt, dass die glomerulären Abla-gerungen bei C3-GP auch C5-Bestand-teile enthalten sollen [8]. In einigen Fäl-len konnte durch Eculizumab auch eine histologisch nachweisbare Remission er-zielt werden [26]. Allerdings erwies sich die C5-Inhibition allein in einem Maus-modell der C3-GP als nur eingeschränkt wirksam [27]. Dies könnte dadurch er-klärt werden, dass ein Großteil der glo-merulären Schäden eben schon durch die Spaltung von C3, speziell auch schon durch das Fragment C3a, vermittelt wird und nicht erst oder ausschließlich durch die terminale Komplementaktivierung. Zudem konnte nach einem Jahr Therapie auch an den pathologischen C5b-9-Abla-gerungen eine Positivität für IgG-Isotyp-Bestandteile nachgewiesen werden, die zu einer Immunkomplexbildung unter Beteiligung des Eculizumabantikörpers passen würde [26]. Mögliche Langzeitfol-gen einer solchen Immunkomplexbildung sind derzeit noch nicht abzuschätzen.

Prognose

Fast die Hälfte der Patienten mit C3-GP wird binnen 10 Jahren terminal dialyse-pflichtig [4, 14]. Rekurrenzen im Trans-plantat sind häufig. In den Transplan-tatnieren können vor oder nach Rekur-renz der C3-GP interessanterweise auch thrombotische Mikroangiopathien beob-achtet werden [14].

Fazit für die Praxis

F  Bei allen Formen der Glomerulone-phritis mit C3-dominanten Ablage-rungen, insbesondere Formen mit sub endothelialen und intramem-branösen Ablagerungen sollte an die Möglichkeit einer C3-GP gedacht werden. In diesen Fällen sind die in . Tab. 1 genannten Untersuchungen zu empfehlen.

F  Auch bei rekurrenten Formen infek-tionsassozierter Glomerulonephri-tiden (sog. Poststreptokokkenglome-rulonephritis), inbesondere histolo-gisch atypischen Formen mit zusätz-lichen subendothelialen Ablagerun-gen, könnten Pathomechanismen der C3-GP wirksam sein.

F  Daten von Patienten mit C3-GP soll-ten in nationalen und internationa-len Registern unter Einschluss der 

Abb. 7 8 Typischer ultrastruktureller Befund bei C3-Glomerulopathie im Sinne einer membranoproliferativen Glomerulo-nephritis: a C3-Glomerulopathie im Sinne einer membranoproliferativen Glomerulonephritis Typ I mit ausschließlich sub-endothelialen elektronendichten Ablagerungen (zwischen den Pfeilen); b C3-Glomerulopathie mit Sinne einer membrano-proliferativen Glomerulonephritis Typ III (Burkholder-Variante) mit subepithelialen elektronendichten Ablagerungen (zwi-schen den langen Pfeilen) zusätzlich zu den subendothelialen Ablagerungen (zwischen den kurzen Pfeilen; Transmissions-elektronenmikroskopie; a Originalvergrößerung, 25.000-fach, b 16.000-fach)

490 |  Der Nephrologe 6 · 2013

Leitthema

Histologie gesammelt werden, um  dringend benötigte  Erkenntnisse über die se seltene Erkrankung zu  gewinnen.

F  Eine Therapie mit Komplementinhi-bitoren kann erwogen werden, sollte aber möglichst im Rahmen von Stu-dien erfolgen.

Korrespondenzadresse

Dr. J.U. BeckerInstitut für Pathologie, Medizinische Hochschule HannoverCarl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannoverjanbecker@gmx.com

Danksagungen.  Wir danken Michael Kirschfink vom Institut für Immunologie des Universitätsklinikums Heidelberg für Diskussionen zur Komplementserolo-gie und auch Carsten Bergmann von Bioscientia, Ingel-heim, für die Diskussion zu humangenetischen Unter-suchungen.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt.  J.U. Becker und C.L. Bockmeyer geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

  1.  Fakhouri F, Fremeaux-Bacchi V, Noel LH et al (2010) C3 glomerulopathy: a new classification. Nat Rev Ne-phrol 6(8):494–499

  2.  Wada T, Nangaku M (2013) Novel roles of comple-ment in renal diseases and their therapeutic conse-quences. Kidney Int 84(3):441–450

  3.  Manenti L, Gnappi E, Vaglio A et al (2013) Atypical haemolytic uraemic syndrome with underlying glo-merulopathies. A case series and a review of the lite-rature. Nephrol Dial Transplant 28(9):2246–2259

  4.  Nasr SH, Valeri AM, Appel GB et al (2009) Dense de-posit disease: clinicopathologic study of 32 pediatric and adult patients. Clin J Am Soc Nephrol 4(1):22–32

  5.  Berger J, Galle P (1962) Alteration singuliere des membranes basales du rein. J Urol Nephrol (Paris) (68):116–122

  6.  Habib R, Gubler MC, Loirat C et al (1975) Dense de-posit disease: a variant of membranoproliferative glomerulonephritis. Kidney Int 7(4):204–215

  7.  Walker PD, Ferrario F, Joh K et al (2007) Dense depo-sit disease is not a membranoproliferative glomeru-lonephritis. Mod Pathol 20(6):605–616

  8.  Sethi S, Gamez JD, Vrana JA et al (2009) Glomeruli of dense deposit disease contain components of the al-ternative and terminal complement pathway. Kid-ney Int 75(9):952–960

  9.  Leys A, Vanrenterghem Y, Van Damme B et al (1991) Sequential observation of fundus changes in pati-ents with long standing membranoproliferative glo-merulonephritis type II (MPGN type II). Eur J Opht-halmol 1(1):17–22

10.  Mullins RF, Russell SR, Anderson DH et al (2000) Dru-sen associated with aging and age-related macular degeneration contain proteins common to extracel-lular deposits associated with atherosclerosis, elast-osis, amyloidosis, and dense deposit disease. FASEB J 14(7):835–846

11.  Klein RJ, Zeiss C, Chew EY et al (2005) Complement factor H polymorphism in age-related macular de-generation. Science 308(5720):385–389

12.  Hageman GS, Anderson DH, Johnson LV et al (2005) A common haplotype in the complement regulato-ry gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A 102(20):7227–7232

13.  Hamza M, Levy M, Broyer M et al (1970) 2 cases of membrano-proliferative glomerulonephritis associa-ted with partial lipodistrophy of facio-truncal type. J Urol Nephrol (Paris) 76(12):1032–1042

Tab. 1  Empfohlene Zusatzuntersuchungen bei Verdacht auf C3-Glomerulopathie

Faktor Serumaktivität/-kon-zentration

Autoantikörper Humangenetik

C3 Ja Als C3-Nephritis- Faktor (C3Nef)

Ja

C3a oder C3d Ja - -

C4 Ja - -

C5b-9 Ja - -

Komplementfaktor H Ja Ja Ja

Komplementfaktor I Ja - Ja

Komplementfaktor B Ja Ja Ja

„Membrane cofactor protein“ (CD46)

Expression auf peri-pheren Leukozyten

- Ja

„Complement  factor H-related 1–5“ ( CFHR1–5)

- - Ja

Bei den humangenetischen Untersuchungen sollten die Methoden so gewählt werden, dass auch größere Deletionen und Duplikationen sowie Kopienzahlvariationen erfasst werden können.

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14.  Servais A, Noel LH, Roumenina LT et al (2012) Acqui-red and genetic complement abnormalities play a critical role in dense deposit disease and other C3 glomerulopathies. Kidney Int 82(4):454–464

15.  Strobel S, Zimmering M, Papp K et al (2010) Anti-fac-tor B autoantibody in dense deposit disease. Mol Im-munol 47(7–8):1476–1483

16.  Chen Q, Muller D, Rudolph B et al (2011) Combined C3b and factor B autoantibodies and MPGN type II. N Engl J Med 365(24):2340–2342

17.  Meri S, Koistinen V, Miettinen A et al (1992) Activa-tion of the alternative pathway of complement by monoclonal lambda light chains in membranoproli-ferative glomerulonephritis. J Exp Med 175(4):939–950

18.  Jokiranta TS, Solomon A, Pangburn MK et al (1999) Nephritogenic lambda light chain dimer: a unique human miniautoantibody against complement fac-tor H. J Immunol 163(8):4590–4596

19.  Sethi S, Sukov WR, Zhang Y et al (2010) Dense depo-sit disease associated with monoclonal gammopat-hy of undetermined significance. Am J Kidney Dis 56(5):977–982

20.  Dragon-Durey MA, Loirat C, Cloarec S et al (2005) An-ti-Factor H autoantibodies associated with atypi-cal hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 16(2):555–563

21.  Strife CF, McEnery PT, McAdams AJ et al (1977) Mem-branoproliferative glomerulonephritis with disrupti-on of the glomerular basement membrane. Clin Ne-phrol 7(2):65–72

22.  Burkholder PM, Marchand A, Krueger RP (1970) Mixed membranous and proliferative glomerulone-phritis. A correlative light, immunofluorescence, and electron microscopic study. Lab Invest 23(5):459–479

23.  Sethi S, Fervenza FC, Zhang Y et al (2012) C3 glome-rulonephritis: clinicopathological findings, comple-ment abnormalities, glomerular proteomic profile, treatment, and follow-up. Kidney Int 82(4):465–473

24.  Sandhu G, Bansal A, Ranade A et al (2012) C3 glo-merulopathy masquerading as acute postinfectious glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 60(6):1039–1043

25.  Vernon KA, Goicoechea de Jorge E, Hall AE et al (2012) Acute presentation and persistent glomerulo-nephritis following streptococcal infection in a pati-ent with heterozygous complement factor H-related protein 5 deficiency. Am J Kidney Dis 60(1):121–125

26.  Herlitz LC, Bomback AS, Markowitz GS et al (2012) Pathology after eculizumab in dense deposit disease and C3 GN. J Am Soc Nephrol 23(7):1229–1237

27.  Pickering MC, Warren J, Rose KL et al (2006) Preven-tion of C5 activation ameliorates spontaneous and experimental glomerulonephritis in factor H-defi-cient mice. Proc Natl Acad Sci U S A 103(25):9649–9654

491Der Nephrologe 6 · 2013  | 

492 |  Der Nephrologe 6 · 2013

Die Vorbereitungen laufen auf Hochtouren: 

Vom 19. bis 22. Februar 2014 findet in Berlin 

der 31. Deutsche Krebskongress (DKK) statt. 

An vier Tagen informieren sich auf diesem 

größten und wichtigsten deutschsprachigen 

Kongress zur Krebsdiagnostik und Krebsthe-

rapie rund 10.000 Experten über die jüngsten 

Entwicklungen und diskutieren die Aufgaben 

von heute und morgen – kompakt, intensiv, 

interdisziplinär und im direkten Gespräch von 

Mensch zu Mensch. Kongresspräsident 2014 

ist Prof. Dr. Michael Hallek, Köln. Erstmals 

richten die Deutsche Krebsgesellschaft und 

die Deutsche Krebshilfe den Kongress ge-

meinsam aus. Die gebündelte Kompetenz der 

beiden Organisationen ermöglicht es, den 

DKK thematisch und organisatorisch weiter-

zuentwickeln.

Worum es geht: Innovationen, Inter-disziplinarität, IndividualisierungDrei wesentliche Herausforderungen, mit 

denen sich die Krebsmedizin derzeit be-

schäftigt, sind bei der Programmplanung im 

Mittelpunkt: verstärkte Förderung von Inter-

disziplinarität, zügige Integration und Finan-

zierung von Innovationen und zunehmende 

Individualisierung von Therapieentscheidun-

gen nach einer molekular-genetischen Diag-

nostik. All das erfordert „Intelligente Konzepte 

in der Onkologie (iKon)“ und definiert das 

Motto des DKK 2014. Zum einen bietet das 

Programm Aktuelles zur Diagnostik und The-

rapie der Haupttumorarten und der seltenen 

Tumoren. Ein Thema, das dabei ebenfalls dis-

kutiert werden soll, betrifft die Forschung: Wie 

kann man künftig in Deutschland eine starke 

und innovative Krebsforschung finanziell und 

organisatorisch sichern? Zum anderen wid-

met sich der Kongress dem großen Thema der 

optimalen Versorgungsqualität durch Leit-

linien, Zertifizierungen und Krebsregister. Wie 

entwickelt man die Qualitätssicherung weiter 

und gestaltet zugleich die Dokumentation 

effizient und effektiv? Der Weg dorthin soll 

auf dem Kongress diskutiert werden.

Neben dem wissenschaftlichen Programm 

befasst sich der DKK mit gesundheitspoliti-

schen Themen. Knapp fünf Monate nach der 

Bundestagswahl stehen die gesundheits-

politischen Ziele aus dem neuen Koalitions-

vertrag zur Diskussion. Eines davon ist der 

Natio nale Krebsplan. In vielen Handlungsfel-

dern wurden bereits Ergebnisse erzielt, viele 

Fragen sind aber noch offen, beispielsweise in 

der Psychoonkologie: Versorgungsangebote 

existieren – aber wie kommt man zu bedarfs-

gerechten, einheitlichen Versorgungsstan-

dards und einer nachhaltigen Finanzierung? 

Interdisziplinär auch im Format: fachübergreifende SitzungenDiese und andere politische und wissen-

schaftliche Themen sollen auf dem Krebs-

kongress diskutiert werden. Besonderer Wert 

liegt auf der interdisziplinären Zusammen-

setzung aller Diskussionsformate: Operateure, 

Strahlentherapeuten und Internisten sowie 

Psychoonkologen, Palliativmediziner und alle 

anderen, die an der Versorgung des Patienten 

beteiligt sind, werden auf dem DKK 2014 

nicht in getrennten Sitzungen diskutieren, 

sondern gemeinsam. 

Im besonderen Fokus: der klinische NachwuchsDass der DKK 2014 erneut auf großes Inte-

resse stößt, zeigt die Zahl der eingereichten 

Abstracts: 443. In der Phase der Beitragsein-

reichung wurde explizit der klinische Nach-

wuchs aufgefordert, sich mit seinen Arbeits-

ergebnissen vorzustellen. Der Kongress unter-

stützt dessen Begeisterung für die Onkologie: 

durch eine besondere Würdigung von guten 

Abstracts, durch vielfältige Möglichkeiten zur 

Präsentation und zu freien Vorträgen oder 

durch eine innovativ gestaltete Postersitzung. 

Im persönlichen Gespräch: Betroffene und ExpertenVier Tage Kongress – das sind vier Tage Kom-

munikation über Krebs aus verschiedenen me-

dizinischen und gesundheitspolitischen Per-

spektiven. Ziel aller Fachdiskurse ist immer das 

Patientenwohl. Aber auch für das persönliche 

Gespräch zwischen Patienten und Experten 

bietet der DKK Zeit und Raum: Am Samstag, 

dem 22. Februar, sind Betroffene, Angehörige 

und Interessenten zum 6. Krebsaktionstag, 

einem Informationstag für die Öffentlichkeit, 

eingeladen. Dann stehen Mediziner, Fachge-

sellschaften, Vertreter der Pflege, Selbsthilfe-

gruppen und Patientenorganisationen für 

Gespräche bereit.

Alle Informationen, das Vorprogramm und die Onlineanmeldung gibt es auf der offi-ziellen Webseite www.dkk2014.de.

„Wer sich in kürzester Zeit auf den neuesten wissenschaftlichen und gesundheitspoliti-schen Stand bringen möchte, der muss zum DKK 2014 kommen. Aber noch wichtiger als Information ist aus meiner Sicht der Diskurs: Lassen Sie uns die Gelegenheit nut-zen, die sich an vier Tagen bietet, um über die brennenden Fragen in der Onkologie zu diskutieren. Ich lade Sie herzlich dazu ein.“

Prof. Dr. Michael Hallek, Präsident des Deut-

schen Krebskongresses 2014

Fachnachrichten

Innovativ, kompakt, direkt, interdisziplinär: Deutscher Krebskongress 2014