• BOLILLA 7 (Ing. en Alim.):Metabolismo de lípidos. Digestión y absorción. Rol como nutrientes. Resíntesis intestinal de triglicéridos. Transporte de lípidos. Rol de las lipoproteínas. Composición química y funciones. Oxidación de ácidos grasos saturados. Carnitina. Activación, beta oxidación, distintas etapas. Oxidación de los ácidos grasos insaturados y con numero impar de átomos de carbono. Balance energético. Formación de cuerpos cetónicos. Oxidación peroxisómica de ácidos grasos. Biosíntesis de ácidos grasos saturados. Acido graso sintetasa. Regulación. Síntesis de ácidos grasos insaturados. Acidos grasos esenciales. Biosíntesis de triglicéridos y fosfoglicéridos. Síntesis de colesterol: Generalidades. El colesterol como precursor de otros compuestos de importancia biológica.

• BOLILLA 7 (Lic. en Biol. Molec.): METABOLISMO DE LIPIDOS. Biosíntesis de ácidos grados saturados. Complejo multienzimático: Acido graso sintetasa. Regulación hormonal. Requerimiento energético. Elongación de los ácidos grasos. Desaturación de ácidos grasos. Acidos grasos esenciales. Eicosanoides: Prostaglandinas. Tromboxanos. Leucotrienos. Precursores. Generalidades de la síntesis. Aspectos clínicos. Biosíntesis de triglicéridos y fosfoglicéridos: precursores y enzimas. Metabolismo de colesterol. Regulación. Excreción. Relación con procesos patológicos. Biosíntesis y degradación de ácidos biliares. Funciones. Aspectos clínicos. Integración del metabolismo de carbohidratos y lípidos.

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ME

TA

BO

LIS

MO

IN

TE

RM

ED

IO

Conjunto de reacciones químicas que tienen lugar en las células y tejidos.

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Ácidos biliares

Funciones de los lípidosFunciones de los lípidos

• Fuente de reserva energética (Triglicéridos)• Componentes de membranas (Fosfolípidos y

Colesterol)• Reguladores Biológicos (hormonas esteroideas)• Pigmentos (retinol, carotenos)• Cofactores (vitamina K)• Detergentes (ácidos biliares)• Transportadores (dolicoles)• Mensajeros celulares (eicosanoides, derivados de

fosfatidil inositol)• Ancladores de proteínas

QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim.

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• Cuando la ingesta de lípidos supera las necesidades energéticas, el exceso se almacena como reserva en forma de TG.

• Los restos de Acetil-CoAAcetil-CoA provenientes de la β-oxidación y de la degradación de glucosa o de cadenas carbonadas de algunos aminoácidos, pueden utilizarse para sintetizar Acidos GrasosAcidos Grasos.

• Estos se incorporan al glicerolglicerol para ser almacenados como TriglicéridosTriglicéridos, o sintetizar FosfolípidosFosfolípidos.

• La síntesissíntesis de Ac. Grasos de hasta 16 C ocurre en el citosol citosol celular.

• La elongaciónelongación de Ac. Grasos preexistentes se realiza en el sistema microsomal del RE liso y, en menor medida, en las mitocondriasmitocondrias.

Relación entre el Metabolismo de los H. de C. y Relación entre el Metabolismo de los H. de C. y la Biosíntesis de Ácidos Grasosla Biosíntesis de Ácidos Grasos

CITOSOL

GLICOLISIS Sintesis de ácidos grasos

Carbohidratos

Piruvato

Piruvato

Cuerposcetónicos

cetogénesis

oxidación

MITOCONDRIA

Acetil-CoA Acetil-CoA

CitratoCitrato

Oxalacetato

Ácidos grasos

Acil-CoA

Acil- CarnitinaAcil-CoA

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SINTESIS DE NOVO DE ACIDOS GRASOSSINTESIS DE NOVO DE ACIDOS GRASOS

Los ac. grasos se sintetizan en el citosol a partir de acetil-CoA que se produce en la mitocondria por lo tanto es necesario que estos últimos sean transportados afuera de las mitocondrias.

Citrato liasa

Síntesis de ácidos grasos

Citrato sintasa

(CK)

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Etapas de la Síntesis de Ac. GrasosEtapas de la Síntesis de Ac. Grasos

Comprende:

I) Formación de malonil-CoA por la Acetil-CoA carboxilasa (ACC).

II) Reacciones catalizadas por el complejo multienzimático de la Ácido graso sintasa (AGS).

HCO3-

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I) Formación de malonil-CoAI) Formación de malonil-CoA

• Es una carboxilación que requiere HCO3- como

fuente de CO2.• Catalizada por Acetil-CoA carboxilasa que usa

biotina (vit B7) como coenzima.• Es el principal sitio de regulación de la síntesis

de Acs. Grasos.

Transcarboxilasa

Biotinacarboxilasa

Biotinacarboxilasa

Mecanismo de Reacción de la Mecanismo de Reacción de la Acetil-CoA carboxilasaAcetil-CoA carboxilasa

Transcarboxilasa

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II) Reacciones de la II) Reacciones de la Acido graso sintasa (AGS)Acido graso sintasa (AGS)

• Síntesis de ac. grasos de hasta 16 C.• La AGS esta formada por 2 subunidades, cada una

con 3 dominios:Dominio 1: ingreso de sustratos

y unidad de condensación. Contiene 3

enzimas:- Acetil

transferasa (AT)- Malonil

transferasa (MT)- Enzima

condensante (KS) con un resto de

cisteína (Cys-SH).Dominio 2: unidad de reducción.

Contiene 3 enzimas:

- Cetoacil reductasa (KR)

- Hidroxiacil deshidratasa (HD)

- Enoil reductasa (ER)

Posee la porción transportadora de acilos ACP.

Dominio 3: liberación de ácidos grasos. Posee la enzima:

- Tioesterasa o Deacilasa.

Una subunidad de AGS

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1- Transferencia de acetato.1- Transferencia de acetato.

Una molécula de Acetil-CoA ingresa y la Acetil transferasa (AT) transfiere el resto acetilo al sitio activo de la enzima condensante (KS) liberando la CoA-SH.

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2-Transferencia de malonilo.2-Transferencia de malonilo.

El Malonil-CoA formado en la reacción de la ACC, ingresa y se une al residuo de Fosfopanteteína de la Proteína Transportadora de Acilos (ACP) por acción de la Malonil transferasa (MT) liberando CoA-SH.

QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim.3- Condensación de restos acetilo con malonilo3- Condensación de restos acetilo con malonilo

•El carboxilo libre del malonilo se separa como CO2.

•Se produce la unión de acetilo y malonilo catalizada por la enzima condensante (KS) para formar β-cetobutiril-ACP.

•Se libera el acetilo de la enzima condensante.

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4- Primera reducción (reducción del grupo ceto).4- Primera reducción (reducción del grupo ceto).

El β-cetobutiril-ACP formado se reduce a hidroxi-butiril-ACP por acción de la β-cetoacil-ACP reductasa (KR).Los H necesarios para las reducciones provienen de NADPH que se forma en la vía de las pentosas y, en menor cantidad, en la reacción catalizada por la enzima málica.

δ β α

β

QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim.5- Deshidratación5- Deshidratación

Se pierde una molécula de agua para formar el Δ2-enoil-ACP, en la reacción catalizada por la 3-hidroxiacil-ACP deshidratasa (HD).

QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim.6- Segunda reducción 6- Segunda reducción (saturación del enlace C-C)(saturación del enlace C-C)

El compuesto insaturado es hidrogenado por acción de la enoil-ACP reductasa (ER).Los H necesarios para la reduccion del doble enlace, provienen del NADPH que se genera en la vía de las pentosas y, en menor cantidad, por la enzima málica.

NADPH+H+

NADP+

Enoil-ACPreductasa

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7- Translocación7- Translocación

Butiril-EC

Malonil-CoA

La cadena en elongación unida al grupo fosfopanteteína de la ACP es translocada al residuo de cisteína de la enzima condensante (KS).

El grupo fosfopanteteína queda libre para la unión al siguiente malonilo, comenzando un nuevo ciclo de biosíntesis.

El ciclo se repite hasta llegar a Palmitoil-ACP (16 C).

Cisteína

Subunidad I4´Fosfo panteteína

Subunidad II

Esquema Complejo AGS en animalesEsquema Complejo AGS en animales

Enoil reductasa

HidratasaAcetil

Transacilasa

Cetoacil sintasa

Malonil Transacilasa

ACP

TioesterasaCetoacil reductasa

SH

4´Fosfo panteteína

SH

SH

Enoil reductasa

Cetoacil reductasa

Cetoacil sintasa

Acetil Transacilasa Malonil

Transacilasa

ACP

Tio

este

rasa

Hidratasa

Cisteína

SH

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Enzimacondensante

β-cetoacil-ACPreductasa

3-OH-acil-ACP deshidratasa

Enoil-ACP reductasa

Hexanoil-ACP

Malonil-CoA2do. ciclo

Palmitoil-ACP

5 Malonil-CoA3ro.- 7mo. cicloCCIITTOOSSOOLL

Tioesterasa o Deacilasa

Palmitato (16C) + ACP-SH

H2O

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Balance global de la síntesis de ácidos grasosBalance global de la síntesis de ácidos grasos

Para la síntesis del palmitato (C16) se requieren 7 ciclos de elongación y la reacción neta sería:

Acetil-CoA + 7 Malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+ →

Palmitato (16C) + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 CoA-SH + 6 H2O

Teniendo en cuenta la reacción previa de activación por la que tiene que pasar cada molécula de Acetil-CoA, a excepción de la primera,

7 Acetil-CoA + 7 CO2 + 7 ATP → 7 Malonil-CoA + 7 ADP + 7 Pi

El balance global será:

8 Acetil-CoA + 7 CO2 + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+ →

Palmitato (16C) + 8 CoA-SH + 7CO2 + 14 NADP+ 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi

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REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE ACS. GRASOSREGULACION DE LA BIOSINTESIS DE ACS. GRASOS

PP P

P P

P

ACC fosforiladamonomérica

(inactiva)

ACC desfosforiladapolimérica, filamentosa

(activa)

Quinasa

ATPADP

Fosfatasa

PiInsulina (+)

Glucagón y Adrenalina (+)

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- Regulacion de la ACC a nivel transcripcional (ADN-ARN)- Regulacion de la ACC a nivel transcripcional (ADN-ARN)

La dieta actúa a nivel de la síntesis de la proteína enzimática por lo que el efecto es tardío ó mediato.

Así por ejemplo:

• a) una dieta rica en hidratos de carbono y/o proteínas, supera las necesidades energéticas de la célula, en consecuencia el acetil CoA que se produce en la degradación de dichos compuestos se utiliza para la síntesis.

• b) una dieta rica en ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) inhibe la síntesis de la ACC y disminuye la formación de ácidos grasos.

REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE ACS. GRASOSREGULACION DE LA BIOSINTESIS DE ACS. GRASOS

QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim.

Síntesis de Síntesis de Acs. Grasos Acs. Grasos de cadena de cadena mmáás larga s larga (18C y m(18C y máás) y s) y de Acs. de Acs. Grasos Grasos insaturados.insaturados.

Desaturación

Desaturación

Desaturación

Desaturación

Desaturación

Desaturación

Elongación

Elongación

Elongación

(Solo en plantas)

(Solo en plantas)

Acidos grasos

esenciales

(palmitoil-CoA, 16C)

(estearoil-CoA, 18C)

Elongación de Acs. GrasosElongación de Acs. Grasos

- Sistema microsomal (RE liso)

Elongasa

Reductasa

Reductasa

Deshidratasa

Palmitato + CoA-SH Palmitoil-CoATioesterasa

deshidratasa

Elongación de Acs. GrasosElongación de Acs. Grasos

- Sistema mitocondrial

Síntesis de ácidos grasos insaturadosSíntesis de ácidos grasos insaturados

Δ9-desaturasa

- Sistema de transporte electrónico en la membrana del RE liso

C16 palmitoil-CoA C16 Δ9-palmitoleil-CoA

Síntesis de Síntesis de Acs. Grasos Acs. Grasos de cadena de cadena mmáás larga s larga (18C y m(18C y máás) y s) y de Acs. de Acs. Grasos Grasos insaturados.insaturados.

Desaturación

Desaturación

Desaturación

Desaturación

Desaturación

Desaturación

Elongación

Elongación

Elongación

(Solo en plantas)

(Solo en plantas)

Acidos grasos

esenciales

Funciones de los lípidosFunciones de los lípidos

• Fuente de reserva energética (Triglicéridos)• Componentes de membranas (Fosfolípidos y

Colesterol)• Reguladores Biológicos (hormonas esteroideas)• Pigmentos (retinol, carotenos)• Cofactores (vitamina K)• Detergentes (ácidos biliares)• Transportadores (dolicoles)• Mensajeros celulares (eicosanoides, derivados de

fosfatidil inositol)• Ancladores de proteínas

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Triglicéridos

Glicerofosfolípidos

Biosíntesis de triglicéridos Biosíntesis de triglicéridos ((Fraccion microsomal del RE liso)

GLUGLUVG

GLICEROLGLICEROLGQ

ATP ADP

(Tej. Adiposo, musculo)

(hígado, riñón,

intestino, gl. mamaria)

Ac. Fosfatidicofosfatasa

Acil transferasa

Unión del grupo de cabeza (serina, colina,

etanolamina, etc.)

Triacilglicerol

Glicerofosfolípido

Biosín

tesis d

e Trig

licérid

os

Biosín

tesis d

e Trig

licérid

os

Bibliografia Bibliografia

1- BLANCO A., “Química Biológica”, Ed. El Ateneo, 8a edic., Bs. As. (2007).2- LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica", Ed. Omega, 4ª ed. (2008).3- Docentes de Química Biológica, “QUIMICA BIOLOGICA Orientada a Ciencias de los Alimentos”, Nueva Editorial Universitaria de la Universidad Nacional de San Luis.4- MURRAY R y col., “Bioquimica de Harper”, Ed. El Manual Moderno, 14º ed. (1997).

Bibliografía Complementaria

1- CAMPBELL Y FARREL, “Bioquimica”, Thomson Eds., 4ta. Ed., (2005).2- LIM M.Y., “ Lo esencial en Metabolismo y Nutrición”, Ed. Elsevier, 3ra. ed., Barcelona (2010).