Bioquímica

Estructura química

La testosterona es un andrógeno, esteroide derivado del ciclopentanoperhidrofenantreno, que tiene 19 átomos de carbono, un doble enlace entre C4 y C5, un átomo de oxígeno en C3 y un radical hidroxilo (OH) en C12. Su fórmula es C19H28O2. Esta estructura es necesaria para el mantenimiento de la actividad androgénica. La testosterona puede ser aromatizada en varios tejidos para formar estradiol, de tal manera que en el hombre es normal una producción diaria de 50 microgramos. El papel del estradiol en el hombre aún no está aclarado, pero su exceso absoluto o relativo puede provocar feminización. La testosterona del testículo es producida por las células de Leydig, pero también es sintetizada en otros tejidos a partir de los andrógenos circulantes (DHEA,DHEA-S), provenientes de la corteza suprarrenal (zona reticular).

Biosíntesis

Esteroidogénesis humana, mostrando a la testosterona (testosterone) cerca del fondo.

Como otras hormonas esteroides, la testosterona es derivada del colesterol (ver figura a la derecha).45 El primer paso de su biosíntesis involucra la rotura oxidativa de la cadena lateral del colesterol por la enzima CYP11A, una oxidasa de citocromo P450 mitocondrial con la perdida de seis átomos de carbono para dar una pregnenolona. En el próximo paso, dos

átomos de carbonos son removidos por la enzima CYP17A en el retículo endoplasmático para la producción de una variedad de esteroides C19.46 Además, el grupo 3-hidroxilo es oxidado por el 3-β-HSD para producir la androstenediona. En el paso final y limitante de la rapidez de producción, el grupo androstenediona C-17 keto es reducida por la 17-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa para producir la testosterona.

La mayor parte de la producción de la testosterona (>95%) en los varones, es producida por los testículos.3 También es sintetizada en cantidades menores en las mujeres por las células tecas de los ovarios, por la placenta, como también por la zona reticular de la corteza suprarrenal en ambos sexos. En los testículos, la testosterona es producida por las células de Leydig.47 Las glándulas generativas también contienen células de Sertoli que requieren testosterona para la espermatogénesis. Como la mayoría de las hormonas, la testosterona es suministrada a tejidos objetivos en la sangre donde la mayor parte de ella es transportada ligada a dos proteínas del plasma, la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHGB) y la albúmina. La SHBG liga una molécula de testosterona con alta afinidad, en tanto que la albúmina liga varias moléculas con baja afinidad. En función de estos equilibrios se define la testosterona libre o FTo como la totalidad de lo no unido, y la testosterona biodisponible como la total menos la unida a la SHBG.

Regulación

Eje hipotálamo-hipofisario-testicular

En los hombres, la testosterona es principalmente sintetizada en las células de Leydig. El numero de células de Leydig es regulado por la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH). La cantidad de testosterona producida por las células de Leydig existentes está bajo el control de la LH que regula la expresión de la 17-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa.48

La cantidad de testosterona sintetizada es regulada por el eje hipotálamo-hipofisario-testicular (ver figura a la derecha).49 Cuando los niveles de testosterona están bajos, la

hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) es liberada por el hipotálamo que a su vez estimula la glándula pituitaria para liberar FSH y LH. Estas dos últimas hormonas estimulan los testículos para sintetizar la testosterona. Finalmente, los altos niveles de testosterona actúan en el hipotálamo y la pituitaria a través de un feedback negativo para inhibir la liberación de la GnRH y FSH/LH respectivamente.

Factores ambientales que afectan los niveles de testosterona incluyen:

La perdida de estatus o dominancia en los hombres puede resultar en la disminución en los niveles de testosterona.25

La motivación de poder implícito predice un incremento en la liberación de testosterona en los hombres.50

El envejecimiento reduce la liberación de testosterona.51

El hipogonadismo Los movimientos oculares rápidos (MOR) durante el sueño incrementan los niveles

de testosterona nocturnos.52

El entrenamiento de resistencia incrementa los niveles de testosterona,53 sin embargo, en hombres de edad, ese incremento puede ser evitado al ingerir proteínas.54

La deficiencia de zinc disminuye los niveles de testosterona,55 pero la sobre suplementación de este no tiene efectos en los niveles de testosterona.56

Regaliz . Los ingredientes activos en la raíz de regaliz, la glicirricina, ha sido vinculada a una pequeña, clínicamente insignificante, disminución en los niveles de testosterona.57 En contraste, un estudio más reciente encontró que la administración de regaliz produce una disminución substancial en los niveles de testosterona en una muestra pequeña y exclusivamente femenina.58

Antiandrógenos naturales o artificiales incluyendo el té de mentha spicata reducen los niveles de testosterona.59 60 61

Metabolismo

Aproximadamente el 7% de la testosterona es reducida a 5α-dihidrotestosterona (DHT) por la enzima del citocromo P450 5α-reductasa,62 una enzima altamente expresada en los organos accesorios sexuales masculinos y folículos pilosos.3 Aproximadamente el 0.3% de la testosterona es convertida a estradiol por la aromatasa (CYP19A1)63 una enzima expresada en el cerebro, hígado, y tejido adiposo.3

La DHT es una forma más potente de la testosterona mientras que el estradiol tiene actividades completamente distintas (feminización) comparado a la testosterona (masculinización). Finalmente, la testosterona y DHT pueden ser desactivadas o eliminadas por enzimas que hidroxilan en las posiciones 6, 7, 15, o 16.64

Mecanismo de acción

El receptor androgénico humano unido a la testosterona.65 La proteína es mostrada como un diagrama de cintas en rojo, verde y azul, con el esteroide mostrado en blanco.

Los efectos de la testosterona en los humanos y otros vertebrados ocurren a través de dos mecanismo principales: la activación del receptor androgénico (directamente o como DHT), y la conversión a estradiol y la activación de ciertos receptores de estrógeno.66 67

La testosterona libre (T) es transportada hacia el citoplasma de las células del tejido objetivo, donde se puede encajar en el receptor androgénico, o puede ser reducida a 5α-dihidrotestosterona (DHT) por la enzima citoplasmática 5-alfa reductasa. La DHT se encaja en el mismo receptor androgénico que la testosterona pero de manera mucho más fuerte, haciendo su potencia androgénica alrededor de 5 veces la de la T.68 El complejo de receptores-T/-DHT se somete a un cambio estructural que le permite a la hormona ingresar al núcleo celular y encajarse directamente en secuencias especificas de nucleótidos de la ADN cromosómica. Las áreas de encaje son llamadas elementos de respuesta a hormonas (HREs), e influencian la actividad transcripcional de ciertos genes, produciendo el efecto androgénico.

En los vertebrados, los receptores androgénicos ocurren en varios sistemas de tejidos distintos, y ambos los machos como las hembras responden de manera similar a niveles similares de testosterona. La gran diferencia en los niveles de testosterona antes de nacer, durante la pubertad, y a lo largo de la vida explican las diferencias biológicas entres los machos y hembras.

Los huesos y el cerebro son dos tejidos importantes en los humanos donde el principal efecto de la testosterona es a través de la aromatización a estradiol. En el tejido óseo, el estradiol acelera la maduración del cartílago hacia hueso, llevando al cierre de la epífisis y en consecuencia la conclusión del crecimiento. En el sistema nervioso central, la testosterona es aromatizada a estradiol. Es el estradiol y no la testosterona, que sirve como la señal más importante del feedback negativo hacia el hipotálamo (específicamente afectando la secreción de LH). En muchos mamiferos, la "masculinización" prenatal de las areas de dimorfismo sexual del cerebro son hechas por el estradiol derivado de la testosterona.

La hormona humana testosterona es producida en grandes cantidades por los varones, y menos por las mujeres. La hormona humana estrógeno es producida en grandes cantidades por la mujeres, y menos por los varones. La testosterona causa la apariencia de rasgos

masculinos (engrosamiento de la voz, vello facial y púbico, incremento de la masa muscular, etc.) Al igual que los hombres, las mujeres dependen de la testosterona para mantener el libido, densidad ósea y masa muscular a los largo de sus vidas. En los hombres, los niveles inadecuadamente altos de estrógeno disminuyen los niveles de testosterona, disminuyen la masa muscular, inhibe el crecimiento en los adolescentes, introduce la ginecomastia, incrementa las características femeninas, reduce la susceptibilidad a contraer cáncer prostático, reduce el libido, causa disfunción eréctil, y causa sudoración excesiva y bochornos. Sin embargo, un nivel apropiado de estrógeno es requerido por los varones para garantizar el bienestar, mantener la densidad ósea, libido, función eréctil, etc.

Usos médicos

Frasco de testosterona para inyección intramuscular.

El uso original y principal de la testosterona es para el tratamiento de varones con hipogonadismo con niveles de producción de testosterona endógena muy baja o nula. El tratamiento apropiado para este trastorno es la terapia de reemplazo hormonal (terapia de reemplazo de testosterona [TRT]), que mantiene los niveles de testosterona dentro del rango normal.

Sin embargo, a través de los años, como todas las hormonas, la testosterona y otros esteroides anabólicos también han sido ocupados para otras condiciones y propósitos además del reemplazo, con éxitos variables pero con una mayor tasa de efectos secundarios. Ejemplos incluyen la reducción de la infertilidad, corregir la falta de libido o disfunción eréctil, corregir la osteoporosis, fomentar la ampliación del pene, fomentar el crecimiento de la altura, fomentar la médula ósea, revertir los efectos de la anemia, y hasta la estimulación del apetito. A finales de los 1940s, la testosterona estaba siendo promocionada como una droga milagrosa anti-envejecimiento.69 La disminución en los

niveles de testosterona con la edad ha despertado el interés de la terapia de reemplazo de andrógenos.

Para aprovechar la ventaja de sus efectos virilizantes, la testosterona es a menudo administrada a hombres transexuales como parte de su terapia de reemplazo hormonal (mujer-a-hombre), con un "nivel objetivo" del nivel normal de testosterona de un hombre. Del mismo modo, las mujeres transexuales son a veces prescritas antiandrógenos para disminuir los niveles de testosterona en sus cuerpos y dejar que el efecto del estrógeno se desarrolle.

Los parches de testosterona son efectivos para tratar el libido bajo en las mujeres post-menopáusicas.70 El libido bajo puede también ocurrir como síntoma o resultado del uso de anticonceptivos hormonales. Las mujeres también pueden usar terapias de testosterona para tratar o prevenir la pérdida de la densidad ósea, masa muscular y para tratar ciertos tipos de depresiones y estados de baja energía. Las mujeres en terapias de testosterona pueden experimentar una subida de peso sin un incremento en la grasa corporal debido a cambios en la densidad ósea y muscular. La mayoría de los efectos indeseados de la terapia de testosterona pueden ser controlados con estrategias de reducción de vellos, prevención de acné, etc. Existe un riesgo teórico que la terapia de testosterona pueda incrementar el riesgo de cáncer de mama o ginecológico, y mayor investigación es requerida para definir mejor cualquier tipo de riesgos.70

Terapia de reemplazo de andrógenos

Los niveles de testosterona en los humanos disminuyen gradualmente con la edad. La significancia de esta disminución es debatible (ver andropausia). Hay un desacuerdo sobre cuando tratar a los hombres de edad con la terapia de reemplazo de testosterona. La posición de la Sociedad Americana de Andrología respecto al tema es que "la terapia de reemplazo de testosterona en hombres de edad es indicada cuando ambos síntomas clínicos y signos que sugieren una deficiencia androgénica y niveles bajos de testosterona estén presentes."71 La Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos dice que "el hipogonadismo es definido cuando los niveles de testosterona libre estén debajo del limite inferior del rango normal para adultos jóvenes. Anteriormente, la disminución relacionada con la edad de la testosterona libre fue alguna vez aceptada como normal. En la actualidad, no es considerada normal. Pacientes con niveles entre el rango bajo-normal a subnormal justifican un ensayo clínico de testosterona."72

No existe una concordancia total en el límite de nivel de testosterona donde un valor menor a este sería considerado como hipogonadismo; actualmente no existen estándares en cuanto a cuando tratar a las mujeres). La testosterona puede medirse como "libre" (es decir, biodisponible y no unida) o mas comúnmente, como "total" (incluyendo el porcentaje que está químicamente unida y no disponible). En los Estados Unidos, los niveles de testosterona total de un varón debajo de 300 ng/dL de una muestra en la mañana son generalmente considerados bajos.73 La identificación de niveles inadecuados de testosterona en un hombre que envejece únicamente por los síntomas puede ser difícil.

La terapia de reemplazo puede tomar la forma de frascos inyectables, parches transdérmicos y geles, pellets subcutáneos, y terapia oral. Efectos adversos de la suplementación de testosterona incluyen efectos secundarios menores tales como acné y piel aceitosa, y complicaciones mas significantes tales como el incremento del hematocrito que requiere una venopunción para ser tratada, exacerbación del síndrome de apnea del sueño y una aceleración en el crecimiento de un cáncer prostático pre-existente en individuos que se hayan sometido a privación androgénica. Otro efecto adverso puede ser la perdida significativa del cabello y/o el adelgazamiento de este mismo. Esto podría ser prevenido usando Propecia (Finasterida), que inhibe la enzima 5-alfa reductasa (responsable de la conversión de la testosterona a DHT), durante el tratamiento. La testosterona exógena también causa la supresión de la espermatogénesis y puede llevar a la esterilidad.74 Se recomienda que los médicos busquen por un cáncer de próstata con un examen rectal digital y un chequeo de los niveles de PSA (antígeno prostático específico) antes de empezar la terapia, y monitorear de cerca los niveles PSA y hematocrito durante la terapia.

Beneficios

Una terapia de testosterona apropiada puede mejorar el manejo de la diabetes mellitus tipo 2.75 Bajos niveles de testosterona también traen con ello un incremento en el riesgo de un desarrollo del mal de Alzheimer.42 43 Un pequeño estudio en el 2005 mostró resultados mixtos en usar la testosterona para combatir los efectos del envejecimiento.76

Aún faltan estudios de gran escala para evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo de la testosterona.77

Efectos adversos

La suplementación de testosterona exógena viene con un número de riesgos para la salud. La fluoximesterona y metiltestosterona son derivados sintéticos de la testosterona. La fluoximesterona y metiltestosterona ya no son prescritas por doctores dado sus pobres historiales de seguridad, y el reemplazo de testosterona en hombres posee un registro de seguridad muy bueno como lo demuestra más de 60 años de uso médico en hombres con hipogonadismo.

Un articulo del 2006 en el Diario Oficial de la Asociación Americana de Urología - El Diario de Urología señaló que: El cáncer prostático puede ser clínicamente aparente dentro de meses a pocos años después del inicio del tratamiento con testosterona. [...] Los doctores prescribiendo la suplementación de testosterona y los pacientes recibiendola deben estar conscientes de este riesgo, y los chequeos de los niveles de PSA y exámenes digitales del recto deberían ser realizados frecuentemente durante el tratamiento.[cita requerida]

Uso atlético

La testosterona podría ser ocupada por un atleta con el fin de mejorar su rendimiento, y es considerada en la mayoría de los deportes como una forma de dopaje. Existen varios

métodos de aplicación de la testosterona, incluyendo inyecciones intramusculares, parches y geles transdérmicos, y pellets implantables.

Los esteroides anabólicos (incluyendo la testosterona) también se han utilizado para mejorar el desarrollo muscular, fuerza, o resistencia. Lo hacen directamente al incrementar la síntesis proteica de los músculos. Como resultado, las fibras musculares se vuelven más grandes y se reparan más rápido que las de una persona promedio. Después de una series de escándalos y publicidad en los 1980s (tales como el rendimiento mejorado de Ben Johnson en los Juegos Olímpicos de Seúl 1988), la prohibición del uso de los esteroides anabólicos fue renovada o fortalecida por varias organizaciones deportivas. En 1990, la testosterona y otros esteroides anabólicos fueron designados "substancias controladas" por el Congreso de los Estados Unidos, con la Ley de Control de Esteroides Anabólicos (Anabolic Steroid Control Act).78 El uso de estas substancias es visto como un problema serio en el deporte moderno, especialmente teniendo en cuenta los extremos a los que los atletas y laboratorios profesionales llegan para intentar ocultar dichos abusos de los reguladores de deportes. El abuso de esteroides anabólicos una vez más llegó al centro de atención como resultado del doble asesinato-suicidio de Chris Benoit en 2007, y el frenesí de los medios que lo rodeó - sin embargo, no existe evidencia que indique que el uso de esteroides anabólicos fuese un factor contribuyente.

Detección de abuso

Se han empleado una serie de métodos para la detección del uso de testosterona en atletas, la mayoría basadas en análisis de orina. Estos incluyen la proporción testosterona/epitestosterona (normalmente menor que 4), la proporción testosterona/hormona luteinizante y la proporción carbono-13/carbono-12 (la testosterona farmacéutica contiene menos carbono-13 que la testosterona endógena). En algunos programas de evaluación, los mismo resultados históricos del atleta pueden servir como un intervalo de referencia para la interpretación de algún hallazgo sospechoso. Otro método siendo investigado es la detección de la forma de testosterona administrada, usualmente un ester, en el pelo.79 80 81 82

Vías de administración

Existen muchas vías de administración de la testosterona. Las formas de testosterona para la administración humana que están disponibles en la actualidad incluyen inyectables (como cipionato o enantato de testosterona en aceite),83 orales, bucales,84 parches transdérmicos de piel, cremas transdérmicas, geles,85 86 y pellets (gránulos) implantables.87 Métodos roll-on y aerosoles nasales están actualmente en desarrollo.

Análogos sintéticos

Los derivados de la testosterona se originan a partir de modificaciones de su estructura química.

A) Testosterona oral: El agregado de grupos metilos en C1, C7 y C17 aumenta la actividad biológica. La 17-alfa-metiltestosterona es un derivado especial porque conserva su acción androgénica y es activa por vía oral. La fluoximesterona es un derivado fluorado en C9 de la metiltestosterona. Estos derivados alquilados de la testosterona son metabolizados lentamente en el hígado, después de su absorción oral. Sin embargo la hepatotoxicidad, ictericia colestásica principalmente, y la incidencia de adenocarcinoma hepático aumenta en pacientes tratados durante períodos prolongados de tiempo con estos andrógenos 17-alquil-sustituidos. La testosterona natural, en cambio, sufre una rápida degradación en su primer paso por el hígado y no produce prácticamente estos efectos adversos.

B) Testosterona parenteral: La esterificación de la testosterona en posición del OH en C17 aumenta la liposolubilidad de la testosterona y prolonga su acción. El propionato de testosterona es particularmente activo por vía parenteral y de acción relativamente corta, 1-2 días. El ciclopentilpropionato o cipionato y el enantato son andrógenos de acción prolongada. Administrados por vía intramuscular profunda producen efectos androgénicos durante 2 ó 3 semanas. Los ésteres son convertidos en testosterona libre en la circulación. La testosterona se ha administrado también por vía subcutánea y últimamente se ha administrado testosterona por vía transdérmica a través de un parche autoadhesivo que se aplica en la piel del escroto aprovechando que en esta superficie la absorción es considerablemente mayor que en el resto de la piel (Testoderm). Aunque también hay parches cuya aplicación se debe hacer en otras partes del cuerpo como el abdomen o los muslos (Androderm). Existen también geles de reciente aparición cuya aplicación es transdermal (Testim y Testogel).