BIOQUÍMICA

1. LA BASE MOLECU'LAR DE LA VIDA Tercera edicin Trudy McKee James R. McKee @lMcGRAW Hiu. iNTERAMERicANA

2. Abreviaturas habituales en Bioqumica A AACR AAE AANE ACP ACTH tDP ALA NvlP ATP BH, BH BPG C cAJ"lP CAP CDP cCMP cit CMP CoA o CoASH CTP DAG DHAP DNA Dnasa DNP dsDJJA d"RNA EF ECF ESR FAD FADH, fMet FMN G GDP GH G,'vlP GSH CSSC GTP Hu HDL HETPP HGPRT HMG-CoA hnRNA HPLC HRE hsp IF IGF IgG IL IMP IP, adenina dminocido de cadena ramificada aminocido esencial aminocido no esenci.O ..O DI: ,....-r... t. ~...''' L 7. " n Uf., O t("r"Ol'Olo1.tf,,!I(IH~ GLUCOCOi'llUGADOS " I .......o::....U _ I'IITI ___ .Klft.!:.~~!!IIOl)t1CA '1 ~()'E"-l~ ... ~ " ' ." /.ff.'~ '-"', _ rr.:Hltr _~ fK~-c."IJ ' . 'IIl'o 1/"-." ~..:.=II dr aa.t~ ~ d "'. :~ ...'r ....1:-C'ut ,,.,rara r_ " rapo!.... 7 ~ , _ . ~ I ~ r ...... r",","i(P'O"' q..~, trk , . ~ __1 ~J tmwl";p'I~,t--.~. J'(l l n,",r~ ~ I"'It: ,,,",,) ,, . ~ PROI3RAM A D E I3R FI C D S Toda una serie de fotografas, ilustraciones y cuadros a todo color resaltan el contenido didctico. Una interesante fotografa o ilustracin introduce visualmente, a modo de apertura, el foco de atencin de cada captulo. XVIII Cada captulo se inicia con un sumario que presenta al estudiante los temas a abordar. Este sumario ofrece adems al profesor un resumen temtico de consulta rpida que le permite organizar el contenido de sus clases. Un prrafo introductorio sirve para situar la materia trata- da en el contexto general y destacar su importancia. o~...~" , ... Arvl no.ucctnllo ~ . CH. l ' .--? i~ coo ..'1IL1" .... 1 ~ 1 ( 'irlodtlanrt"lt, fum .r8to H,,C/COO- ", coo- '-0-1 ""I r'r'~ !~: . 11- i"'-N-I 000- h ,ir ,do! :. 1II t";/, : , '''IC1l,: :NH ("a 1It!";). ' (n:r:~~ """ ...:':.!:iL : ,~ ":f, . Se. QlI.;".!.:! IC:I ' .... i.;:., ( ~ ';,.., c'.L ' :.. .I;:.,..,.. . ~It.o .. 19. A 1'..."" ,k 1:1. Ji"("r.;: d ~ ~'v '~. 11I 1. "'. L , ,,/, O.'h,t.!., ~ .. w tkio,;'l ~ d H:-:.... } )..~ I"nd "'" )' ~Qfl , ..,,,r.. 1.. ,ni",,>d.~ ",U.N , ~.... kl "~!ll,,' ''' '''''' d.1 , CI''1"" "",.: u,..,,"'" [..~~ j.",.. n"~' .,, ,,, n.J~. ':e ""(,n "I",,~.im...I.:o'IJ,"n!c ~() ,mnu.!,, ~:'P"~, ;"''',1(>11. :'" ""I ",,~ ~ "" ",".:.ndl.ul ~ l""",.,.., ,~,,""n .., . ,n",;,.",J" ,k ~'l~ (,,,.n.. m:.::-, .., 1111h...."' 1'.1 h...:I~"..,f l ~ "" ,1...,"~I."......>rld" Ikku .., :~ runlll~"n Il,~..r.I" .J~ I~, ..1I.. "f~l:'~'. eI':'I.,1 JIn'~~ r.. , ni.;",.!.; "':""... Ir"'~'" ,1.",...., ~~~"'. un.. .:.'Iul. b:.....lcrJ".. q"c '/. .. ,. >1~"' lIt"", ?r,'H "" 'n !~ H', 1j.: ' ~ Io.'.. "'., . IIII.ot..... m..:.,"'f"...~,,,,(!".;"""!I, I~n (.. 11 ,~, ~ J~....ui,I'I< ,;,"npfn. .., t'HI,o( ,,'' ~:~" 11'--,, 1' lU-of.,... ~" .. "" ,T"....... p ,n .'I~lt' . l. t ;'I>;,.. J~~ n:I"I;o:.:!" ,lEY':" !.:.n ~ " '" !~': II!f;II. 1"., ,':'lrL . ..., """1"'-" """'(",~IIk: )' .... "'1'....., '..,.!'......" ir...:c.-:. '1": '1.""'.' RNA " RN A "'" ~~ ., < 1~ . r"4- lro- . :'t:,I: :,S b": m";....: .~ ....!I..!lm b. ..QdI"i O o.k-l~ r.- ,,(: . 0 die k.~ I ti 1) tr("Lrt" _I...t' :r, :,; e , (-.1, o.,"h ,rW L,.1II.cDlU,...,.A, ....... CUADRClB L.I .hc'Ualtkh id~.I -f[l .-fel oxl~tlo " In ~lt'IL':.I"lll " J E. lII,n Qu :t ~1":1.'~ (':'ln:: I.u..... CI1 /J .OI",r rc.fI.;~ 't hl hirn ,~Io,",~ L: ~~m.. ~ In... ~U;'JITTIK 'Q'iitCfr';-j1':w>r pm'Ir(:-.~ , con 1.-,.,:&, 'I LlIU"Tl.rltdl-:., 1-'1 u.---w" ,1 Id ~JtI.l ll" ~n j"!-" I,~run ' en PILA ...",.m1tn.I~ ,..'t:!I l"I fIIIA ~ T ~ R"pr")t~nllf.'j(,1I dI' Llnfw-t:'l'r"Rruk. ./ I Se presenta en forma de cuadros una gran cantidad de informacin, desde datos numricos hasta estructuras moleculares. Esta informacin complementa el texto y sirve para resolver muchos de los problemas que en ste se plantean. CONCEPTOB C~VE Un breve resumen al final de cada seccin ayuda al estudiante a fijar las ideas esenciales contenidas en dicha seccin. 21. REB UME N I -J, B ~ "lI. IIt1k..",,~J j L> ' - k.,. . (" lo,1!t. ' ..... hII~1 fDI!~II' , ..,.... ""'dI' ' -4'1:1'''' .f ..... t1I I.. ..L'-.t~"11 1/.lII.. ~ ~"". I." !.:; ' . '''11.. '''W:M_1I211.11 c.UIIoo.,"" y ~I ' IJ . ... LEC T U RABREOOMEN D AOAB R que implica pequeos cambios de la conformacin de cada subunidad (una caracterstica del modelo secuencial). Adems, se han observado especies de hemo- globina con slo uno o dos O2 unidos. Compartimentalizacin En los ltimos aos, ha perdido consistencia la suposicin mantenida durante mucho tiempo de que las clulas son bolsas rodeadas de membranas y llenas de enzimas. Fundamentado en los primeros esfuerzos investigadores que elucidaron las rutas 212. Estado T (b) FIGURA 6-24 Modelos de interaccin alostrica. Estado T (a) 6.5. Regulacin enzimtica Estado R Estado R (a) En el modelo concertado, la enzima existe en dos conformaciones. Los sustratos y los activadores poseen una mayor afinidad por el estado R. Los inhibidores favorecen el estado T. (b) En el modelo secuencial, un protmero asume una conformacin R al unir el sustrato. Al cambiar su conformacin el primer protmero, se afecta la afinidad por el ligando de los protmeros cercanos. bioqumicas principales, esta premisa era consecuencia, en parte, de la facilidad relativa con la que detenninadas enzimas podan aislarse a partir de los extractos de las clulas homogeneizadas. Aunque algunos cientficos continan considerando que parte del metabolismo es el resultado de las acciones de enzimas independientes dispersas en las fases acuosas o lipdicas de las clulas, se acepta con ms dificultad que las reacciones que pueden demostrarse in vitro (en el laboratorio) tienen poco en comn con sus correspondientes in vivo. Por ejemplo, las concentraciones de sustra- to y las velocidades de reaccin difieren ampliamente en los dos entornos. De hecho, hay pruebas significativas que indican que en los seres vivos las reacciones bioqumicas slo tienen lugar en un contexto supramolecular; es decir, es una caracterstica funcional crtica la relacin espacial precisa en una ruta de unas enzimas con otras y con los sustratos, las fuentes de energa y los elementos reguladores. La compartimentalizacin, un mecanismo que utilizan las clulas para controlar las reacciones bioqumicas, desempea un papel clave en los procesos metablicos. En cualquier momento se estn produciendo simultneamente centenares, si no milla- res, de reacciones qumicas diferentes. Muchas de estas reacciones se producen en procesos incompatibles; por ejemplo, la sntesis y degradacin de macromolculas, como las protenas y los cidos nucleicos. La separacin espacial de enzimas, sustratos y molculas reguladoras en diferentes regiones o compartimientos permite a las clulas utilizar eficazmente los recursos relativamente escasos. El confinamiento de determinadas biomolculas dentro de un compartimjento es crucial para el acopla- miento de reacciones desfavorecidas con reacciones energticamente favorables. Las clulas utilizan varias estrategias para compartimentalizar los procesos bioqu- micos, que van desde la asociacin de molculas enzimticas en complejos multiproteicos al uso de compartimientos rodeados por membranas fcilmente identificables. Los complejos multiproteicos son mquinas moleculares. Utilizados por proca- riotas y eucariotas, cada tipo de complejo realiza eficazmente una tarea biolgica especfica. Entre los ejemplos destacados de procesos que requieren el funciona- miento coordinado de un gran nmero de protenas asociadas se encuentran la sntesis de DNA, la transcripcin, la sntesis de cidos grasos y la degradacin de protenas. Cada elemento de un complejo multiproteico est situado espacial y temporalmente para que realice una operacin especfica de forma que pueda producirse una tarea biolgica. Adems de la catlisis de determinadas reacciones bioqumicas, entre los ejemplos de estas operaciones se encuentran la generacin de fuerza por protenas motoras y la integracin del complejo en su posicin adecuada en el marco de organizacin de la clula. Otros constituyentes comunes de los complejos 193 213. 194 CONCEPTO S CLAVE 6 . 7 Todas las rutas bioqumicas estn reguladas para mantener el estado ordenado de las clulas. La regulacin se realiza mediante control gentico, modificacin covalente de las enzimas, regulacin alostrica y compartimentalizacin celular. PRE GlUNTA 6.9 CAPTULO SEIS Enzimas son subunidades que facilitan la unin de molculas reguladoras o elementos estruc- turales celulares (p. ej., componentes especficos de la membrana o el citoesquele- to). En otras palabras, las enzimas catalticamente competentes son insuficientes para la funcin adecuada. Cada actividad enzimtica debe orientarse de forma que pueda realizar su tarea de una forma adecuada y oportuna. Dentro de las clulas eucariotas, la compartimentalizacin tambin est facilitada por la segregacin de las rutas bioqumicas en orgnulos rodeados por membranas. Adems de separar fsicamente las rutas opuestas, el uso de un sistema complejo de orgnulos permite hacer mxima la eficacia de los procesos celulares. Recuerde que todas las membranas celulares son semipermeables. Cada clase posee molculas re- ceptoras y transportadoras que controlan el paso de sustratos, productos y molculas reguladoras de un compartimiento a otro. El flujo de cada ruta bioqumica puede regularse de forma precisa alterando las velocidades a las que entran y salen esas molculas. Por ejemplo, la biosntesis de cidos grasos se produce en el citoplasma, mientras que las reacciones de la oxidacin de los cidos grasos que generan energa se producen dentro de las mitocondrias. Utilizando hormonas y otros mecanismos, se ejerce el control metablico sobre el metabolismo de los cidos grasos regulando el transporte de molculas especficas (p. ej., cidos grasos o sus productos de degradacin) a travs de la membrana mitocondrial. La coordinacin estrecha entre los dos procesos evita el desperdicio de energa que produce el solapamiento significativo de la sntesis y degradacin de los cidos grasos. La sntesis neta se produce cuando la energa de la clula es elevada, y la oxidacin neta cuando la energa de la clula es baja. Otro factor relacionado con la compartimentalizacin celular es que a veces se crean microambientes especiales dentro de los orgnulos. Por ejemplo, los lisoso- mas contienen enzimas hidrolticas que requieren una concentracin inica relativamente elevada para su actividad ptima. (La actividad enzimtica lisosmica ptima se produce a pH 5. El pH del citoplasma celular es aproximadamente de 7.2.) Los Iisosomas pueden concentrar H+ debido a que la membrana lisosmica, que es en s misma impermeable a los H+, contiene una bomba de H+ impulsada por la energa. Los frmacos son sustancias qumicas que alteran o potencian los procesos fisiol- gicos. Por ejemplo, la aspirina suprime el dolor y los antibiticos destruyen a los organismos infecciosos. Una vez que se consume un frmaco, se absorbe y distri- buye a los tejidos, donde realiza su funcin. Finalmente, las molculas de los frmacos se procesan (principalmente en el hgado) y se eliminan. La dosis de cada frmaco que prescriben los mdicos se basa en la cantidad que se requiere para conseguir el efecto teraputico y la velocidad promedio de eliminacin del cuerpo. Varias reacciones preparan a las molculas de los frmacos para su eliminacin. Entre ellas, reacciones de oxidacin, reduccin y conjugacin. (En las reacciones de conjugacin, grupos pequeos polares o ionizables se unen a una molcula de frmaco para aumentar su solubilidad.) No es sorprendente que las enzimas desem- peen un papel importante en el metabolismo de los frmacos. La cantidad de determinadas enzimas afecta directamente a la capacidad de un paciente para me- tabolizar un frmaco especfico. Por ejemplo, la isoniazida es un agente antituber- culoso. (La tuberculosis es una enfermedad crnica debilitante, muy infecciosa, producida por Mycobacterium tuberculosis.) Se metaboliza por N-acetilacin. (En la N-acetilacin se forma un enlace amida entre el sustrato y un grupo acetilo). La velocidad a la que se acetila la isoniazida determina su eficacia clnica. Se proporciona la misma dosis de isoniazida a dos pacientes con tuberculosis con pesos corporales y sntomas semejantes. Aunque ambos toman la dosis prescri- ta, un paciente no presenta mejora clnica. El otro paciente se cura. Debido a que los factores genticos parecen ser los responsables de las diferencias del metabolismo de los frmacos, puede sugerir una razn por la que estos pacientes reaccionen de forma tan diferente a la isoniazida? Cmo pueden mejorar los mdicos el por- centaje de pacientes que se curan? 214. RECUADRO DE INTERS ESPECIAL 6 . '1. Tecnologa enzimtica: Aplicaciones mdicas Al crecer el conocimiento sobre las enzimas, se ha incrementado su uso para resolver problemas. Los primeros usos de las enzimas fueron en el procesado de los alimentos. Por ejemplo, la renina, una enzima proteoltica que se obtiene de los estmagos de los terneros, se ha utilizado durante miles de aos para producir queso. Ms reciente- mente, determinadas enzimas se han convertido en herramientas ines- timables en medicina, En 1954 comenz6una nueva era de la medicina cuando los investigadores descubrieron que la aspartato aminotransfe- rasa (ASAT, conocida tambin como glutamato-oxalacetato transaminasa srica, SGOT) est elevada en el suero sanguneo de los pacientes con infarto de miocardio (ataque cardaco). Un poco despus se descubri que las actividades sricas de ASAT y alanina aminotrans- ferasa (ALAT, conocida tambin como glutamato-piruvato transaminasa srica, SGPT) estaban devadas tras el daiio heptico. En los aos siguientes. los cientficos han investigado docenas de enzimas. La tecnologa enzimtica actualmente desempea un papel importante en dos aspectos de la prctica mdica: el diagnstico y el tratamiento. Se describen brevemente ejemplos de cada tipo. Usos diagnsticos de las enzimas Las enzimas son tiles en la prctica mdica moderna por varias razo- nes. Los anlisis enzimticos proporcionan informacin importante con relacin a la presencia y severidad de una enfermedad. Adems, las enzimas suelen proporcionar un medio de seguimiento de la respuesta de un paciente al tratamiento. Las predisposiciones genticas a determinadas cnfermedades pueden determinarse tambin mediante la medicin de actividades enzimticas cspecficas. En el laboratorio clnico, las ellzinas se utilizan de dos formas. En primer lugar, la actividad de determinadas enzimas puede medirse directamente. Por ejemplo, la medida de la actividad en sangre de la fosfatasa cida se ut iliza para diagnosticar el cncer de prstata (un tumor del aparato urinario que se produce en los vafones). En segundo lugar. varills enzimas se utilizan como reactivos. Debido a la disponibilidad de las enzimas purificadas, la deteccin de determinados metabolitos es m~s exacta y rentable. Por ejemplo. la enzima urato oxidasa se utiliza para medir la concentracin en sangre de cido rico. un metabolito cuya concentracin habitualmente est elevada en los pacientes con gota. Para poder utilizar una cnzima para el diagnstico, deben cumplir- se varias condiciones. l. Facilidad de medida. El anlisis cllzimtico dcbe ser exacto y conveniente. Para poner a punto un anlisis de este tipo hay que determinar las concentraciones saturantes de sustrato y cofacto- res, as como un buen control de la temperatura y el pH. (Recuer- de que en condiciones de orden cero, la velocidad es proporcionol a la concel1lmcin dc la enzima.) 2. Conveniencia del mtodo para obtener muestras con utilidad clnica. Se dispone con faci'lidad de muestras de sangre, orina y. en menor medida, lquido cefalorraqudeo, aunque la sangre que comiene diversas enzimas y metabolitos es la que suele utilizarse para el diagnstico clnico. Las cnzimas se miden utilizando plasma sanguneo (el lquido tlue permanece tras separar las clulas sanguneas) o suero sanguneo (el lquido amarillento que se produce cuando coagu'la la sangre). ellas estn las del proceso de coagulacin de la sangre (p. ej., trombi- na y plasmina) y las del metabolismo de las lipoprotenas (Captu!o 12). Las enzimas inespecficas del plasma no tienen una funcin fisio- lgica en el plasma y se encuentran normalmente en cantidades pequeas. En el recambio normal de las clulas, se liberan las enzimas intracelulares. Un rgano daado por una enfermedad o por una lesin puede elevar las enzimas inespecficas del plasma. Para que el anlisis de estas enzimas sea til, la actividad medida debe ser proporcional al daiio. Debido a que pocas enzimas son especficas de un rgano, suele medirse la actividad de varias enzimas. El procedimiento para confir- mar un diagnstico de infarto de miocardio ilustra el uso de las enzimas para el diagnstico. Infarto de miocardio La interrupcin del flujo sanguneo al corazn conduce a la muerte de las clulas musculares cardacas. Los sntomas del infarto de miocardio son dolor en el lado izquierdo del trax que puede radiarse al cuello, el hombro izquierdo y el brazo, y una respiracin irregular. El diagnstico inicial se basa en stos y otros sntomas. El tratamiento se instaura inmediatamente. Los mdicos utilizan varios anlisis enzim L-aspartato + Nl-I, La asparaginasa se encucntra cn los vegetales. los vel1ebrados y Ins bacterias. pero no en la sangre hUlllana. A diferencia de la mayora de las clulas normales, las clulas ue determinadas clases de tumo- res, CO!110 las de varias I'mlllrHO 3 2 OH OH el-o-Glucosa j3-o-Glucosa (a) (b) FII3 U R.A 7 - 7 Estructuras de Haworth de los anmeros de la glucosa. (a) a-D-Glucosa. (b) (l-D-Glucosa. 00Furano FII3URA 7 - B Furano y pirano. Pirano Ho-t=dH-C-OH I H-C-OH I HOC~H2 O CH20H HO OH HOC~H2 O OH HO CH20H b + OH OH CHpH o-Fructosa eI-o-Fructofu ra nosa j3-o-Fructofuranosa FIGURA 7 - 9 Formas de Fiscber y de Haworth de la D-fructosa. Convertir las estructuras de Fischer siguientes en estructuras cclicas de Haworth: PREGUNTA 7.3 H H I I c=o c=o I I CHpH I HO-C-H HO-C-H c=o I I I HO-C-H H-C-OH HO-C-H I I I H-C-OH HO-C-H H-C-OH I I I H-C-OH H-C-OH H-C-OH I I I CHpH COOH CHpH Nombre los anmeros que se producen en la ciclacin de estas molculas. 225. 206 H HO a-o-Glucopiranosa H HO J-o-Glucopiranosa FISURA 7 - 1 O a- y ,,-Glucosa. CONCEPTOS CLAVE 7 . 1 OH H Los monosacridos, polihidroxialdehdos o polihidroxicetonas, son aldosas o cetosas. Los azcares que contienen cuatro o ms carbonos tienen principalmeote formas cclicas. Las aldosas o cetosas cclicas soo hemiacetales o hemicetales, respectivamente. F'ISURA 7-' , Mezcla de equilibrio de la Dglucosa. Cuando se disuelve la glucosa en agua a 25 oC, las formas anomricas del azcar expenmentan interconversiones muy rpi- das. Cuando se alcanza el equilibrio (es decir, no hay un cambio neto de la cantidad de cada forma), la disolucin de glucosa contiene los porcentajes que se indican. CAPTULO SIETE Hidratos de carbono ESTRUCTURAS CONF'ORMACIONALES Aunque las frmulas de pro- yeccin de Haworth suelen utilizarse para representar la estructura de los hidratos de carbono, son una simplificacin. El anlisis de los ngulos de enlace y los anlisis de rayos X han demostrado que las frmulas conformacionales son representaciones ms exactas de la estructura de los monosacridos (Fig. 7.10). Las estructuras conformacionales son ms exactas debido a que ilustran la naturaleza encogida de los anillos de los azcares. Los modelos de reLLeno espacial, cuyas dimensiones son proporcionales a los radios de los tomos, proporcionan tambin una informacin estructural til. (Van- se las Figs. 7.l9, 7.20 Y7.21.) Los monosacridos experimentan las reacciones que son tpicas de los aldehdos, las cetonas y los alcoholes. A continuacin se describen las ms importantes de stas en los seres vivos. MUTARROTACIN Las formas CJ. y 13 de los monosacridos se interconvierten con facilidad cuando se disuelven en agua. Este proceso espontneo, denominado mutarrotacin, produce una mezcla de equiJjbrio de las formas !Y y 13 en las estructuras de anillo de furanosa y de piranosa. La proporcin de cada forma vara con cada tipo de azcar. Por ejemplo, la glucosa se encuentra principalmente como una mezcla de las formas de piranosa!Y (38 %) y 13 (62 %) (Fig. 7.11). La fructosa se encuentra predominantemente en las formas furanosas !Y y 13. La cadena abierta que se forma durante la mutarrotacin puede participar en reacciones de oxidacin-reduccin. REACCIONES DE OXIDACiN-REDUCCiN En presencia de agentes oxidantes, iones metlicos como el Cu2 + y determinadas enzimas, los monosacridos, experimentan fcilmente varias reacciones de oxidacin. La oxidacin de un ~:'OH~)HO OH OH a-o-Glucopiranosa 38% CHpH 1 HO-C-H kO~ lW"bH OH a-o-Glucofuranosa Menos del 0.5% O 1 11 C-H 2 1 H-C-OH 3 1 HO-C-H 4 1 H-C-OH 51 H-C-OH 61 CH 20H -0.02% ~ CHPHO OH OH HO # J-O-GIUCOPi~~osa~ 62% CHpH 1 HO-kO~H 1):-r'1 OH J-o-Glucofuranosa Menos del 0.5% 226. 7.1. Monosacridos H OH F"leu RA 7 - 1 2 OH 1 1 C=O 1 1 C=O 1 Productos de la oxidacin de la glucosa. Se han recuadrado los grupos oxidados que se forman. C=O H-C-OH H-C-OH 1 1 1 H-C-OH HO-C-H HO-C-H 1 1 1 HO-C-H H-C-OH H-C-OH 1 1 1 H-C-OH H-C-OH H-C-OH 1 1 1 H-C-OH C=O C=O 1 1 1 CH2 0H OH OH cido D-glucnico cido D-glucurnico cido D-glucrico grupo aldehdo da lugar a un cido aldnico, mientras que la oxidacin de un grupo tenninal CH20H (pero no el grupo aldehdo) da lugar a un cido urnico. La oxidacin del aldehdo y del CH20H da un cido aldrico (Fig. 7.12). Los grupos carbonilo de los cidos aldnicos y aldricos pueden reaccionar con un grupo OH de la misma molcula para formar un ster cclico conocido como lactona: O 11 C-OH 1 H-C-OH 1 HO-C-H 1 H-C-OH 1 H-C-OH 1 CH2 0H cido D-glucnico (Un cido aldnico) O 11 C-H 1 H-C-OH 1 HO-C-H 1 H-C-OH 1 H-C-OH 1 C-OH 11 O cido D-glucurnico (Un cido urnico) la O D-Glucono-b-Iactona D-GlucuronO-b-lactona Las lactonas se encuentran habitualmente en la naturaleza. Por ejemplo, el cido L-ascrbico (vitamina C) es un derivado lactona del cido o-glucurnico (Recuadro de Inters Especial 7.1). Los azcares que pueden oxidarse por agentes oxidantes dbiles como el reactivo de Benedict se denominan azcares reductores (Fig. 7.13). Debido a que la 207 227. 20B CAPTULO SIETE Hidratos de carbono 2 Cu2+ + 5 OH - + FIGURA 7 - 1 3 ~ CH20:H ~ CH OH OH OH Reaccin de la glucosa con el reactivo de Benedict. ~ CH'O:H ] _ 0- + 3 H 2 0 + Cu 2 0 OH HO OH El reactivo de Beneclict. sulfato de cobre (JI) en una disolucin de carbonato sdico y citrato sdico, se reduce por el monosacrido glucosa. La glucosa se oxida para formar la sal del cido glucnico. La reaccin fomla tambin un precipitado pardo-rojizo de CU20 y otros productos de oxidacin. H I C=O I CH20H I H-C-OH H-C-OH I I HO-C-H HO-C-H I I H-C-OH catalizador H-C-OH I I H-C-OH H-C-OH I I CHpH CH2 0H o-Glucosa o-Glucitol FIGURA 7 - 14 Reduccin en el laboratoriu ele la glucosa para formar D-glucitol (soruilol). reaccin slo se produce con azcares que pueden revertir a la forma de cadena abierta, todos los monosacridos son azcares reductores. REDUCCiN La reduccin de los grupos aldehdo y cetona de los monosacridos proporciona los azcares alcohol (alditoles). Por ejemplo, la reduccin de la 0- glucosa proporciona o-gJ ucitol, que tambin se conoce como D-sorbitol (Fig. 7.14). Los azcares alcohol se utilizan comercialmente en preparaciones alimentarias y farmacuticas. Por ejemplo, el sorbitol, mejora el periodo de conservacin de los dulces debido a que ayuda a evitar la prdida de humedad. La adicin de jarabe de sorbitol a las frutas envasadas edulcoradas artificialmente reduce el regusto desagra- dable del edulcorante artificial sacarina. Una vez consumido, el sorbitol se convierte en fructosa en el hgado. IBOMERIZACIN Los monosacridos experimentan varios tipos de isomerizaciones. Por ejemplo, tras varias horas una disolucin alcalina de o-glucosa tambin contiene o-manosa y D-fructosa. Ambas isomerizaciones implican un desplazamiento intramolecular de un tomo de hidrgeno y una nueva disposicin de un doble enlace (Fig. 7.15). El intermediario que se forma se denomina enediol. La transformacin reversible de la glucosa en fructosa es un ejemplo de interconversin aldosa-cetosa. La conversin de glucosa en manosa se denomina una epimeriza- cin, ya que cambia la configuracin de un nico carbono asimtrico. En el metabolismo de los hidratos de carbono tienen lugar varias reacciones catalizadas por enzimas que implican enedioles (Cap. 8). EBTERIFICACIN Como todos los grupos OH libres, los de los hidratos de carbono pueden conveltirse en steres por reacciones con cidos. La esterificacin 228. H I a-Hidroxialdehido --~ C=O I H-C-OH I HO-C-H d I po H-C-OH I H-C-OH I D-Glucosa FISURA 7 - 1 5 H-C-OH 11 C-OH 1 HO-C-H 1 H-C-OH 1 H-C-OH 1 CH20H Intermediario enediol 7.1. Monosacndos a-Hidroxicetona~. CH 2 0H 1 C=O 1 HO-C-H 1 H-C-OH 1 H-C-OH I D-Fructosa a-Hidroxialdehido ~ .~, H 1 C=O 1 HO-C-H I HO-C-H 1 H-C-OH 1 H-C-OH I D-Manosa Isomerizacin de la o-glucosa para formar O-manosa y o-fructosa. En este proceso se forma un intermediario enecliol. suele cambiar considerablemente las propiedades fsicas y qumicas de los azcares. Los steres fosfato y sulfato de las molculas de hidratos de carbono se encuentran entre los ms comunes de la naturaleza. Los derivados fosforilados de determinados monosacridos son componentes metablicos importantes de las clulas. Se forman con frecuencia durante las reacciones con el ATP. Son importantes debido a que muchas transformaciones bioqumicas utilizan reacciones de sustitucin nuclefila. Estas reacciones requieren un grupo de salida. En una molcula de hidrato de carbono lo ms probable es que este grupo sea un grupo OH. Sin embargo, debido a que los grupos OH son malos grupos de salida, es poco probable cualql1ier reaccin de sustitucin. El problema se resuel- ve convirtiendo un grupo OH adecuado en un ster fosfato, que posteriormente puede ser desplazado por un nuclefilo de entrada. Como consecuencia de esto, una reaccin lenta se produce ahora ms rpidamente. Los steres sulfato de las molculas de hidratos de carbono se encuentran predominantemente en los componentes proteoglucanos del tejido conjuntivo. Debido a que los steres sulfato estn cargados, unen grandes cantidades de agua e iones pequeos. Participan tambin en la formacin de puentes salinos entre las cadenas de hidratos de carbono. Dibuje los compuestos siguientes: (a) Anmeros rx y f3 de la D-galactosa. (b) cido aldnico, cido urnico y derivados del cido aldrico de la galactosa. (c) Galactito!. (d) 6-Lactona del cido gaJactnico. 209 PREGUNTA 7.4 229. 210 F I GURA 7 - ' 6 Formacin de acelaJes y celaJes. CHpH ~ +CH,OH OH 4 HO OCH3 -H2 O OH a-Melilglucsido FIGURA 7-17 Formacin de metiJ glucsido. CAPTU LO 81 ETE Hidratos de carbono H I R-C-OR' + R"OH I OH Hemiacetal R I R-C-OR' + R"OH I OH Hemicelal {> b H ... OH q OH HO OH HO OH OH a-Glucosa P.Glucosa H I R-C-OR' + I OR" Acetal R I R-C-OR' + I OR" Celal b CH , +CHpH 111 OH-H2 O HO OH P.Metilglucsido Los componentes de los glucsidos que no son hidratos de carbono se denominan agluconas. Los grupos metilo sombreados S011 agluconas. OH FII3URA 7-1 B Salicina. PREGUNTA 7.5 PREGUNTA 7.15 FORMACiN DE G L UCSIDOS Los hemiacetales y hemicetales reac- cionan con los alcoholes para formar el correspondiente acetal o cetal (Fig. 7.16). Cuando la forma cclica hemiacetlica o hemicetlica del monosacrido reacciona con un alcohol, el nuevo enlace se denomina enlace glucosdico, y el compuesto se denomina un glucsido. El nombre del glucsido especifica el componente azcar. Por ejemplo, los acetales de la glucosa y los cetales de la fmctosa se denominan gLucsido y!ruclsido, respectivamente. Adems, los glucsidos derivados de los azcares con anillos de cinco miembros se denominanfitransidos, y los an.illos de seis miembros se denominan piransidos. Un ejemplo relativamente sencillo que se muestra en la Figura 7.17 ilustra la reaccin de la glucosa con el metanol para formar dos tipos anomricos de metil glucsidos. Debido a que los glucsidos son acetales, son estables en disoluciones bsicas. Las molculas de hidratos de carbono que slo contienen gmpos acetal no dan reaccin positiva con el reactivo de Benedict. (La formacin de acetal bloquea el anillo, de forma que no puede experimentar una oxidacin o mutarrotacin.) Slo los hemiacetales actan como agentes reductores. Si se forma un enlace acetal entre el grupo hidroxilo del hemiacetal de un monosacrido y el grupo hidroxilo de otro monosacrido, el glucsido que se forma se denomina disacrido. Una molcula que contiene un gran nmero de monosacridos unidos por enlaces glucosdicos se denomina polisacrido. Dibuje la estructura de una molcula de D-glucosamina unida a la treonina a travs de un enlace f5-glucosdico. Los glucsidos se encuentran frecuentemente en la naturaleza. Un ejemplo es la salicina (Fig. 7.18), un compuesto que se encuentra en la corteza de los sauces, que posee propiedades antipirticas (reductoras de la fiebre) y analgsicas. Puede identificar los componentes hidrato de carbono y aglucona (no hidrato ele carbono) de la salicina? 230. 7.1. Monosacridos (a) (b) F"I r3URA 7-' 9 a-o-Glucopiranosa. Compare la informacin que proporciona (a) el modelo de relleno espacial y (b) la estructura de Haworth. Los tomos de carbono estn en verde, los tomos de oxgeno en rojo, y los tomos de hidrgeno en blanco. Monosacridos importantes Entre los monosacridos ms importantes de los seres vivos se encuentran la glucosa, la fructosa y la galactosa. Se describen de forma breve las principales funciones de estas molculas. r3L.UCOSA La o-glucosa, que originalmente se denomin dextrosa, se encuentra en cantidades importantes en todo el mundo vi vo (Fig. 7.19). Es el principal combustible de las clulas. En los animales, la glucosa es la fuente de energa prefe- rida de las clula cerebrales y de las clulas que tienen pocas o ninguna mitocondrias, como los eritrocitos. Las clulas que tienen un aporte limitado de oxgeno, como las del globo ocular, utilizan tambin grandes cantidades de glucosa para generar energa. Las fuentes alimentarias son el almidn de las plantas y los disacridos lactosa, maltosa y sacarosa. F"RUCTOSA La o-fructosa, originalmente denominada levulosa, suele llamarse azcar de la frnta por su contenido elevado en la fruta. Se encuentra tambin en algunos vegetales y la miel (Fig. 7.20). Esta molcula es un miembro importante de la familia de azcares de cetosa. Por gramo, la fructosa es el doble de dulce que la sacarosa. Por lo tanto, puede uti lizarse en cantidades menores. Por esta razn, la fructosa se usa frecuentemente como agente edulcorante en los productos alimenti- cios procesados. Se utilizan cantidades importantes de fructosa en el sistema repro- HOC~H2O OH HO CH2 0H OH (a) (b) F"II3URA 7-20 {j-D- f'ructoruranosa. (A) Modelo de relleno espacial y (b) estructura de Haworth. 21 1 231. - El cido (/.'cirbico, una lactona con un peso molecular de 176.1 D. es un agente reductor potentc: OH O HO-CH,- bH VA OH OH cido ascrbico Sc sintetiza por todos los mamferos, excepto 'los cobayas, los mo- nos, los murcilagos que comen frutas y, obviamente, el ser humano. Estas espccies deben obtener el cido ascrbico (denominado tambin vi/amina e ) cn su alimentacin. Las tres enzimas necesarias para sintetizar el cido ascrbico se har! aislado de las fracciones microsmi- cas de tejido heptico de especics que pueden sintetizar la molcula. Sin embargo, en el ser humano y los cobayas no se ha detectado una de las enzimas (gulonolactona oxidasa). (Los anticuerpos que se unen especficamente a la gulonolactona oxielasa no se unen a los microso- mas humanos y de cobaya.) Presumiblemente, la carencia ele esta enzima hace que estas especies no puedan sintetiwr el cido ascrbico. El escorhlllO (Fig. 7A), II,a enfermedad producida por el ago- Yo tamiento significativo de los almacenes corporales ele cido ascrbico, era frecuellte en Europa antes ele ,Ja introduccin de los cultivos de tubrculos al final de la Edad Media. Sin embargo, al realizar los europeos viajes ms llargos en bsqueda de una ruta comercial hacia el Lejano Oriente, los brotes de la enfermedad fueron impresionantes (y frecuentemente documentados). Por ejemplo, un diario ele navegacin esclito duralilte la expedicin de Vasco ele Gama (1498) describe un brote de escorbuto en el viaje de vuelta a travs del Mar Anbigo. Los marineros sufrieron de nuevo de las encas, sus piernas tambin se hincharon y otras palies del cuerpo, y estas hincha- mnes se dispersaron hasta que moran, sin mostrar sntomas de otra enfermedad. Durante la expedicin los marineros se convencieron de que las naranjas eran una cura para el escorbuto, cuyos sntomas no aparecan hasta 1() semanas despus de haber comenzado el viaje. Cuando James Line!' un cirujano de la Marina Real Britnica, rea- liz su famoso experimento (quiz el primer ensayo clnico controlado) cn 1746, compar los efectos curativos de varios tratamientos en 12 marineros que tenan escorbuto. Dos hombres recibieron cada uno de los seis tratamientos diarios durante dos semanas. De forma breve, Cochlearia CllRIOSA: Iki~ 3ft rult Scrurin'y n.1 (l,ltlol 0,,- k"F" i(lCl nfrhc' fillurr 1:'011 ~ftunn.llJrt. 11M of ..ruI1lNtlr. 1.wJrli1. D .M Phy' IW!;",,;nO,duUl7IO Hu pd,nl ~t.lln!. 1. 0 N O (I ~. PI "~td b '. II'lI! l. Cr. ~'". rOl U",tlu. (,t. ...., 11 1 I'n~'C.l h :...',.-.., , .. r, '~P'(f, ;tpJ N,JlJ. E,(I'."j l r., !"l'rr H',nd , I e- ~. FIGURA 7A Hierba del escorbuto empleada como remedio para la enfermedad. Pgina del ttulo de la versin en ingls del libro del siglo XVII de Moellenbrok y su ilustracin. los tratamientos eran (1) 1cuarto de sidra, (2) 25 mL de elixir de vitlio- lo tres veces al da, (3) 18 mL de vinagre tres veces al da. (4) 0.3 L de agua de mar, (5) dos naranjas y un limn. (6) 4 mL de una pasta medicinal que contena ajo y semillas de mostaza, cntre otras hierbas. De manera contraria a la opinin popular, el trabajo de Lind no de- mostr la eficacia de los ctricos en el tratamiento del escorbuto; que ya se haba aceptado como tratamiento varios cientos de aos antes. Realmcnte, los ctricos eran para Lind los controles positivos. Lind estaba aparentemente interesado en anal izar la eficacia del tratamien- to oficial de la Marina Britnica: vinagrc (tratamiento 3). Resultados del ensayo: Los que recibieron las naranjas y limones estaban bien para el trabajo seis das despus. Los resultados de los otros tratamientos eran muy variables, aunque significativamente menos eficaces que los ctricos. Lind comunic sus resultados al Almiramazgo Britnico y en 1754 se public su trabajo TrOladu subre el Escorlnl!o. Final- mente (1795), la Marina Real aprob la ;acin diaria de 1-1/2 onzas de ZUIllO de limn en todos los barcos, originando el mote de ,HO OH NH I CH,M-U-0~oo- I'HH I OH H-C-OH R= I H-C-OH CH3 C=O I CH20H (e) (d) COO- ~OH HO OH OH (a) ~ OO_O OH HO OH (b) FIGURA 7-22 OH a-o-Glucuronato (a) y ,B-L-iduronato. FIGURA 7-23 Aminoazcares. (a) a-D-Glucosamina, (b) a-D-gaJactosamina, (e) N-aeetil-a-D-glllcosamina y (d) cido N-aeetilnellramnico (cido siJico). 233. 214 ~ CH3 HO HO OH OH (a) HO~H OH H (b) F"II3URA 7 - 24 Desoxiazcares. (a) f3-L-Fucosa (6-desoxigalactosa) y (b) 2-desoxi-f3-D-ribosa. Se recuadran los tomos de carbono que tienen grupos -OH sustituidos por - H. F"II3URA 7 - 25 Enlaces glucosdicos. CAPTULO SIETE Hidratos de carbono AM I N OAZ CAREa En los aminoazcares un grupo bidroxilo (habitualmente el del carbono 2) est sustituido por un grupo amino (Fig. 7.23). Estos compuestos son constituyentes comunes de las molculas complejas de hidratos de carbono uni- das a las protenas y a los lpidos celulares. Los aminoazcares ms comunes de las clulas animales son la D-glucosamina y la D-galactosamina. Los aminoazcares suelen estar acetilados. Una molcula de este tipo es la N-acetil-D-glucosamina. El cido N-acetil-neuramnico (la forma ms comn de cido silico) es un producto de condensacin de la D-manosamina y el cido pirvico, un cido 2-cetocarboxlico. Los cidos silicos son cetosas que contienen nueve tomos de carbono que pueden amidarse con cido actico o cido gliclico (cido hidroxiactico). Son componentes comunes de las glucoprotenas y los glucoJpidos. DESOXIAZCARES Los monosacridos en los que un grupo -OH ha sido sustituido por un - H se denominan desoxiazcares. La L-fucosa (fonnada a partir de la D-manosa por reacciones de reduccin) y la 2-desoxi-D-ribosa son dos desoxiazcares importantes de las clulas (Fig. 7.24). La fucosa suele encontrarse entre los componentes hidratos de carbono de las glucoprotenas, como las que determinan los grupos sanguneos ABO sobre la superficie de los eritrocitos. Como se mencion en la Seccin 1.2, la 2-desoxirribosa es el azcar pentosa integrante del DNA. 7.2. OIBACRIOCS y CLIGCSACRIOCS Cuando estn unidos mediante enlaces glucosdicos, los monosacridos forman varias molculas que realizan diversas funciones biolgicas. Los disacridos son glucsidos formados por dos monosacridos. El trmino oligosacrido se utiliza para polmeros de azcares relativamente pequeos que constan de dos a diez o ms unidades de monosacrido. Cuando una molcula de monosacrido est unida a travs de su tomo de carbono anomrico al grupo hidroxilo del carbono 4 de otro monosacrido, el enlace glucosdico se denomina 1,4. Debido a que el grupo hidroxilo anomrico potencial- mente puede estar en la configuracin a o [3, pueden formarse dos disacridos posi- bles cuando se unen dos molculas de azcar: a(l,4) o [3(l ,4). Tambin se producen otras variedades de en laces glucosdicos (es decir, enlaces a o [3( 1, I),(1 ,2),( 1,3) y (1,6) (Fig. 7.25). La digestin de los disacridos y de otros hidratos de carbono se produce por enzimas sintetizadas por las clulas que tapizan el intestino delgado. La deficiencia de alguna de estas enzimas produce sntomas desagradables cuando se ingiere el disacrido indigerible. Debido a que los hidratos de carbono se absorben principalmente en forma de monosacridos, cualquier molcula de disacrido sin digerir pasa al intestino delgado, donde la presin osmtica extrae el agua de los tejidos de alrededor (diarrea). Las bacterias del colon digieren los disacridos (fennentacin), produciendo gas (hinchazn y retortijones). La deficiencia ms comn que se conoce es la intolerancia a la lactosa, que puede producirse en la mayora de los adultos excepto en aquellos con antepasados del norte de Europa y de determinados grupos africanos. Se origina por la gran reduccin de la sntesis de la enzima lactasa tras la infancia, la intolerancia a la lactosa se trata eliminando el azcar de la alimentacin o (en algunos casos) tratando los alimentos con la enzima lactasa. Entre los monosacridos se pueden formar varios tipos de enlaces glucosdicos. El azcar IX-D- glucopiranosa (que se muestra a la izquierda) puede formar tericamente enlaces glucosdicos con cualquiera de los grupos funcionales alcohlicos de otro monosacrido, en este caso otra molcula de IX-D-glucopiranosa. 234. 7.2. Disacridos y oligosacridos La lactosa (azcar de la leche) es un disacrido que se encuentra en la leche. Est formado por una molcula de galactosa unida por el grupo hidroxilo del carbono I con un enlace ,B-glucosdico con el grupo hidroxilo del carbono 4 de una molcula de glucosa (Fig. 7.26). Como el carbono anomrico de la galactosa est en la configuracin ,B, el enlace entre los dos monosacridos se denomina ,B( 1,4). La inca- pacidad para hidrolizar el enlace ,B(l,4) (producida por la deficiencia de lactasa) es comn entre los aImales, por lo que no pueden digerirse los hidratos de carbono con estos enlaces, como la celulosa. Debido a que el componente glucosa contiene un grupo hemiacetal, la lactosa es un azcar reductor. La maltosa, conocida tambin como azcar de malta, es un producto intermediario de la hidrlisis del almidn y no parece existir en forma libre en la naturaleza. La maltosa es un disacrido con un enlace glucosdico IX( 1,4) entre dos molcu las de o-glucosa. En disolucin, el carbono anomrico libre experimenta una mutarrotacin, lo que da lugar a una mezcla de equilibrio de IX y ,B maltosas (Fig. 7.27). La celobiosa, un producto de degradacin de la celulosa, contiene dos molculas de glucosa ligadas por un enlace glucosdico ,B( 1,4) (Fig. 7.28). Como la maltosa, cuya estructura es idntica, excepto por la direccin del enlace glucosdico, la celobiosa no existe en la naturaleza en forma libre. La sacarosa (azcar comn de mesa: azcar de caa o azcar de remolacha) se produce en las hojas y races de las plantas. Es una fuente de energa que se transporta por toda la planta. La sacarosa, que contiene un residuo de a-glucosa y otro de ,B-fructosa, se diferencia de los azcares descritos previamente en que los monosacridos estn unidos por un enlace glucosdico entre ambos carbonos anomricos (Fig. 7.29). Dado que ninguno de los anillos de monosacrido puede revertir a la forma de cadena abierta, la sacarosa es un azcar no reductor. Los oligosacridos son polmeros pequeos que se encuentran la mayor parte de las veces unidos a polipptidos en glucoprotenas (pgs. 225-228) y algunos glucol- pidos (Captulo 11). Entre los grupos oligosacridos mejor caracterizados estn aquellos unidos a membranas y protenas secretoras que se encuentran en el retculo endoplsmico y el complejo de Golgi de varias clulas. Existen dos clases de oligosacridos: Ligados por N y ligados por O. Los oligosacridos ligados por N estn unidos a los polipptidos por un enlace N-glucosdico con el grupo amida de la cadena lateral del aminocido asparagina. Existen tres tipos principales de oligosacridos unidos por asparagina: con manosa elevada, hbridos y complejos (Fig. 7.30). Los oligosacridos ligados por O estn unidos a polipptidos por el glupo hidroxilo de la cadena lateral de los aminocidos serina o treonina en las cadenas polipeptdicas o el grupo hidroxilo de los lpidos de la membrana. o OH OH ~H a-Maltosa OH Q OH O OH HO OH OH '3-Maltosa OH F'IGURA 7-27 F'II3IURA 7-28 a- y fj-Maltosa. {J-Celobiosa. OH a-Lactosa ~~OH~H H~O~ OH 1'H1 OH '3-Lactosa F'I 131 U RA 7 - 26 a- y fj-Lactosa. QHO ~OH CH2 0H OH F'IGURA 7-29 Sacarosa. 215 Los residuos de glucosa y fructosa estn unidos por un enlace glucosdico a, {3(1,2). 235. 216 NH 1 C-O 1 O CH2 ,,11 1 C-CH-NH (a) FIGURA 7-30 Oligosacridos unidos a polipptidos. (a) Manosa elevada, (b) complejo y (e) hbrido son oligosacridos ligados por N, (d) oligosacridos tpicos ligados por O. Se recuadran los enlaces asparagina (a, b y c) y serina (d). (SA = cido silico, NANA = cido N- aeetilneuraminieo, Man = manosa, Gal = galactosa, GlcNAc = N-acetiJglucosamina.) CAPTULO SIETE Hidratos de carbono (b) NH 1 C=O 1 O CH2 ,,11 1 C-CH-NH (e) NH 1 C=O 1 O CH2 " 11 1C-CH-NH O 1 O CH2 ,,11 1 / C-CH-NH (d) 236. 7.3. Polisac 2 piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 W + 2 H20 Reacciones de la ruta glucoltica En la Figura 8.2 se resume la gluclisis. Las 10 reacciones de la ruta glucoltica son las siguientes: 1. Sntesis de glucosa-6-fosfato. Inmediatamente tras entrar en una clula, la glucosa y otras molculas de azcar se fosforilan. La fosforilacin impide el transporte de la glucosa fuera de la clula y aumenta la reacti vidad del oxgeno en el ster fosfato resultante. Varias enzimas, denominadas hexoquinasas, catalizan la fosforilacin de las hexosas en todas las clulas del organismo. El ATP, un cosustrato de la rcaccin, est formando complejo con el Mg2 +. (Los complejos ATP-Mg2 +son comunes en las reacciones catalizadas por quinasas). En las condiciones intracelulares la reaccin es irreversible; es decir, la enzima no tiene capacidad para retener o acomodar el produc- to de la reaccin en su lugar activo, con independencia de la concentracin de G-6-P. O 11 HO~:' ~), + OH OH ATP -0-i-0~CH2O HexoqUlnasa 0- -....;--..~~ OH + Mg2> OH OH ADP OH OH Glucosa Glucosa-6-fosfato 256. 8.1. Gluclisis ATP 1ADP Glucosa-6-fosfato tFructosa-6-fosfato ATP FASE 1 ADP Fructosa-1 ,6-bisfosfato Dihidroxiacetona fosfato P, Gliceraldehdo-3-fosfato P, Gliceraldehdo-3-fosfato NAD' 1iH' + NAD- 1iH" + Glicerato-1 ,3-bisfosfato Glicerato-1,3-bisfosfato ADP 1fATP ADP !iATP Glicerato-3-fosfato Glicerato-3-'osfato !f !i FASE 2 Glicerato-2-fosfato Glicerato-2-fosfato Hp ! f H20 !iFosfoenolpiruvato Fosfoenolpiruvato ADP 1ATP ADP tATP Piruvato Piruvato F'IGURA B - 2 Ruta glucoltica. En la gluclisis cada molcula de glucosa se convierte en dos molculas de piruvato. Adems, se producen dos molculas de ATP y dos de NADH. Las reacciones con flechas dobles son reacciones reversible y las que tienen una nica flecha son reacciones irreversibles que sirven como puntos de control de la mta. 237 257. 238 O 11 o 11 CAPTULO OCHO Metabolismo de los hidratos de carbono El hgado de los animales contiene cuatro hexoquinasas. Tres de estas enzimas, que se encuentran en concentraciones variables en otros tejidos del organismo, poseen afinidades elevadas por la glucosa con relacin a su concentracin en sangre (es decir, quedan semisaturadas a concentraciones inferiores a 0.1 mM, aunque las concentraciones de glucosa en sangre sean aproximadamente 4-5 mM). Adems, estas enzimas se inhiben de la fosforilacin de las molculas de glucosa por la glucosa-6- fosfato, el producto de la reaccin. Cuando las concentraciones de glucosa en sangre son bajas, estas propiedades permiten a las clulas, como las del cerebro y el msculo, obtener suficiente glucosa. Cuando las concentraciones de glucosa en sangre son elevadas, las clulas no fosforilan ms molculas de glucosa que las que se requieren para sus necesidades inmediatas. La cuarta enzima, denominada hexoquinasa D (o glucoquinasa), cataliza la misma reaccin pero posee propiedades cinticas significativamente diferentes que permiten al hgado desviar la glucosa para su almacenamiento como glucgeno. Esta capacidad proporciona los recursos que se utilizan para mantener las concentraciones de glucosa en sangre, una funcin esencial del hgado. La gJucoquinasa requiere concentraciones de glucosa mucho mayores para su actividad ptima (alrededor de 10 mM), Y no se inhibe por la glucosa-6-fosfato. Por consiguiente, tras una comida con hidratos de carbono, el hgado no comienza a retirar cantidades grandes de glucosa de la sangre para la sntesis de glucgeno hasta que los otros tejidos hayan satisfecho sus requerimientos de esta molcula. Entre las comidas, cuando cae la glucosa sangunea, otra enzima nica de las clulas hepticas (y del rin en condiciones de inanicin), denominada glucosa-6-fosfatasa (Sec- cin 8.2), facilita la liberacin a la sangre del azcar movilizado a partir de los depsitos de glucgeno. 2. Conversin de la glucosa-6-fosfato en fructosa-6-fosfato. Durante la reaccin 2 de la gluclisis, la aldosa glucosa-6-fosfato se convierte en la cetosa fructosa- 6-fosfato por la fosfoglucosa isomerasa (PGI) en una reaccin fcilmente reversible: O -0--0~CH2O 0- OH OH OH Fosfoglucosa isomerasa 11 -0--0-C~H2O CH2-OH 0- OH OH OH OH Glucosa-6-fosfato Fructosa-6-fosfato Recuerde que la reaccin de isomerizacin de la glucosa y la fructosa comporta un intermediario enediol (Fig. 7.15). Esta transformacin hace disponible para la fosforilacin al C-1 de la fructosa producto. 3. Fosforilacin de la fructosa-6-fosfato. La fosfofructoqu inasa-l (PFK-1) cataliza de forma irreversible la fosforilacin de la fructosa-6-fosfato para formar fructosa-1,6-bisfosfato: O O 1I 11 -0--0-C~H2O CH2-OH 0- OH + OH ATP PFK_1 -0--0-C~H2O CH2-O--0- _-I.~ 0- OH 0- + Mg2. OH ADP OH Fructosa-6-fosfato OH Fructosa-1,6-bisfosfato La inversin de una segunda molcula de ATP tiene varios fines. En primer lugar, debido a que el ATP se utiliza como agente fosforilante, la reaccin tiene lugar con un gran descenso de energa libre. Tras sintetizarse la fructosa-1,6-bisfosfato, la 258. 8.1. Gluclisis clula queda comprometida para la glucl isis. Debido a que la fructosa-I ,6-bisfosfa- to se fracciona en dos triosas, otro fin de la fosforilacin es evitar que cualquier producto posterior difunda fuera de la clula. La PFK-l es una enzima reguladora principal de la gluclisis. Su actividad se inhibe alostricamente por concentraciones elevadas de ATP Ycitrato, que son ind i- cadores de que la carga energtica de la clula es elevada y de que el ciclo del cido ctrico, un componente fundamental en la capacidad generadora de energa de la clula, se ha hecho ms lenta. La concentracin de AMP aumenta cuando la carga energtica de la clula es baja y es un mejor factor de prediccin de la deficiencia energtica que la concentracin de ADP. El AMP es un activador alostrico de la PFK-l. La fructosa-2,6-bisfosfato es un activador alostrico de la actividad PFK-l en el hgado y se sintetiza por la fosfofructoquinasa-2 (PFK-2) como respuesta a seales hormonales relacionadas con la concentracin de glucosa en sangre. Cuando la concentracin srica de glucosa es elevada, el aumento de la fructosa-2,6-bisfosfato estimulado por las hormonas aumenta coordinadamente la actividad de la PFK- 1 (activa la gluclisis) y disminuye la actividad de la enzima que cataliza la reaccin inversa, la fructosa-l ,6-bisfosfatasa (inhibe la gluconeognesis, Seccin 8.2). El AMP es un inhibidor alostrico de la fructosa-l,6-bisfosfatasa. La PFK-2 es una enzima bifuncional que se comporta como una fosfatasa cuando est fosforilada como respuesta a la hormona glucagn (concentracin baja de azcar en sangre) y acta como una quinasa cuando est desfosforilada en respuesta a la hormona insulina (concentracin elevada de azcar en sangre). ATP Fructosa-6-fosfato PI PFK-2 Fructosa-2,6 bisfosfatasa AOP Fructosa-2,6-bisfosfato H 4. Escisin de la fructosa-l,6-bisfosfato. La fase 1 de la gluclisis finaliza con la escisin de la fructosa-l ,6-bisfosfato en dos molculas de tres carbonos: gliceraldehdo-3-fosfato (G-3-P) y dihidroxiacetona fosfato (DHAP). Esta reaccin es una escisin aldlica, de ah el nombre de la enzima: aldolasa. Las escisiones aldlicas son las inversas de las condensaciones aldlicas que se han descrito en la pg. 144. En las escisiones aldlicas los productos son un aldehdo y un} cetona. o O 11 6 . 11 -0-i-0-CQH2O CH2-O-i- 0 - 0- 5 OH 2 0- OH ~ OH Fructosa-1,6-bisfosfato Aldolasa ~ O 11 1 CH -O-P-O- 1 2 1 "C=O 0- + 1 3 CH2 -OH Dihidroxiacetona fosfato Aunque la escisin de la fructosa-l ,6-bisfosfato es frecuentemente desfavorable (/':,.(jJ' =+23.8 kJ/mol), la reaccin tiene lugar debido a que se eliminan rpidamente los productos. 5. Interconversin del gliceraldehdo-3-fosfato y la dihidroxiacetona fosfato. De los dos productos de la reaccin de la aldolasa, slo el G-3-P se utiliza como sustrato de la reaccin siguiente de la gluclisis. Para evitar la prdida de la 239 O 11 . C-H 1 H-si- OH O 11 CH -O-P-O- 2 1 0- Gliceraldehdo-3-fosfato 259. 240 o 1 C-H 1 + H-C-OH O 1 11 CH -O-P-O- 2 1 0- Gliceraldehdo-3-fosfato o o 11 11 c-o-p-o- I -H-C-OH I o 1 NAD" CH -O-P-O- 2 1 0- Glicerato-1,3-bisfosfato CAPTU LO OC HO Metabolismo de los hidratos de carbono gluclisis de la otra unidad de tres carbonos, la triosa fosfato isomerasa catal iza la interconversin de la DHAP en G-3-P: o 11 C-H 1 H- C -OH o 1 11 CH -O-P-O- 2 1 0- Gliceraldehdo-3-fosfato Toosa fosfato Isomerasa .. CH2 -OH 1 C=O o 1 11 CH -O-P-O- 2 1 0- Dihidroxiacetona fosfato Tras esta reaccin, la molcula original de glucosa se ha convertido en dos molculas de G-3-P. 6. Oxidacin del gJiceraldehdo-3-fosfato. Durante la reaccin 6 de la gluclisis, el G-3-P se oxida y se fosforila. El producto, el glicerato-l ,3-bisfosfato, contiene un enlace de energa elevada que puede utilizarse en la reaccin siguiente para generar ATP: o O Gliceraldehdo 11 11 3 osfalo C-O-P-O- deshldrogonasa I 1 Pi .. 0- + + H+ .. H-C-OH I O 11 CH -O-P-O- 2 1 0- Glicerato-1,3-bisfosfato Este complejo proceso est catalizado por la gliceraldebdo-3-fosfato deshidrogenasa, un tetrmero formado por cuatro subunidades idnticas. Cada subunidad contiene un lugar de unin para el G-3-P y otro para el NAD+. Al formar la enzima un enlace covalente tioster con el sustrato (Fig. 8.3), se transfiere al NAD+ un ion hidruro (H:-) en el lugar activo. El NADH deja entonces el lugar activo y se sustituye por el NAD+. El aducto acil enzima es atacado por el fosfato inorgnico y el producto abandona el lugar activo. 7. Transferencia del grupo fosforilo. En esta reaccin se sintetiza ATP al catalizar la fosfoglicerato quinasa la transferencia de un grupo fosfori10 de energa elevada del glicerato-l ,3-bisfosfato al ADP: + AOP Fosfoglicerato quinasa .. o 11 C-O- 1 H-C-OH O + ATP 1 1 CH -O-P-O- 20- Glicerato-3-fosfato La reaccin 7 es un ejemplo de fosforilacin a nivel del sustrato. Debido a que la sntesis de ATP es endergnica, requiere una fuente de energa. En las fosforilacio- nes a nivel del sustrato se produce el ATP debido a la transferencia de un grupo fosforilo desde un sustrato con un potencial elevado de transferencia de grupo fosforilo. Debido a que se forman dos molculas de glicerato-l,3-bisfosfato por cada 260. 8.1. Glucl isis O I NAO' 2. JY ~'-': 11 ~ ~ H2 N-C H , .S-H H-C=O Gliceraldehido-3- fosfato L--- B: J O 9N I NAOH 11.../H2 N-C H H ----- SH B: o O 11 11 C-O-P--O- I b- H-r-OH ~ H-C-O-P-O- 1 1 H 0- Glicerato-1,3-bisfosfasto F"IBURA s -a 1 H-C-OH O 1 11 H-C-O-P-O- 1 1 H 0- Glicerato-1,3- bisfosfato NAO' H O 11 I---- S-C=O -O-P-O- .; 1 1 H-C-OH O OH 1 11 H-C-O-P-O- 1 1 H 0- Reacciones de la gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa. 241 H H 1 - S-C-O- 1 H-C-OH O 1 11 +B-H H-C-O-P-O- 1 1 H 0- 3. NAOH H H I---- s-C=O 1 H-C-OH O 1 11 + H-C-O-P-O- 1 1 H 0- En el primer paso, el sustrato, gliceraldehdo-J-fosfato, entra en el lugar activo. Al catalizar la enzima la reaccin del sustrato con un grupo sulfhidrilo dentro del lugar activo (Paso 2), el sustrato se oxida (Paso J). El NADH unido se reoxida por la transferencia de un ion hidruro a un NAD+ citoplsmico (Paso 4). El desplazamiento de la enzima por el fosfato inorg nico (Paso S) Iibera el producto, glicerato-I ,3-bisfosfato, volviendo as la enzima a su forma original. 261. 242 o 11 C-O- 1 H-C-OH O 1 11 CH - O-P-O- 2 1 0- Fosfogllcerato mutasa CAPTULO OCHO lVIetabolismo de los hidratos de carbono molcula de glucosa, esta reaccin produce dos molculas de ATP Yse recupera la inversin de energa del enlace fosfato. Cualquier sntesis posterior de ATP puede considerarse un rendimiento de esta inversin. 8. Interconversin del 3-fosfoglicerato y 2-fosfoglicerato. El glicerato-3- fosfato tiene un potencial bajo de transferencia de grupo fosforilo. Como tal, es un mal candidato para una sntesis posterior de ATP. Las clulas convierten el glicera- to-3-fosfato con su ster fosfato de baja energa en fosfoenolpiruvato (PEP), que posee un potencial de transferencia de grupo fosforilo excepcional mente elevado. (Las energas libres estndar de la hidrlisis del glicerato-3-fosfato y del PEP son -12.6 kJ/mol y -58.6 kJ/mol, respectivamente). En el primer paso de esta conversin (reaccin 8), la fosfoglicerato mutasa cataliza la conversin de un compuesto fosforilado en C-3 en un compuesto fosforilado en C-2 a travs de un ciclo de adicin/eliminacin en dos pasos. o 11 c-o- I o 11 H-C-O-P-O- 1 0- O 11 CH -O-P-O- 2 1 0- Fosfoglicerato mulasa .. o 11 c-o- O 1 11 H-C-O-P-O- I -CH 2 -OH 9. Deshldratacin del 2-fosfoglicerato. La enolasa cataliza la deshidratacin del glicerato-2-fosfato para formar PEP: o o 11 11 c-o- O 1 11 Enolasa c-o- O 1 11 H-C-O-P-O- c-o-P-o- + I - 11 1 CH 2 0- CHpH Glicerato-2-fosfato Fosfoenolpiruvato (PEP) El PEP posee un potencial de transferencia de grupo fosforilo mayor que el glicera- to-2-fosfato debido a que contiene un grupo enol-fosfato en lugar de un ster fosfato simple. La razn de esta diferencia queda clara en la siguiente reaccin. Los aldehdos y cetonas tienen dos formas isomricas. La forma enol contiene un doble enlace carbono-carbono y un grupo hidroxilo. Los eno1es se encuentran en equilibrio con la forma ceto ms estable que contiene el carbonilo. La interconversin de las formas ceto y enol, que tambin se llaman tautmeros, se denomina tautomerizacin: HO '" / o H 11 1 C=C / '" -C-C- 1 .. Forma enol Forma ceto Esta tautomerizacin est restringida por la presencia del grupo fosfato, como lo es la estabilizacin de resonancia del ion fosfato libre. Como consecuencia, en la reaccin 10 est muy favorecida la transferencia del fosforilo al ADP. 10. Sntesis de piruvato. En la reaccin fjnal de la gluclisis, la piruvato quinasa cataliza la transferencia de un grupo fosforilo desde el PEP al ADP. Se forman dos molculas de ATP por cada molcula de glucosa. 262. 8.1. Gluclisis o 11 O 11 ATP H c-o- O c-o- 1 11 C-O-P-O- 11 1 1 c-o- 11 AOP+ .. CH 2 0- CH2 PEP Piruvato (forma enol) Debido a que la energa libre de hidrlisis es excepcionalmente grande, el PEP se convierte en piruvato de forma irreversible. La prdida de energa libre, que hace a la reaccin itTeversible, se asocia con la conversin espontnea (tautomerizacin) de la forma enol del piruvato en la forma ceto, ms estable. Destinos de piruvato En trminos de energa, el resultado de la gluclisis es la produccin de dos ATP y dos NADH por molcula de glucosa. El piruvato, el otro producto de la gluclisis, es an una molcu la con abundante energa, que puede producir una cantidad sustancial de ATP. Sin embargo, antes de que esto pueda suceder se forma una molcula transicional intermedia mediante descarboxilacin. Esta molcula es la acetil-CoA, que es el sustrato de entrada del ciclo del cido ctrico, una ruta anfiblica que oxida totalmente dos carbonos a CO2 y NADH. En presencia de oxgeno, este ciclo opera al ceder los electrones del NADH (y el FADH2> otro transportador electrnico) producido en el ciclo del cido ctrico al oxgeno a travs del sistema de transporte electrnico para producir agua. El sistema de transporte electrnico consiste en una serie de reacciones ligadas de oxidacin-reduccin que transfiere los electrones desde los donadores, como el NADH, hasta los aceptores, como el 02' Acoplado a este proceso est la generacin de un gradiente de protones que impulsa la sntesis de ATP. En condiciones anaerobias est impedida una posterior oxidacin del piruvato. Diversas clulas y organismos lo compensan convirtiendo esta molcula en un compuesto orgnico ms reducido y regenerando el NAD+ que se requiere para que contine la gluclisis (Fig. 8.4). Este proceso de regeneracin del NAD+ se denomina fermentacin. Las clulas musculares y determinadas especies bacterianas (p. ej., Lactobacillus) producen NAD+ transformando el piruvato en lactato: O O 11 Lactato 11 c-o- deshidrogenasa c-o- 1 ~ 1 + + H- +C=O .. HO-C-H 1 1 CH3 CH3 Piruvato Lactato En las clulas musculares que se contraen rpidamente la demanda de energa es elevada. Tras reducirse el suministro de O2, la fermentacin del cido fctico proporciona NAD+ suficiente para permitir que contine la gluclisis (con su bajo nivel de produccin de ATP) durante un perodo de tiempo corto (Fig. 8.5). La mayora de las molculas de etanol se destoxifican en el hgado por dos reacciones. En la primera, el etanol se oxida para formar acetaldehdo. Esta reaccin, que cataliza la alcohol deshidrogenasa, produce grandes cantidades de NADH: + NAQt ADH + 243 O 11 c-o- 1 c=o 1 CH3 Piruvato (forma ceto) NAO PREGUNTA B.l 263. 244 F'IGURA B~4 Destinos del piruvato. CAPTU LO OC H O Metabolismo de los hidratos de carbono Inmediatamente tras su produccin, el acetaldehdo se conviene en acetato por la aldehdo deshidrogenasa, que cataliza una reaccin que tambin produce NADH: Aldehdo NAO' + ~ deshldrogenasa NAOH + 2' H' Un efecto comn de la intoxicacin por alcohol es la acumulacin en sangre de lactato. Puede explicar por qu se produce este efecto? Los microorganismos que utilizan la fermentacin del cido lctico para generar energa pueden separarse en dos grupos. Los fermentadores homolcticos slo producen lactato. Por ejemplo, varias especies de bacterias del cido lctico cortan la leche. Losfermentadores heterolcticos o mixtos producen varios cidos orgnicos. Por ejemplo, la fermentacin cida mixta se produce en el rumen del ganado. Los organismos simbiticos, algunos de los cuales digieren la celulosa, sintetizan cidos orgnicos (p. ej., cidos lctico, actico, propinico y butrico). Los cidos orgnicos se absorben del rumen y se utilizan como nutrientes. Se producen tambin gases como metano y dixido de carbono. o IIc-o- I c=o I CH3 Piruvato Fermentacin alcohlica COz + CH3 CH2 0H Etanol NAO' O IIC-O- I HO-C-H I CH3 Lactato Cuando se dispone de oxgeno (izquierda), los organismos aerobios oxidan totalmente el piruvato a caz y HzO. En ausencia de oxgeno, el piruvato puede convertirse en varias clases de molculas reducidas. En algunas clulas (p. ej., levaduras), se producen etanol y CO2 (centro). En otras (p. ej., clulas musculares), tiene lugar la fermentacin homolctica en la cual el lactato es el nico producto orgnico (derecha). Algunos microorganismos utilizan reacciones de fermentacin heterolctica (no se muestran) que producen adems de lactato otros cidos o alcoholes. En todos los procesos de fermentacin el fin principal es regenerar el NAD+, de forma que pueda continuar la gluclisis. 264. 8.1. Gluclisis Lafermentacin alcohlica tiene lugar en las levaduras y varias especies bacterianas. En las levaduras, el piruvato se descarboxila para fonnar acetaldehdo, que posteriormente se reduce por el NADH para formar etano!. (En una reaccin de descarboxilacin, un cido orgnico pierde un grupo carboxilo en forma de CO2.) o 11 c-o- 1 c=o 1 CH3 Piruvato Plruvato descarboxllasa .. Alcohol deshldrogenasa NADH + H .. NAD" o 11 C-H 1 CH3 Acetaldehido Etanol La fermentacin alcohlica por determinadas levaduras se utiliza comercialmente para producir vino, cerveza y pan (Recuadro de Inters Especial 8.1). Deter- minadas especies bacterianas producen alcoholes diferentes al metano!. Por ejemplo, Clostridium acetobutylicum, un microorganismo relacionado con el agente causal del botul ismo y el ttanos, produce butano!. Hasta hace poco, este microorganismo se utilizaba comercialmente para sintetizar butanol, un alcohol que se emplea para producir detergentes y fibras sintticas. En la actualidad, un proceso de sntesis que emplea petrleo ha sustituido a la fermentacin microbiana. Energtica de la gluclisis Durante la gluclisis, el descenso de energa libre de la glucosa est acoplado a la sntesis neta de dos ATP. Sin embargo, la comparacin de la energa libre estndar de las reacciones individuales (Fig. 8.6) no seala un pau-n discernible que explique la eficacia de esta ruta. Un mtodo ms til para evaluar las variaciones de energa libre tiene en cuenta las condiciones (p. ej., pH y concentraciones de metabolitos) en las que operan realmente las clulas. Como se muestra en la Figura 8.6, las variaciones de energa libre medidas en los eritrocitos indican que slo tres reacciones (1, 3 Y 10, vanse las pgs. 236-243) poseen valores de t.G significativamente negativos. Estas reacciones, catalizadas, respecti vamente, por la hexoqLlinasa, la PFK-l y la piruvato quinasa, son para todos los fines prcticos irreversibles; es decir, cada una se produce hasta completarse en el sentido en que estn escritas. Los valores de las reacciones restantes (2, 4-9) son tan cercanos a cero que operan cerca del equilibrio. Consiguien- temente, estas ltimas reacciones son fcilmente reversibles: las variaciones pequeas de las concentraciones de los sustratos o los productos pueden alterar la direccin de cada reaccin. No sorprende que en la gluconeognesis (Seccin 8.2), la ruta por la que puede generarse glucosa a paI1ir de piruvato y otros sustratos, participen todas las enzimas glucoJ ticas excepto las que catalizan las reacciones 1,3 Y10. La gluconeognesis utiliza enzimas diferentes para evitar los pasos i.rreversibles de la gluclisis. Regulacin de la gluclisis La regulacin de la gluclisis es compleja debido al papel crucial de la glucosa en la generacin de energa y en la sntesis de numerosos metabolitos. El ritmo al que opera Ja ruta glucoltica est controlado principalmente por la regulacin alostrica 245 Lactato Gliceraldehdo-3- NAD fosfato 1 ! P; NADH Piruvato + Glicerato-1,3- bisfosfato H' ~IGURA a-s Reciclado del NADH durante la gluclisis anaerobia. El NADH producido durante la conversin del gliceraldehdo-3-fosfato en glicerato-l ,3- bisfosfato se oxida cuando el piruvato se convierte en lactato. Este proceso permite a la clula continuar produciendo ATP durante un periodo de tiempo corto hasta disponer de nuevo de O2, CONCEPTOa CLAVE B.l Durante la gluclisis, la glucosa se convierte en dos molculas de piruvato. Una pequea cantidad de energa se captura en dos molculas de ATP y dos de NADH. En los organismos anaerobios, el piruvato se convierte en productos de desecho en un proceso denominado fermentacin. En presencia de oxgeno las clulas de los organismos aerobios convierten el piruvato en CO2 y H20. 265. = La produccin de bebidas alcohlicas tiene una historia larga y coloris- ta. Los seres humanos probablemente comenzaron a elaborar bebidas femlentadas hace al menos 10000 aos. Sin embargo, las pruebas ar- queolgicas tienen alrededor de 5500 aos. Las vasijas antiguas teidas de vino demuestran que la elaboracin de vino era un negocio tlore- ciente en Sumeria (actualmente el oeste de Irn) en el 3500 a. de e En ese tiempo, el cultivo de la uva vincola (Vilis vinifera) que se origin en Asia central, se haba extendido a travs del Oriente Medio, especialmente a Mcsopotamia (Iraq moderno) y Egipto (Fig. SAl. Los vinos tambin se elaboraban a partir de dtiles dulces y de la savia de los rboles dc palma. Estos pueblos antiguos conocan tambin la forma de producir cerveza por fermentacin de la cebada, un cereal con almidn. (Una tablilila sumeria de aproximadamente 1750 aos a. de e que contiene instrucciones para fermentar la cerveza, es probablemente una de las recetas conocidas m,s antigua.) La elaboracin de la cerveza probablemente era una ocupacin lucrativa, ya que los soldados sumerios reciban una parle de su paga en cerveza. La cerveza tambin era popular en el antiguo Egipto. Se han encontrado numerosas referencias en los muros de las tumbas antiguas. La cerveza que se produca en la antigua Chinn, .lapn y frica central se elaboraba con mijo. Adems de sus propiedades intoxicadoras, tanto el vino como la cerveza eran valiosas en el mundo antiguo debido a sus propiedades medicinales. El vino era especialmente apreciado por los mdicos antiguos. Por ejemplo. Hipcrates (460-370 a. de e). el mdico griego F"IGlURA BA Pintura mural egipcia que ilustra la produccin de vino. que dio a la profesin mdica sus ideales ticos. recetaba el vino como diurtico, para los vcndQ) -40e W -50 G/ -60 -70 O GLU FIGURA 8-6 CAPTULO OCHO Metabolismo de los hidratos de carbono G6P F6P FBP GAP GBP PG3 PG2 PEP PIR LAC t,.GO -130.9 kJ (-31.3 kcal) t,.GO - 103.8 kJ (-24.6 kcal) Variaciones de energa libre durante la gluclisis en los eritrocitos. Obsrvese que Jas variaciones ele energa Jibl'e estndar (LlCO) para las reacciones ele la gluclisis no muestran un patrn consistente. Por el contrario, los valores de energa libre reales (LlG), basaelos en las concentraciones de los metabolitos medielas en los eritrocitos, ilustran COI1 clarielad por qu las reacciones 1, 3 Y JO (la conversin ele glucosa en glucosa-6-fosfato, de fructosa-6-fosfato en fructosa-l ,6-bisfosfato y ele fosfoenolpiruvato en piruva- to, respectivamente) son irreversibles. La fcjJ reversibilielad ele las reacciones restantes viene inelicada por sus valores ele LlG cercanos a cero. (GLU = glucosa, G6P = glucosa-6-fosfato, F6P = fructosa-6-fosfato, FBP = fruclosa-l ,6-bisfosfato, GAP = gliceralelehdo fosfato, PG3 = glicerato-3-fosfato, PG2 = glicerato-2-fosfato, PEP =fosfoenolpiruvato, PIR =piruvato, LAC = lactalo) CUADRO 8-1 Regulacin alostrica de la gluclisis Enzima I-lexoquinasa PFK-I PiruvalO quinasa Acth'ador Fructosa-2.6-bisfosfaIO. AMP Fruclosa-I,6-bisfosfalo, AM P Inhibidor Glucosa-6-fosfato. ATP Citrato. ATP ACClil-CoA. ATP El glucagn, presente cuando la glucosa srica es baja, activa la funcin fosfatasa de la PFK-2, reduciendo la concentracin de fructosa-2,6-bisfosfato de la clula. La insulina, presente cuando la glucosa srica es elevada, activa la funcin quinasa de la PFK-2, aumentando la concentracin de fructosa-2,6-bisfosfato de la clula. La insulina es una hormona que segrega el pncreas cuando aumenta el azcar sanguneo. Su funcin que se observa con mayor facilidad es la reduccin de la concentracin sangunea de azcar al valor normal. La unin de la insulina a la mayora de las clulas del organismo estimula el transporte de glucosa a travs de la membrana plasmtica. La capacidad de una persona para responder a una com.ida con hidratos de carbono reduciendo rpidamente la concentracin sangunea de glucosa se denomina tolerancia a la glucosa. Los animales con deficiencia de cromo tienen una menor tolerancia a la glucosa; es decir, no pueden retirar la glucosa de la sangre con suficiente rapidez. Se cree que el metal facilita la unin de la insulina a las clulas. Piensa que el cromo acta como un activador alostrico o como un cofactor? 268. 8.2. Gluconeognesis Louis Pasteur, el gran qumico y microbilogo francs del siglo XIX, fue el primer cientfico que hizo la observacin siguiente. Las clulas que pueden oxidar la glucosa totalmente a CO2 y H20 utilizan la glucosa ms rpidamente en ausencia de O2 que en su presencia. El O2 parece inhibir el consumo de glucosa. Explique en trminos generales el significado de este hallazgo, que se denomina en la actualidad efecto Pasteur. 8.2. GlLUCONECI3NESIB La gluconeognesis, la formacin de molculas nuevas de glucosa a partir de precursores que no son hidratos de carbono, se produce principalmente en el hgado. Estos precursores son el lactato, el piruvato, el glicerol y determinados IX-cetocidos (molculas que derivan de los aminocidos). En determinadas situaciones (esto es, acidosis metablica e inanicin) el rin puede formar glucosa. Entre las comidas se mantienen las concentraciones sanguneas adecuadas de glucosa por la hidrlisis del glucgeno heptico. Cuando se agota el glucgeno heptico (p. ej., por un ayuno prolongado o ejercicio vigoroso), la ruta gluconeognica proporciona al organismo la glucosa adecuada. El cerebro y los eritrocitos dependen exclusivamente de la glucosa como fuente de energa. En circunstancias excepcionales, las clulas cerebrales tambin pueden utilizar determinados derivados de los cidos grasos para generar energa. Los msculos esquelticos que realizan ejercicio utilizan la glucosa almacenada en forma de glucgeno en la clula muscular en combinacin con los cidos grasos almacenados en forma de micelas en la clula muscular. Reacciones de la gluconeognesis La secuencia de reacciones de la gluconeognesis es, en gran medida, la inversa de la gluclisis. Sin embargo, recuerde que tres reacciones glucolticas (las reacciones catalizadas por la hexoquinasa, la PFK-l y la piruvato quinasa) son irreversibles. En la gluconeognesis, para evitar estos obstculos se utilizan reacciones alternativas catalizadas por enzimas diferentes. Posteriormente se resumen las reacciones singu- lares de la gluconeognesis. En la Figura 8.7 se presentan la ruta gluconeognica completa y sus relaciones con la gluclisis. Las reacciones de circunvalacin de la gluconeognesis son las siguientes: 1. Sntesis de PEPo La sntesis de PEP a partir de piruvato requiere dos enzimas: piruvato carboxilasa y PEP carboxiquinasa. La piruvato carboxilasa, que se encuentra dentro de las mitocondrias, convierte el piruvato en oxalacetato (OAA): o 11 c-o- O Plruvato 1 11 carboxilasa c=o c-o- (biotll1a) 1 1 + COz + H O CH2 + c=o 1 I C=o CH3 ATP ADP I0- Piruvato + Oxalacetato Pi (OAA) La coenzima biolina, que acta como transportador de COz, est unida covalente- mente a la enzima a travs del grupo arnino de la cadena lateral de un residuo de lisina. El OAA se descarboxila y fosforila por la PEP carboxiquinasa en una reaccin impulsada por la hidrlisis de la guanosina trifosfato (GTP): 249 PREGlUNTA 8.3 H' 269. 250 Glucosa F"113URA a-7 CAPTULO OCHO Metabolismo de los hidratos de carbono k Glucgeno HexoqUlnasa ~ ADP Glucosa-1-fosfato ~tGlucosa-6-fosfato ~t --UDP-glucosa --" UTP PP, GIUcosa-S-losfalasa ( Fructosa-6-f:~:to ) Fruclosa P, + ATP ADP PFK-1 bisfosfato ADP fosfatasa Fructosa-1,6-bisfosfato H O 2 f , Gliceraldehdo-3-fosfato N~!f Glicerato-1 ,3-bisfosfato ADP ir ATP Glicerato-3-fosfato ~tGIicerato-2-fosfato H20 +t H20 Fosfoenolpiruvato ATP Lactato ...... Dihidroxiacetona fosfato ADP co Piruvato carboxlJasa NAD' co Q Metabolismo de los hidratos de carbono: gluconeognesis y gluclisis. te Glicerol Determinados aminocidos En la gluconeognesis, que tiene lugar cuando la concentracin de azcar en sangre es baja y est agotado el glucgeno heptico. se invierten 7 de las 10 reacciones de la gluclisis. Tres reacciones glucolticas irreversibles se evitan mediante otras reacciones. Los principales sustratos de la gluconeognesis son determinados aminocidos (que proceden del msculo), el lactato (que se forma en el msculo y los eritrocitos) y el glicerol (que se produce en la degradacin de los triacilglicero- les). Al contrario que las reacciones de la gluclisis, que slo tienen lugar en el citoplasma, varias reacciones de la gluconeognesis tienen lugar dentro de las mitocondrias (las reacciones catalizadas por la piruvato carboxilasa y, en algunas especies, la PEP carboxiquinasa) y el retculo endoplsmico (la reaccin catalizada por la glucosa-6-fosfatasa). 270. o 11 c-o- 1 c=o 1 CH2 1 c= o 1 0- OAA PEP carboxiquinasa < ~ GTP GDP 8.2. GI uconeognesis o 11 c-o- O 1 11 C-O-P-O- + C 11 1 CH 2 0- PEP La PEP carboxiquinasa se encuentra dentro de las mitocondrias de algunas especies yen el citoplasma de otras. En el ser humano, esta actividad enzimtica se encuentra en ambos compartimientos. Debido a que la membrana mitocondrial interna es impermeable al OAA, las clulas que carecen de PEP carboxiquinasa mitocondrial transfieren el OAA al citoplasma utilizando, por ejemplo, la lanzadera del malato. En este proceso, el OAA se convierte en malato por la malato deshidrogenasa mitocondrial. Tras el transporte del malato a travs de la membrana mitocondrial, la reaccin inversa est catalizada por la malato deshidrogenasa citoplsmica. o O 11 11 c-o- c-o- 1 1 C=O Malato HO-C-H 1 deshidrogenasa 1 CH2 1 + + H .. ~ CH2 1 + C=O C=O 1 1 0- 0- OAA Malato 2. Conversin de la fructosa-I,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato. La reaccin irreversible de la glucJisis cataJjzada por la PFK-1 se evita por la fructosa-1 ,6- bisfosfatasa: o O 11 11 O 11 -0-1-0-C~H2O CHz-O--O- 0- OH 0- + OH Fructosa-I,6- bisfosfatasa ~ -0--0-C~H2O CH20H 0- OH + OH OH Fructosa-1,6-bisfosfato Esta reaccin exergnica (L1Co' = -16.7 kJ/mol) es tambin irreversible en las condiciones celulares. El ATP no se regenera. La fructosa-1 ,6-bisfosfatasa es una enzima alostrica. Su actividad se estimula por el citrato y se inhibe por el AMP y la fructosa-2,6-bisfosfato. 3. Formacin de glucosa a partir de glucosa-6-fosfato. La glucosa-6-fosfatasa, que slo se encuentra en el hgado y el rin, cataliza la hidrlisis irreversible de la glucosa-6-fosfato para formar glucosa y P;. A continuacin, la glucosa se libera a la sangre. Como se ha sealado, cada una de las reacciones anteriores est emparejada con una reaccin opuesta irreversible en la gluclisis. Cada conjunto de estas reacciones emparejadas se denomina ciclo de sustrato. Debido a que estn reguladas de forma OH Fructosa-6-fosfato 251 271. 252 PRE[3UNTA 8 . 4 PRE[3UNTA s.e 2 C3H403 + 4 ATP cido pirvico Glucosa PRE[3UNTA 8.6 CAPTULO OCHO Metabolismo de los hidratos de carbono coordinada (un activador de la enzima que cataliza la direccin directa sirve como inhibidor de la enzima que cataliza la reaccin inversa), se desperdicia muy poca energa a pesar de que ambas enzimas pueden estar funcionando al mismo nivel al mismo tiempo. El control de flujos (regulacin del flujo de sustrato y eliminacin del producto) es ms eficaz si la acumulacin transitoria de un producto se encauza hacia atrs a travs del ciclo. La velocidad cataltica de la enzima en sentido directo permanecer elevada si la concentracin del sustrato se hace mxima. La ganancia de eficacia cataltica compensa con creces la pequea prdida de energa del reciclado del producto. La gluconeognesis es un proceso que consume energa. En lugar de generar ATP (como la gluclisis), la gluconeognesis requiere la hidrlisis de seis enlaces fosfato de energa elevada. La hipertermia maligna es una enfermedad hereditaria poco frecuente que se de- sencadena por determinados anestsicos durante las operaciones quirrgicas. Un aumento considerable (y peligroso) de la temperatura corporal (hasta 44C) se acompaa de rigidez muscular y acidosis. La contraccin muscular excesiva se inicia por una gran liberacin de calcio del retculo sarcoplsmico. (El retculo sarcoplsmico es un orgnulo de almacenamiento de calcio de las clulas musculares.) La acidosis es consecuencia de un exceso de produccin de cido lctico. Es esencial para salvar la vida del paciente un tratamiento rpido para reducir la temperatura corporal y contrarrestar la acidosis. Un factor probable que contribuye a esta enfermedad es el ciclo derrochador entre la gluclisis y la gluconeognesis. Explique por qu es sta una explicacin razonable. Ms abajo se presenta el resumen de las reacciones de la gluconeognesis. Tras observar la ruta gluconeognica, explique cada componente de la ecuacin. (Pista: La hidrlisis de cada nucletido libera un protn.) + 2 GTP + 2 NAOH + 2 H + + 2 GOP + 2 NAO- + 6 HPO~- + Los pacientes con la enfermedad de von Gierke (una enfermedad de almacenamiento de glucgeno) carecen de actividad glucosa-6-fosfatasa. Dos sntomas no- tables de este enfermedad son la hipoglucemia en ayunas y la acidosis lctica. Puede explicar por qu se producen estos sntomas? Sustratos gluconeognicos Como se ha mencionado previamente, varios metabolitos son precursores gluconeognicos. Se describen brevemente tres de los sustratos ms importantes. El lactato lo liberan los eritrocitos y otras clulas que carecen de mitocondrias o poseen concentraciones bajas de oxgeno. En el ciclo de Cori, el lactato se libera por las clulas musculares durante el ejercicio (Fig. 8.8). Tras transferir el lactato al hgado, se reconvierte en piruvato por la lactato deshidrogenasa y luego en glucosa por gluconeognesis. El glicerol, un producto del metabolismo de las grasas en el tejido adiposo, se transporta al hgado en la sangre, y luego se convierte en glicerol-3-fosfato por la glicerol quinasa. (La glicerol quinasa slo se encuentra en el hgado.) La oxidacin 272. F"1[3URA s -s Ciclo de Cori. Glucosa Torrente sanguneo Lactato 8.2. Gluconeognesis Glucosa Piruvato~ ~ Durante el ejercicio extenuante, se produce lactato en las clulas musculares en condiciones anaerobias. Tras pasar a travs de la sangre al hgado, el lactato se convIerte en glucosa mediame gluconeognesis. del glicerol-J-fosfato para formar OHAP se produce cuando la concentracin citoplsmica de NAO+ es relativamente elevada. Glicerol qutnasa .. ATP ADP Glicerol CH2 0H 1 HO-C-H O 1 11 CH -O-P-O- 2 1 0- Glicerol-3-fosfato Glicerol loslato desh1drogenasa NAO- De todos los aminocidos que pueden convertirse en intermediarios glucolticos (molculas denominadas glucognicas), la alanina es quiz el ms importante. (El metabolismo de los aminocidos glucognicos se describe en el Captulo 15.) Cuan- do el msculo en ejercicio produce cantidades grandes de piruvato, parte de estas molculas se convierten en alanina por reaccin de transaminacin con participa- cin del glutamato: 253 CH2 0H 1 c=o O 1 11 + H' CH -O-P-O- 2 1 0- DHAP 273. 254 Gluta..."'t"'r""to.... Alanln a-Cetoglutarato FIGURA 6 - 9 Ciclo glucosa-alanina. CAPTULO OCHO Metabolismo de los hidratos de carbono O O o H O 11 11 11 1 11 CH3 -C-C-O- + -O-C-CH -CH -C-C-O- 2 2 1 Piruvato H O H1 11 CH -C-C-O- + 3 I +NH3 L-Alanina Alanina transamlnasa O +NH3 L-Glutamato a-Cetoglutarato Tras su transporte al hgado, la alanina se reconvierte en piruvato y luego en glucosa. El ciclo glucosa-alanina (Fig. 8.9) tiene varios fines. Adems de su papel en el reciclado de ct-cetocidos entre el msculo y el hgado, el ciclo glucosa-alanina es un mecanismo de transporte de NH; al hgado. En los ct-cetocidos, que suelen denominarse esqueletos carbonados, un grupo carbonito est unido directamente al grupo carboxilo. Entre los ejemplos se encuentran el piruvato y el ct-cetoglutarato. El hgado convierte a continuacin el NH;, un ion muy txico, en urea (Captulo 15). Regulacin de la gluconeogenesis Igual que en otras rutas metablicas, el ritmo de la gluconeognesis est afectado principalmente por la disponibilidad de los sustratos, los efectores alostricos y las hormonas. No es sorprendente que la gluconeognesis se estimule por las concentraciones elevadas de lactato, glicerol y aminocidos. Una alimentacin con muchas grasas, la inanicin y un ayuno prolongado proporcionan grandes cantidades de estas molculas. Torrente sanguneo Alenlna Urea tNH3 t Ciclo (1 l.) wea Glutamato a-Cetoglutarato La alanina se forma a partir de piruvato en el msculo. Tras su transporte al hgado, la alanina se reconvierte en piruvato por la alanina transaminasa. Finalmente, el piruvato se utiliza en la sntesis de glucosa. Debido a que el msculo no puede sintetizar urea a partir del nitrgeno de los aminocidos, el ciclo glucosa-alanina se utiliza para transferir el nitrgeno amino al hgado. 274. .-. : El cerebro humano est formndo de un nnlero estimado de lOO 000 millones de neuronns que juntas integran todas las funciones del organismo. A pesnr de su tamao relativamente pequeo (alrededor de 1.5 kg. o el 2 % del peso corporal de un adulto promedio). el cerebro humano utiliza, en condiciones de reposo, entre el 15 Y el 20 % del gasto carda la fructosa-l ,6-bisfosfatasa se activa por el ATP y se inhibe por el AMP y la fructosa-2,6-bisfosfato. La acetil-CoA activa la pitUvato carboxilasa. (La concentracin de acetil-CoA, un producto de la degradacin de los cidos grasos, es especialmente elevada durante la inanicin.) -,l.; Igual que en otras rutas bioqumicas, las hormonas afectan la gluconeognesis alterando las concentraciones de los efectores alostricos y la velocidad a la que se sintetizan las enzimas clave. Como se ha mencionado previamente, el glucagn de- prime la sntesis de la fructosa-2,6-bisfosfato, activando la funcin fosfatasa de la PFK-2. El descenso de la concentracin de ftUctosa-2,6-bisfosfato reduce la activa- cin de la PFK-l y libera la inhibicin de la ftUctosa-1 ,6-bisfosfatasa. Otro efecto de la unin del glucagn a las clulas hepticas es la inactivacin de la enzima glucoltica piruvato quinasa. (La protena quinasa C, una enzima que se activa por el cAlV1P, convierte la pitUvato quinasa en su conformacin fosforilada inactiva.) Las hormonas influyen tambin sobre la gluconeognesis alterando la sntesis de enzimas. Por ejemplo, el cortisol (una honnona esteroidea producida por la 275. 256 CONCEPTOS CLAVE 9.2 La gluconeognesis, la sntesis de molculas nuevas de glucosa a partir de precursores que no son hidratos de carbono, tiene lugar principalmente en el hgado. La secuencia de reacciones es la inversa de la gluclisis, excepto las tres reacciones que evitan los pasos irreversibles de la glucLisis. CAPTULO OCHO Metabolismo de los hidratos de carbono cOlteza de las glndulas suprarrenales) estimula la sntesis de las enzimas gluconeo- gnicas. (El cortisol facilita la adaptacin del organismo a las situaciones agresivas. Sus acciones afectan al metabolismo de los hidratos de carbono, las protenas y los lpidos.) Finalmente, la accin de la insulina conduce a la sntesis de molculas nuevas de glucoquinasa, PFK-1 y PFK-2. La accin del glucagn conduce a la sntesis de molculas nuevas de PEP carboxiquinasa, fructosa-1,6-bisfosfatasa y glucosa-6-fosfatasa. Estas hormonas realizan esta funcin alterando el estado de fosforilacin de determinadas protenas diana de la clula heptica, que a su vez modifican la expre- sin de los genes. El punto clave a recordar es que es el cociente insulina/glucagn el que ejerce los principales efectos reguladores sobre el metabolismo de los hidratos de carbono. Tras una comida con hidratos de carbono, el cociente insulina/glucagn es elevado y predomina en el hgado la gluclisis sobre la gluconeognesis. Tras un perodo de ayuno o tras una comida con pocos hidratos de carbono y muchas grasas, el cociente insulinalglucagn es bajo y predomina en el hgado la gluconeognesis sobre la gluclisis. El segundo regulador importante del control recproco de la gluclisis y la gluconeognesis es la disponibilidad de ATP, ya que las cantidades elevadas de AMP, el producto de baja energa de la hidrlisis del ATP, incrementan el flujo a travs de la gluclisis a expensas de la gluconeognesis, y las cantidades bajas de AMP incrementan el flujo a travs de la gluconeognesis a expensas de la gluclisis. Aunque el control del ciclo PFK- l/fructosa-1 ,6-bisfosfatasa podra pare- cer suficiente para esta ruta, el control del paso de la piruvato quinasa es clave, ya que permite la retencin mxima de PEP, una molcula con un potencial de transferencia de fosfato muy elevado. B.3. RUTA DE LAS PENTCSAS F'CSF"ATC La ruta de las pentosas fosfato es otra ruta metablica de oxidacin de la glucosa en la que no se genera ATP. Sus productos principales son NADPH, un agente reductor que se requiere en varios procesos anablicos, y ribosa-S-fosfato, un componente estructural de los nucletidos y los cidos nucleicos. La ruta de las pentosas fosfato se produce en el citoplasma en dos fases: oxidativa y no oxidativa. En la fase oxidativa de la ruta, la conversin de la glucosa-6-fosfato en ribulosa-S-fosfato va acom- paada por la produccin de dos molculas de NADPH. En la fase no oxidativa se produce la isomelizacin y la condensacin de varias molculas de azcar diferentes. Tres intermediarios de este proceso que son tiles en otras nItas son la ribosa-S-fosfato, la fructosa-6-fosfato y el gliceraldehdo-3-fosfato. La fase oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato consta de tres reacciones (Fig. 8.1 Oa). En la primera reaccin, la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD) cataliza la oxidacin de la glucosa-6-fosfato. La 6-fosfogluconolactona y el NADPH son los productos de esta reaccin. A continuacin la 6-fosfogluconolactona se hidroliza para producir 6-fosfogluconato. Durante la descarboxilacin oxidativa del 6-fosfogluconato, una reaccin que produce ribulosa-S-fosfato, se produce una segunda molcula de NADPH. . Estas reacciones proporcionan una cantidad sustancial del NADPH que se requiere para los procesos reductores (es decir, la biosntesis de lpidos) y los mecanismos antioxidantes. Por esta razn, esta ruta es ms activa en las clulas en las que se sintetizan cantidades relativamente grandes de lpidos, por ejemplo, el tejido adiposo, la corteza supranenal, la glndula mamaria y el hgado. El NADPH tambin es un antioxidante potente. (Los antioxidantes son sustancias que impiden la oxidacin de otras molculas. En el Captulo 10 se describen sus acciones en los procesos vivos.) Por consiguiente, la fase oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato tambin es bastante activa en las clulas con riesgo elevado de dao oxidativo, como los eritrocitos. La fase no oxidativa comienza con la conversin de la ribulosa-S-fosfato en ribosa S-fosfato por la ribulosa-S-fosfato isomerasa, o en xilulosa-S-fosfato por la ribulosa-S-fosfato epimerasa. Durante las reacciones restantes de la ruta (Fig. 8.10b), la transcetolasa y la transaldolasa catalizan las interconversiones de triosas, pentosas y hexosas. La transcetolasa es una enzima que require TPP que transfiere unidades de dos carbonos desde una cetosa a una aldosa. 276. NADPH + NADPH (a) 8.3. Ruta de las pentosas fosfato 257 o-0-Gluoo,"-6-10,'oIo '-O,p- 0~CH2O OH HO OH FIGURA 9-10 Ruta de las pentosas fosfato. (a) Fase oxidativa. El NADPH es un producto im- pOltante de estas reacciones. (b) Fase no oxidativa. Cuando las clulas requieren ms NADPH qlle pentosas fosfato, las enzimas de la fase no oxidativa convierten la ribosa-S-fosfato er:llos intermediarios gl ucolticos fructosa-6-fosfato y gliceraldehdo-3- fosfato. Glucosa6 fosfalo deshldrogenasa Gluconolaclonas 6-Fosfo-o-gluconato 6-Fostogluconato deshidrogenasa 3-Ceto-6-fosfo-o-gluconato o-Ribulosa-5-fosfato OH coa I H-C-OH I HO- C-H I H-C-OH IH-C-OH I 2- CH2 0-P03 coa- I H-C-OH I C=O I H-C-OH IH-C-OH I 2- CH2 0-P03 (La TPP, tiamina pirofosfato, es la forma coenzimtica de la tiamina, conocida tambin como vitamina Bl') Dos reacciones estn catalizadas por la transcetolasa. En la primera reaccin, la enzima transfiere una unidad de dos carbonos desde la xilulosa-5-fosfa- to a la ribosa-5-fosfato, produciendo gliceraldehdo-3-fosfato y sedoheptulosa-7- 277. 2SB o 11 C-H 1 H-C-OH 1 H-C-OH 1 H-C-OH 1 CAPTULO OCHO Metabolismo de los hidratos de carbono CH20H 1 C=O 1 H-C-OH 1 H-C-OH 1 CH2 - p~ D-Ribulosa-5-fosfato Albosafosfato Isomerasa RibulosalOsralo 3-epimerasa CH20H 1 C=O I HO-C-H 1 H-C-OH 1 CH2 - Por CH2 - PQi- (b) D-Ribosa-5-fosfato D-Xilulosa-5-fosfato C H ~OH I r. C=O I o 11 C-H 1 HO-C-H 1 H-C-OH 1 H-C-OH H-C-OH 1 1 H-C-OH CH2 - PC>t 1 CH2 - POt D-Gliceraldehdo-3-fosfato D-Sedoheptulosa-7-fosfato CH20H I C=O o 11 I HO-C-H C-H I 1 H-C-OH H-C-OH 1 1 H-C-OH H-C-OH 1 1 CH2 - P0 3 CH2 - PO D-Fructosa-6-fosfato Transcetolasa o 1I C-H I H-C-OH 1 CH2 - PC>t D-Gliceraldehdo-3-fosfato fosfato. En la segunda reaccin catalizada por la transcetolasa, una unidad de dos carbonos de otra molcula de xilulosa-5-fosfato se transfiere a la eritrosa-4-fosfato para formar una segunda molcula de gliceraldehdo-3-fosfato y fructosa-6-fosfato . (La eritrosa-4-fosfato la utilizan algunos organismos para sintetizar aminocidos 278. 8.3. Ruta de las pentosas fosfato aromticos.) La transaldolasa transfiere unidades de tres carbonos desde una cetosa a una aldosa. En

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