TRASTORNOS VENTILATORIOS I:

ASMA

CURSO DE FISIOPATOLOGÍA GENERALIV SEMESTRE, AÑO 2013

Introducción

� Enfermedad crónica infantil más común en Chile y el mundo

� Trastorno inflamatorio crónico de la VA, etiología multifactorial.

� Individuos susceptibles presentan Hiperreactividad de la VA, que induce broncoconstricción, tapones mucosos e inflamación

� Característica clínica son episodios de disnea, sibilancias, opresión torácica y tos, especialmente de noche o de madrugada

� Sintomatología asociada a obstrucción bronquial difusa de severidad variable, total o parcialmente reversibles en forma espontánea o con tratamiento

Fisiopatología

� Existe inflamación de la gran y pequeña vía aérea (bronquitis y bronquiolitis) crónica eosinofílica

� Exudado con LTh2, eosinófilos y mastocitos como células principales

�La obstrucción al flujo aéreo se debe a:� Contracción de la musculatura lisa

� Hipersecreción de mucus

� Engrosamiento de la pared de la VA

� La pequeña VA (< 2 mm de diámetro) puede contribuir con un 50-90% del total de la

resistencia al flujo aéreo. El mucus no puede ser adecuadamente eliminado debido a:

� Falta de aparato ciliar

� Flujo laminar de aire

Células inflamatorias en la VA del

paciente asmático: eosinófilos

� Producidos en MO, activados por IL-5.

� Migración por expresión de VCAM-1 (IL-4 y 13): estallido respiratorio y liberación de gránulos

� Rol en la inflamación: fuente de proteína básica mayor (daño de epitelio), leucotrienos, EROs y citoquinas

� Contribuyen a la remodelación de la VA (TGF-β): depósito de colágeno y proliferación de células musculares lisas

Células inflamatorias en la VA del

paciente asmático: LTCD4+

� LTH2 son esenciales en la generación del asma

� Infiltración en VA en relación con el nivel de severidad del cuadro

� Una vez activados producen IL-4, IL-5 e IL- 13 que:

� 1.- Aumentan producción de anticuerpos

� 2.- Reclutamiento de eosinófilos

� 3.- Secreción de mucus e hiperreactividad de la VA

� *LTH1 también estaría favoreciendo la infiltración por parte de LTH2, por ejemplo después de infecciones virales

� LTH17: mediante producción de IL-17 induce atracción de neutrófilos a la VA principalmente en paciente asmático severo

Linfocitos

Células inflamatorias en la VA del

paciente asmático: células MAST

� Cada vez más importantes

� En pacientes con asma severa, están infiltrando a las células musculares lisas

� Fuente importante de histamina y leucotrienos

� Pueden inducir secreción de mucus y remodelación incluso en presencia de corticoides (¿rol en asma resistente a corticoides?)

� Activados por IgE

� Además de histamina, una vez que son activados por IgE producen:

� Citoquinas proinflamatorias (TNF-α, varis citoquinas)

� Leucotrienos� Prostaglandinas

� En conjunto todos estos aumentan permeabilidad vascular y capacidad de adhesión a leucocitos

Células inflamatorias en la VA del

paciente asmático: neutrófilos

� Pacientes con asma severa presentan más neutrófilos en esputo y más liberación de sus mediadores que aquellos con asma leve o moderada

� Atraídos por IL-8 a la VA

� Pueden inducir la migración de eosinófilos a la VA

� IL-8 aumenta en respuesta a IL-17. se ha visto sólo en el asma severa (aumentada en la VA y en el esputo)

Células dendríticas

� CPA. Inicia y mantiene la repuesta inmune mediada por antígenos

� Inducen diferenciación de LTh nativos hacia LTh1 o LTh2

� Aumentadas en la VA del paciente asmático

Mediadores moleculares en la crisis

asmática

� Mediadores preformados:

� Liberados después de la unión del alergeno con el receptor en célula Mast

� Histamina

� Proteasas varias

� Citoquinas (TNF-α y VEFG)

� Mediadores que se producen durante el proceso:

� También por unión con alergeno

� Metabolitos del ácido araquidónico: prostaglandinas y leucotrienos

� PAF

� *Inducción de vasodilatación, aumento de permeabilidad capilar, broncoconstricción, producción de mucus

Crisis asmática y leucotrienos

� Atracción y activación de células inflamatorias (neutrófilos y eosinófilos)

� Broncoconstricción

� Edema

� Hiperplasia de células globosas

� Remodelación de la vía aérea

� Aumenta la actividad de las células dendríticas

� Promueve la polarización de respuesta inmune hacia LTh2

Fase tardía de la reacción

asmática

� Desarrollo en 2-6 hrs

� Peak en 6-9

� Suele resolverse en 1-2 días

� Estrechamiento de la vía e hipersecreción de mucus

� Reclutamiento y activación local de LTh2, eosinófilos, basófilos, neutrófilos y macrófagos

� Producción permanente de mediadores por células residentes (Mast)

� Esta fase sería iniciada por mediadores producidos por las células Mast o por los LT

Patogénesis del asma:

la “teoría de la higiene”

� David Strachan, 1989� “La infección en la infancia temprana transmitida

por falta de higiene con personas mayores o adquirida de manera prenatal por una madre infectada por contacto con su hijo mayor” podrían disminuir el desarrollo de enfermedades alérgicas.

� La falta de contacto con estos patógenos y el contacto con antígenos asociados al asma en individuos genéticamente susceptibles generan un desbalance entre LTh1 y LTh2: Predomino de LTh2 frente a varios alergenos comunes

� Falta de estímulos para LTh1

� Tuberculosis, Sarampión, Hepatitis A

� Falta de contacto con otros niños

� Sensibilización a alergenos comunes

� Hongos, animales domésticos, cucarachas

� Mayor exposición a aeroalergenosdel interior

� Casas más herméticas

� Mayor tiempo en casa

Factores predisponentes y

desencadenantes

� Predisponentes: determinan una personalidad alérgica o asmática

� Desencadenantes:� Específicos o inmunológicos (debe haber

exposición constante): inhalables (ácaros, epitelios, polvo, hongos, polen) e ingeribles (leche de vaca, cereales, mariscos, chocolate, etc)

� Inespecíficos o no inmunológicos: infecciones virales, frío, estrés, ejercicio

VRS y asma

� 40% de los niños hospitalizados con infección documentada por VRS continuarán con sibilancias o desarrollan asma al final de la niñez.

� Se piensa que VSR desenmascara a los pacientes que van a desarrollar asma. Generan obstrucción los primeros días pero no generaría asma. Si los pacientes se obstruyen con rinovirus, probablemente será un futuro asmático

Sensitization to allergens in

the airway

Fases de la crisis asmática

Early phase of allergen-induced

airway inflammation.

Late phase of allergen-induced

airway inflammation.

� En tráquea, bronquios y bronquiolos� Consecuencias: Hiperreactividad de la VA, obstrucción fija,

pérdida de la función pulmonar

� Características principales:

� 1.- Metaplasia del epitelio respiratorio, con hiperplasia de células mucosas y aumento en la secreción de mucus

� 2.- Fibrosis, con depósito anormal de MEC en la membrana basal� *estos dos pueden ocurrir tempranamente en pacientes

asmáticos� 3.- Engrosamiento de la musculatura lisa por hiperplasia de

miofibroblastos y células musculares lisas� 4.-Angiogénesis

Cambios fenotípicos específicos

� Células epiteliales se diferencian a células globosas productoras de mucus

� Fibroblastos adquieren capacidad contráctil y mantienen producción de colágeno: miofibroblastos

� Células musculares lisas disminuyen la expresión de proteínas contráctiles

� Todo esto lleva a engrosamiento y endurecimiento de la pared de la VA y a un estrechamiento del lumen

Remodelación de la Vía Aérea

Hiperreactividad de la VA

� Demostrable por pruebas de provocación bronquial

� “Respuesta anormal a la administración vía aerosol de metacolina o histamina”

� Se informa como PC20: caída de un 20% del VEF1 basal

� Valor normal : >8mg/mL

� Prueba negativa excluye asma en 95%

� Prueba positiva : Hiperreactividad. Presente también en EPOC y otras

� También meta / evaluación de de tratamiento

Diagnóstico

� Fundamentalmente clínico

� Historia clínica: Evaluar factores genéticos y ambientales. Padres y/o hermanos con asma, o historia de dermatitis atópica y/o rinitis alérgica

� Síntomas episódicos de obstrucción de vía aérea episódicos: Disnea, Tos (que empeora de noche), Apremio respiratorio, Sibilancias

� Demostración de obstrucción al flujo aéreo con reversibilidad total o parcial a los broncodilatadores

� Exclusión de otros diagnósticos

Diagnóstico: pruebas objetivas

de función pulmonar

� Espirometría: debe acompañarse de la respuesta a broncodilatador. Obstrucción:

� Disminución del VEF1, disminución de VEF1/CVF

� Disminución del FEF25-75 y CVF normal

� Respuesta a broncodilatador: 400µg de salbutamol

� Aumento del VEF1 ≥ 12% se considera positivo

� Aumento del FEF25-75 ≥30% con mantención de CVF

Diagnóstico: pruebas objetivas

de función pulmonar II

� Provocación bronquial con ejercicio o metacolina: cuando existe duda diagnóstica

� Metacolina: Alta sensibilidad, baja especificidad: más útil para descartar asma que para confirmar

� Ejercicio: baja sensibilidad, alta especificidad

� Variación del FEM no es útil como diagnóstico ni para evaluar severidad, sí para seguimiento

Tratamiento

� 4 pilares

� Educación para el paciente y su familia: para autocuidado, cumplir tratamiento, control de la enfermedad, evitar complicaciones

� Control de factores agravantes (control ambiental) : humo del tabaco, alergenos, irritantes

� Farmacoterapia. Determinar grado de control del asma

� Manejo de las exacerbaciones

Tratamiento farmacológico:

2 grupos

� Aliviadores de síntomas: según necesidad, para aliviar broncoconstricción

� Boncodilatadores agonistas β-2� De acción corta:� De acción prolongada

� Controladores de la inflamación: uso diario� Corticoides inhalados en dosis bajas/moderadas� Antileucotrienos� Corticoides orales, si falla el tratamiento escalonado� Anticuerpos monoclonales anti IgE (Omalizumab)