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FACULTAD DE CIENCIASPgina1

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO

ANTIBITICOS_______________________________________Bautista Orozco Luis Angel Becerra Bressant Brian del Angel

Los antibiticos son frmacos utilizados para combatir las infecciones de bacterias producidos por cultivos de microorganismos o fabricados de forma semisinttica. El primer antibitico descubierto fue la penicilina, proveniente del cultivo de un hongo del gnero Penicilum.Los antibiticos pueden clasificarse segn distintos criterios, entre los cuales estn: POR SU EFECTO EN EL MICROORGANISMO: 1) Antibiticos bacteriostticos: Inhiben el desarrollo y la multiplicacin de los microorganismos, pero no los destruyen. Para erradicar la infeccin requieren de la actividad del sistema inmunolgico (Ej. Tetraciclinas, cloranfenicol, sulfoamidas) 2) Antibiticos bactericidas: Provocan la lisis y muerte de los microorganismos (Ej. Penicilinas, cefalosporinas) POR SU MECANISMOS DE ACCIN Los antibiticos pueden interferir diferentes funciones que lleva a cabo la bacteria, tales como la sntesis de cidos nucleicos, de protenas, o para el procesamiento de aminocidos o azcares del medio, necesario para la biosntesis de sus paredes o membranas celulares.1) Inhibicin de la sntesis de la pared celular: Actan a distintos niveles de la biosntesis del peptidoglicano, componente esencial de la pared celular bacteriana. El dao se produce por la prdida de la rigidez de la clula bacteriana que puede causarle la muerte; por lo tanto los antibiticos que actan de esta manera son considerados como antibiticos bactericidas. La sntesis del peptidoglicano se lleva a cabo en tres etapas y los distintos antibiticos pueden afectar cada una de ellas. Los representantes de este grupo son las penicilinas y cefalosporinas.

FAMILIA DE PENICILINASFAMILIA DE CEFALOSPORINAS

Penicilinas NaturalesPenicilina G (bencil)Penicilina G procanaPenicilina G benzatinaPrimera generacin (espectro estrecho)CefadroxilCefazolinaCefalexinaCefaloridinaCefalotinaCefapirinaCefadrinaCefminox

Penicilinas oralesPenicilina VFeniticilinaPropicilinaSegunda generacin (espectro aumentado)CefaclorCefamandolDefonicidCeforanideCefuroximaLoracarbefCefotetanCefoxitinCefprozilCefonicida

Semisintticas Resistentes a penicilinasaMeticilinaNafcilinaCloxacilinaDicloxacilinaOxacilinaFlucloxacilinaTercera generacin (amplio espectro)CefdinirCefiximeCefoperazonaCefotaximaCeftazidimaCeftriaxonaCefpodoximaCefditoren pivoxiloCeftibutenoTazicefCefpiramidaCefsulodin

Amplio espectroAmpicilinaAmoxicilinaBacampicilinaPivampicilinaCarbenicilinaTicarcilinaAzlocilinaMezlocilinaPiperacilinaApalcilinaCuarta generacin (espectro mejorado)CefepimeCefetecolCefquinoneFlomoxefCefoselisCefozopranCefpiromeCeflaprenam

AminopenicilinasHetacilinaEspicilinaMetampicilinaTalampicilinaCiclacilina

2) Dao a la membrana plasmtica: Numerosos agentes catinicos y aninicos pueden causar la desorganizacin de la membrana. Dentro de los antibiticos que actan a este nivel, est la polimixina B y la colistina (polimixina E), inhibidores de bacterias gramnegativas que tienen lpidos de carga negativa en su superficie. Su accin es desorganizar la permeabilidad de la membrana ocasionando la salida de cationes de la clula bacteriana. Las polimixinas no son de uso sistmico, pues pueden unirse a varios ligandos de clulas del tejido corporal y son txicas para aparato renal y sistema nervioso. Otro antibitico que acta en la membrana es la gramicidina, la cual produce desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa y la formacin de poros por donde puede haber prdida del contenido citoplasmtico de la bacteria.3) Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos: Muchos antibiticos pueden interferir a diferentes niveles en la sntesis de los cidos nucleicos. Pueden inhibir la sntesis de nucletidos o causar una interconversin de nucletidos, pueden interferir con polimerasas involucradas en la replicacin y transcripcin del ADN. Un grupo numeroso de agentes interfieren con la sntesis de purinas y pirimidinas dando lugar a interconversin de nucletidos o actuando como anlogos de nucletidos e incorporarse a la cadena de polinucletidos. La rifampicina, un antibitico, inhibe la actividad de la RNA polimerasa bacteriana dependiente de DNA, unindose en forma no covalente pero muy firme a esta enzima. La RNA polimerasa es una enzima cuyas cadenas polipeptdicas se unen a un factor que confiere especificidad para el reconocimiento de los sitios promotores precisos requeridos para iniciar la transcripcin del DNA. La rifampicina se une a subunidades de la RNA polimerasa e interfiere especficamente con la iniciacin del proceso pero no tiene efecto despus de que la polimerizacin se ha iniciado.La inhibicin de la replicacin del DNA puede provocarse por antibiticos que inhiben la actividad de la DNA girasa, involucrada en el rompimiento y reunin de tiras de DNA. La girasa est constituida por dos componentes, A y B. El cido nalidxico, una quinolona, se une al componente A de la DNA girasa e inhibe su accin. El cido nalidxico tiene accin antimicrobiana slo contra especies gramnegativas, aunque recientemente se ha sintetizado un derivado carboxil fluorinado que inhibe bacterias grampositivas. La subunidad B de la DNA girasa puede ser inhibida por agentes como la novobiocina, un antibitico de uso restringido debido a su toxicidad.4) Inhibicin de la funcin ribosomal: Los ribosomas 70S bacterianos estn constituidos por dos subunidades designadas como subunidad 30S y subunidad 50S. Estas subunidades constituyen el sitio de accin de agentes antimicrobianos, localizndose en ellas protenas especficas a las cuales se unen los antibiticos. Los aminoglucsidos (estreptomicina, neomicina, kanamicina, amikacina, tobramicina, gentamicina, espectinomicina, paromomicina), son azcares complejos obtenidos de varias especies de Streptomyces e interfieren con la funcin ribosomal bacteriana, especficamente con la subunidad 30S. La espectinomicina se une a protenas diferentes del ribosoma, no es bactericida y se usa ampliamente en el tratamiento de la gonorrea.Las tetraciclinas actan tambin en la subunidad ribosomal 30S inhibiendo la unin del aminoacil RNAt al ribosoma, slo que esta unin no es definitiva sino temporal, por lo cual ejerce slo un efecto bacteriosttico. El uso de las tetraciclinas es amplio en la teraputica de infecciones causadas por bacterias de los gneros Chlamydia y Mycoplasma.La paromomicina se une tambin a la subunidad ribosomal 30S y causa bloqueo del RNAt con la consecuente liberacin de cadenas incompletas.Tres clases importantes de drogas actan en la subunidad ribosomal 50S: cloranfenicol, macrlidos y lincinoides (lincomicina, clindamicina). El cloranfenicol es un agente bacteriosttico que acta contra organismos grampositivos y gramnegativos inhibiendo la formacin de uniones peptdicas al bloquear la enzima peptidil transferasa. Los macrlidos (eritromicina, oleandomicina), son compuestos con grandes anillos de lactona y al unirse a la subunidad 50S interfieren con la actividad de la peptidil transferasa, con la translocacin o con ambas funciones. El ms importante es la eritromicina que acta sobre bacterias grampositivas y algunas gramnegativas como Haemophilus, Chlamydia y Legionella, inhibe la formacin de cadenas nuevas del pptido y es bacteriosttico.

Inhiben la subunidad 30SInhiben las subunidad 50S

Familia de AminoglucsidosEstreptomicinaGentamicinaSisomicinaNetilmicinaNeomicinaKanamicinaTobramicinaParomomicinaAmikacinaDibekacinaIsepamicinaEspectinomicina Familia de MacrlidosEritromicinaOleandomicinaEspiramicinaJosamicinaClaritromicinaDiritromicinaAzitromicinaRoxitromicinaTilosinaMiocamicina

5) Formacin de antimetabolitos: Tanto el trimetoprim como las sulfonamidas interfieren en el metabolismo de los folatos, por bloqueo competitivo en la biosntesis de los tetrahidrofolatos precursores del cido flico. Las sulfonamidas bloquean competitivamente la conversin del pteridina y cido para-aminobenzoico (PABA) a cido de dihidropteroico. El trimetoprim tiene una gran afinidad para la enzima dihidrofolato reductasa y al unirse a ella inhibe la sntesis de tetrahidrofolatos necesarios para la sntesis de DNA, RNA y protenas de la pared celular bacteriana.6) Inhibicin de las -lactamasas: Las betalactamasas son enzimas producidas por algunas especies bacterianas y son las responsables de la resistencia que presentan dichas bacterias hacia antibiticos que en su estructura qumica presentan el anillo betalactmico (como penicilinas y cefalosporinas), ya que las betalactamasas rompen ese anillo con lo cual bloquean la actividad antimicrobiana de las esos compuestos. Los antibiticos inhibidores de las betalactamasas son el cido clavulnico, tazobactam y sulbactam.

MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANALas bacterias pueden ser intrnsecamente resistentes a ms de una clase de antibitico o pueden obtener resistencia por mutacin de novo o por la adquisicin de genes de resistencia de otras bacterias. La mayora de los determinantes de resistencia a antibiticos estn codificados en elementos genticos tales como plsmidos, transposones, integrones y casetes de genes. Los integrones son elementos genticos capaces de reconocer y capturar casetes de genes que portan determinantes de resistencia a antibiticos. Un integrn incluye un promotor, el gen para la integrasa que cataliza la recombinacin y una secuencia de nucletidos que funciona como sitio de recombinacin. Los integrones se encuentran como secuencias lineales de 500 a 1000 pb que forman parte de una gran molcula de DNA como son plsmidos o cromosoma bacteriano. Los casetes de genes contienen solo un gen y una secuencia corta adicional, llamada elemento base 59 que funciona como un sitio de recombinacin especfico. Generalmente, los genes que portan esos elementos carecen de promotor, y una vez que el casete es integrado y pasa a formar parte del integrn, sus genes pueden ser expresados por el promotor del integrn que est corriente arriba.Algunos de estos mecanismos de resistencia son: 1) Enzimas hidrolticas: Las bacterias sintetizan enzimas que hidrolizan al antimicrobiano, destruyendo su accin antibacteriana, sin tener posibilidad de actuar sobre el microorganismo.*-lactamasas: son enzimas que hidrolizan la unin peptdica endocclica del anillo beta-lactmico. La produccin de -lactamasas es el mecanismo ms frecuente de resistencia antibitica. Existen continuas mutaciones que producen expresin de beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE), manifestndose como resistencia a cefalosporinas de 3ageneracin (ceftriaxona). Para combatir esta resistencia se utiliza un inhibidor enzimtico que tiene mayor afinidad a la enzima e impide la destruccin del antimicrobiano y de esta manera permite su accin (clavulanato y sulbactam). Las BLEE se asocian a coresistencia con aminoglicsidos y cotrimoxazol, dada la frecuencia de transferencia en el mismo plsmido.

2) Modificacin en la permeabilidad de la membrana: La bacteria disminuye el nmero de porinas y su dimetro para que el antibitico no entre. 3) Modificacin del blanco molecular: La modificacin de un aminocido genera un blanco diferente y as disminuye la afinidad de unin por el antimicrobiano.*Modificacin de PBP: El PBP (penicillin-binding-protein) es un complejo enzimtico que permite la sntesis del peptidoglicano, un compuesto de la pared celular en bacterias, principalmente en Gram positivas, si se produce mutacin del sitio de unin al antibitico como los -lactmico, stos no pueden actuar y se genera resistencia a ellos.*Modificacin ribosomal: Los genes erm A y erm B producen modificacin del sitio activo del ribosoma, mediante metilacin. Este mecanismo es importante en la resistencia a macrlidos en S. pneumoniae y S. pyogenes. 4) Bombas de eflujo: Transporta al antibitico hacia el exterior de la clula sin modificaciones, pero sin accin antibitica. Los genes involucrados son MefA {Streptococcus pneumoniae), NorA (Staphylococcus aureus) y Mex {Pseudomonas aeruginosa). Estos genes explican la resistencia a macrlidos en estos patgenos y a fluoroquinolonas. Para combatir este tipo de resistencia se encuentran en estudio la asociacin de inhibidores de bombas de eflujo junto con el antibitico.

TRANSFERENCIA HORIZONTAL DE GENES

La transferencia horizontal de genes es el traspaso de informacin gentica entre bacterias, proceso diferente a la replicacin. Permite variabilidad gentica y evolucin bacteriana, generando la capacidad de adaptarse a las variaciones del medio. Las bacterias utilizan diversas vas para transferir informacin gentica: conjugacin, transduccin y transformacin. Estos mecanismos son el mayor determinante en la evolucin bacteriana, diseminando genes de virulencia. Es una transmisin dinmica que genera plasticidad en los genomas, dando propiedades patognicas a muchos agentes infecciosos, previamente inocuos.1) Conjugacin: Proceso mediado por plsmidos, elementos conjugativos, que tienen la propiedad de transferirse de una clula a otra gracias a un contacto cercano entre ambas clulas mediante un poro de conjugacin o pili sexual. Los plsmidos son elementos genticos mviles, de forma circular, poseen replicacin propia, es decir, independiente de la duplicacin bacteriana. Dentro de su informacin poseen casetes gnicos que codifican para resistencia bacteriana.2) Transduccin: Es la transferencia de material gentico de una bacteria a otra mediante un virus que infecta bacterias (bacterifago). Este virus puede integrarse en el genoma bacteriano y al transferirse a otra clula puede llevar parte del genoma de esta bacteria y as trasferir genes, entre ellos genes de resistencia antimicrobiana.3) Transformacin: Es la captura de ADN extracelular del medio, que puede integrarse en el genoma y expresarse.

BIBLIOGRAFIA MENDOZA MEDELLN A.El formidable reto de la resistencia bacteriana a los antibiticos. Revista de la Facultad de Medicina. 2011; 54 (001):18-27. MOLINA LPEZ J. http://www.facmed.unam.mx/deptos/microbiologia/bacteriologia/terapeutica.html, Departamento de Microbiologa y Parasitologa, Facultad de Medicina UNAM, 14 de Enero 2014. MORENO M, Claudia; GONZALEZ E, Rubn y BELTRAN, Constanza.Mecanismos de resistencia antimicrobiana en patgenos respiratorios.Rev. Otorrinolaringol. Cir. Cabeza Cuello[online]. 2009, vol.69, n.2 [citado 2014-02-19], pp. 185-192. Disponible en: . ISSN 0718-4816. http://dx.doi.org/10.4067/S0718-48162009000200014. UBEDA C, PAMER EG.Antibiotics, microbiota, and immune defense. Review Article. Trends in Immunology, September 2012; 33, (9):459-466.