Presentacion Dr. Alejandro Diaz Bautista Cecut Noviembre 2014
Antibioticos 2 Dr Diaz
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Farmacología de los Macrólidos
Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna.
Cátedra de Farmacología clínica.
Química y origen
El primero fue Eritromicina, extraído de Streptomyces Erythreus obtenido del suelo de un archipiélago de Filipinas
Mecanismo de Acción
• Inhiben la síntesis de proteínas
por unirse al sitio P en la
subunidad 50 S del ribosoma.
• El grupo de la Eritromicina
bloquea el proceso de
traslocación del peptidil-ARNt
en el ribosoma, mientras que
el grupo de la Espiramicina
inhiben la formación del enlace
peptídico previo al proceso de
traslocación.
Mecanismo de Acción
• Bacteriostático y bactericida
– Especie bacteriana
– Tamaño del inóculo
– Fase del crecimiento de la bacteria
– Concentración en el lugar de la infección
• CMB = 2 a 4 CMI
• CMB prolongada =>Efecto bactericida tiempo
dependiente
Resistencia bacteriana
• Inactivación por esterasas y fosforilasas bacterianas.
• Bacterias G(-) resistentes.
• Mutación que altera el sitio de fijación.
– Demostrado en Bacillus subtilis, Streptococcus pyogenes, E coli, Staphylococcus aureus.
• Alteración en el ARN ribosómico por transferencia de plasmidios.
– Demostrado en Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Enterocoocus faecalis.
Actividad antibacteriana in vitro. CMI90 (mg/mL) sobre bacterias seleccionadas
Farmacocinética
RAM
• Gastrointestinales ( transito).
• Eritromicina IV provoca tromboflebitis.
• Rx alérgica.
• Colestasis hepática.
– Alteraciones pruebas hepáticas
• Sobreinfecciones.
Interacciones
Aplicaciones terapéuticas
• Alternativa a las penicilinas (alérgicos)
• De primera elección en escasas
infecciones (atípicos).
• Existen diferencias de acuerdo a su
espectro antibacteriano.
Tabla orientadora de dosificación
Ketólidos / Telitromicina
• Derivado semisintético de la Eritromicina A.
• Su estructura química parte del anillo lactónico de 14 carbonos,
igual que la eritromicina (sustituciones 3,11,12)
• Con nuevas propiedades in vitro: mayor estabilidad en medio
ácido y ampliación de espectro.
• Farmacodinamia
– Activo Frente a Str.pneumoniae resistente a penicilinas y macrólidos.
– > activ. in vitro v/s ciprofloxacino y moxifloxacino.
– Activo frente Str. pyogenes (-hemolítico) resistente a Eritromicina.
– Alta concentración en fluídos y tejidos respiratorios. > CIM
Ketólidos / Telitromicina
Ketólidos / Telitromicina
Farmacocinética
• Eliminación preferentemente por metabolismo
hepático (puede elevar pbas hep.)
• No se necesita ajustar la dosis en pacientes
con IRC hasta etapa 3-4.
Farmacología de las Quinolonas
Dr. Alex Díaz Molina.Medicina Interna.
Farmacología Clínica.
Estructura-Actividad Quinolonas
Clasificación general
Clasificación
No FluoradasNo Fluoradas
• Ac. Nalidíxico
• Ac. Oxolínico
• Cinoxacina
• Ac. Pipemídico
• Ac. Piromídico
FluoradasFluoradas
• Pefloxacina
• Enoxacina
• Ofloxacina
• Ciprofloxacina
• Norfloxacina
• Moxifloxacina
• Levofloxacina
Clasificación en generaciones
Mecanismo de acción
• Son inhibidores de la
DNA-girasa.
• No afectan la
estructura de
cromosomas humanos.
• Tienen un efecto
bactericida bifásico.
Mecanismo de acción
• Interfiere la síntesis de ADN (bloquea la reacción de
superenrollamiento) dependiente de ATP y catalizada por
la girasa.
• > [ ] puede inhibir la Topoisomerasa II (enzima que
presenta homología con la girasa).
• En bacterias G(+) actúan sobre topoisomerasa IV
Resistencia bacteriana
• Modificación de genes que codifican las
topoisomerasas.
en la permeabilidad bacteriana.
– > F en el caso de Klebsiella, Enterobacter,
Serratia y Pseudomonas.
– E. Coli actualmente tiene resistencia en
incremento.
• Sistemas de extracción activa de la droga fuera de
la bacteria.
Datos farmacocinéticos
RAM
• 8 a 10%
• Gastrointestinales
• Alteraciones hematológicas
• Alteraciones hepáticas
• Alteraciones renales
• Alteraciones SNC
• Alteraciones visuales
• Rx. Alérgicas
Interacciones
Aplicaciones terapéuticas
• ITU
• Infecciones gastrointestinales
• Infecciones respiratorias
• Infecciones osteoarticulares
• Infecciones a piel y tejidos
blandos
• Infecciones ginecológicas
• Profilaxis
Tabla orientadora de dosificación
Farmacología de los
Aminoglicósidos
Dr. Alex Díaz Molina.Medicina Interna.
Farmacología Clínica.
OrigenOrigen
• Estreptomicina: Estreptomicina:
– Proviene del Proviene del Streptomyces griseusStreptomyces griseus
• Neomicina, kanamicina, tobramicina y paromicina:Neomicina, kanamicina, tobramicina y paromicina:
– Distintas cepas de Distintas cepas de Streptomyces.Streptomyces.
• Gentamicina y sisomicina:Gentamicina y sisomicina:
– Diferentes especies del género Diferentes especies del género Micromonospora.Micromonospora.
• Amikacina y dibekacina:Amikacina y dibekacina:
– Son modificaciones químicas de la kanamicina.Son modificaciones químicas de la kanamicina.
• Netilmicina:Netilmicina:
– Derivado semisintético de la sisomicina Derivado semisintético de la sisomicina
Mecanismo de acciónMecanismo de acción
• Bactericidas rápidos con efecto postantibiótico.
• Actúan sobre la síntesis de proteínas.
• Atraviesan la membrana por trabajo activo.
• Condiciones que limitan el ingreso de aminoglucósidos
a la bacteria, disminuyen la acción bactericida.
• La acción bactericida no se explica sólo por la
alteración en la síntesis proteica.
Efectos de los aminoglucósidos en la síntesis proteica
Resistencia bacterianaResistencia bacteriana
• Alteraciones en los puntos de unión al ribosoma.
• Reducción en el acceso del aminoglucósido al
citoplasma.
• Actividad de enzimas bacterianas
– Bloqueo del paso del AB a través de la membrana
– Inactivación del AB (1%)
AC ACI ACII ACIII
AC
AD
AC ACI ACII ACIII
AC
AD
AC ACI ACII ACIII
AC
AD
AC ACI ACII ACIII
AC
AD
PII
PI
Sitios de actividad de enzimas que inactivan a los aminoglucósidos
Actividad antibacteriana de aminoglucósidos
Farmacocinética Farmacocinética
• Absorción por vía oral casi nula
• Baja unión a PP excepto estreptomicina
[ ] en tejidos al comparar con niveles plasmáticos.
– En LCR apenas 1mg/mL.
• No son metabolizados y se excretan casi inalterados
por la orina.
• Se debe realizar ajuste de dosis en IR
Características farmacocinéticas de los aminoglicósidos
RAM e interacciones
• Ototoxicidad
– 0,5 – 5% de los pacientes.
– Alta [ ] perilinfa T 1/2
– Daño bilateral vestibular y coclear (1° órgano de Corti)
– Signos previos: tinnitus, sensación de ocupación
– Daño asociado a [ ] y uso prolongado
– E y G vestibular
– K, N y A coclear
– T por igual
RAM e interaccionesRAM e interacciones
• Nefrotoxicidad
– 5 – 20 % pacientes.
– Reversible.
– Ajuste de dosis.
– Dosis, duración y cantidad total de AB influyen.
– Se afectan la estructura y función de las células
de la porción proximal de los túbulos renales.
RAM e interaccionesRAM e interacciones
• Nefrotoxicidad
– ¿Cuál es el aminoglicósido más
nefrotóxico?
•Gentamicina ó Amikacina.
RAM e interaccionesRAM e interacciones
• Bloqueo neuromuscular:
– Poco común
– Inhibe la liberación de ACh por competición con Ca2+
– Disminuye la sensibilidad postsináptica
– Precaución en pacientes con Miastenia gravis
Aplicaciones terapéuticasAplicaciones terapéuticas
• Se pueden administrar por vía PE, oral y tópica.
• Acción bactericida concentración-dependiente.
• Es de utilidad en la profilaxis de la endocarditis
bacteriana
Dosificación de aminoglucósidos
Farmacología de las Tetraciclinas
Dr. Alex Díaz Molina.Medicina Interna.
Farmacología Clínica.
Origen y Estructura
• (1948) Streptomyces
aurofaciens
clortetraciclina
• (1950) Streptomyces
rimosus oxitetraciclina
• Tetraciclina se produce
vía síntesis a partir de
oxitetraciclina.
Mecanismo de acción y resistencia bacterianaMecanismo de acción y resistencia bacteriana
• Inhiben la síntesis proteica (sububidad 30S),
bloquean la fijación del aminoacil ARNt al sitio
aceptor en el complejo ARNm-ribosoma
• Pueden formar quelatos con el Mg2+, impidiendo la
unión ribosómica.
• Inhiben sistemas enzimáticos de fosforilación
oxidativa.
• Son AB bacteriostáticos.
• Entran por porinas y luego por transporte activo.
Inhibición de la síntesis proteica por acción de tetraciclinas
Actividad antibacteriana in vitro de las tetraciclinas
Farmacocinética de las tetraciclinas
RAMRAM
• Aparato digestivo
– 15% pacientes: náuseas, vómitos y ardor epigástrico
– Alteración en la mucosa oral y coloración negra de la lengua
por superinfección micótica.
• Riñón y medio interno
– Mec. de acción equilibrio nitrogenado negativo (catabólico).
– Uso de tetraciclinas fuera de fecha provoca síndrome de
Lignac-DeToni-Fanconi:
• poliuria, polidipsia, glucosuria, aminoaciduria,
hiperfosfatutia, hipercalciuria, hipopotasemia y acidosis
RAMRAM
• Huesos y dientes
– Se deposita en H y D en desarrollo
– Interfieren con la osteogénesis
• Piel y mucosas
– Fotosensibilidad, cursa con eritema y
edema
– Onicólisis y decoloración ungueal
RAM: onicolisis
RAM: tinción por tetraciclinas
InteraccionesInteracciones
• Antagoniza efecto de bactericidas
• Absorción disminuye con alimentos
• Con antiácidos forma complejos
• Con inductores enzimáticos
• Metoxifluorano (+) nefrotoxicidad
• Reduce efecto de los ACO
• Aumenta efecto de anticoagulantes
Aplicaciones terapéuticas
Farmacología de los
Glucopéptidos
Dr. Alex Díaz Molina.Medicina Interna.
Farmacología Clínica.
Origen y estructuras
• Obtención a partir del
Streptomyces orientalis
(Indonesia e India).
• Purificado y
caracterizado en 1956.
Origen y estructuras
• Son glucopéptidos
tricíclicos de 1.5 kDa
Mecanismo de acción
• Inhibe la síntesis
de peptidoglicano
en un paso previo
a los b-lactámicos
• Altera la
permeabilidad de
membrana.
• Inhibe síntesis de
ARN.
Resistencia bacterianaResistencia bacteriana
• Se debe a la aparición de enzimas que evitan la unión
del AB a la cadena D-alanina-D-alanina
• La más estudiada es la de enterococos (E. faecius y E.
faecalis)
– Fenotipo Van-A: resistencia a V y T
– Fenotipo Van-B: < resistencia, sólo V.
– Fenotipo Van-C: resistencia a V, de tipo constitutivo
Actividad antibacteriana
Farmacocinética Farmacocinética
• No se absorbe por v.o., aún en IR
• Vía i.m. dolorosa (excepto teicoplanina)
• Oral sólo para diarreas por S. aureus y C. difficile
• Tiene un curso temporal tri-exponencial (t1/2 de 7min, 1h y
9h)
• En IR t1/2 tercera fase de 9 días
• Vd pequeño
• Unión a PP en 10 - 50% (teicoplanina 90%)
• Se encuentra en distintos tejidos, incluso LCR, en meningitis
puede alcanzar niveles terapéuticos
• Eliminación renal en un 80 – 90% inalterado
RAMRAM
• ¿Por administración IV rápida?.
– Averigüe que puede suceder, etiopatogenia
y nombre del síndrome.
• Neurotoxicidad par VIII
• Nefrotoxicidad variable
• Hipersensibilidad en un 4 – 5%
• Teicoplanina es mejor toleradoTeicoplanina es mejor tolerado
Aplicaciones terapéuticasAplicaciones terapéuticas
• Debe utilizarse sólo para infecciones por
Staphyloccocus graves resistentes a meticilinas
– Osteomelitis
– Abscesos en tejidos blandos
• Endocarditis por estreptococo viridans
• Menor eficacia clínica que b-lactámicos
antiestafilocócicos
Dosificación glucopéptidos
Farmacología del CAF
Dr. Alex Díaz Molina.Medicina Interna.
Farmacología Clínica.
Origen y estructura
• (1947) se aisló del Streptomyces venezuelae
Mecanismo de acción
Susceptibilidad bacteriana in vitro al
cloranfenicol
Farmacocinética Farmacocinética
• Se absorbe bien por v.o.
• Se puede administrar v.o. como palmitato
(profármaco)
• Por vía parenteral como succinato (hidrosoluble)
• Alta disfusión en distintos tejidos y líquidos
corporales, inclusive LCR (60-80%)
• Unión a PP cercana al 60%
• Se elimina por metabolismo hepático
RAM e interaccionesRAM e interacciones
• Depresión de la médula ósea dosis-dependiente
• Aplasia medular idiosincrática
• Síndrome del niño gris
• Es inhibidor enzimático lo que hace que
disminuya el clearance de diversos fármacos
Aplicaciones terapéuticasAplicaciones terapéuticas
• Otros usos son:
– Meningitis bacteriana
– Absceso cerebral
– Infección por anaerobios
– Infección por Salmonella-
Shigella
– Rickettsiosis
Farmacología de las
Lincosamidas
Dr. Alex Díaz Molina.Medicina Interna.
Farmacología Clínica.
Origen y estructuras
• Lincomicina
proviene de
Streptomyces
lincolnensis
• Clindamicina es su
derivado
Mecanismo de acciónMecanismo de acción
• Se une a la subunidad 50S del ribosoma, al igual que
CAF.
• Inhibe la síntesis proteica (inhibición de peptidil-
transferasa), interfiriendo la unión del sustrato
aminoacil-tARN al sitio A de la subunidad 50S.
• Por ocupar el mismo sitio de CAF y AB macrólidos se
puede generar una inhibición competitiva.
Actividad antibacteriana de la clindamicinaActividad antibacteriana de la clindamicina
FarmacocinéticaFarmacocinética
• CL se absorbe bien por v.o.
• Palmitato como profármaco v.o.
• Fosfato vía i.m.
• Buena distribución
• Atraviesa pobremente BHE, pero sí lo hace en
la placenta
• Unión PP 60-95%
• Excreción biliar fundamentalmente
Farmacocinética
RAMRAM
• 2-20% diarreas
• Colitis pseudomembranosa por C.
difficile
• Reacciones alérgicas
• Bloqueo neuromuscular
• Aumento de transaminasas
• Discrasias sanguíneas
Aplicaciones terapéuticasAplicaciones terapéuticas
• Tratamiento de infecciones por anaerobios
• Útil en pacientes hipersensibles a penicilinas con
infección por S. aureus.
• Por alcanzar alta [ ] a nivel óseo, es útil en
osteomielitis.
Dosificación de las lincosamidas
Farmacología de las Sulfas
Dr. Alex Díaz Molina.Medicina Interna.
Farmacología Clínica.
Origen
• Gerhard Domagk(1932) trabajaba
buscando colorantes para teñir al
Estafilococo Aureus.
• Un colorante rojo (Prontosil Rubrum)
protegía a ratones y conejos contra
dosis letales de estáfilos y
estreptococos hemolíticos.
• Derivado de la sulfanilamida (p-
aminobenzenosulfonamida),
sintetizada por el químico de Viena,
Gelmo en 1908.
Estructuras
Mecanismo de acción
• Bacteriostáticas.
• Análogos del PABA antagonistas
competivivos en la síntesis del ácido
fólico bacteriano.
• También inhiben la dihidropteroato
sintetasa, necesaria para la
incorporación del PABA al ácido
dihidropteróico (precursor del ác.
Fólico).
Sinergia del Trimetroprim
• Inhibidor competitivo de la dihidrofolato reductasa.
– Necesaria para el paso de Dihidrofolato Tetrahidrofolato
que es el cofactor para la síntesis de DNA.
• Al actuar sobre la misma vía del metabolismo del
ácido fólico, el trimetoprim presenta acción
sinérgica con las sulfonamidas.
Cotrimoxazol
• Combinación de
sulfametoxazol y
trimetroprim, en
relación de 5:1
Resistencia
• Mutación de la dihidropteroato sintetasa.
• Vía metabólica alterna para la síntesis del ácido fólico.
• Aumento en la capacidad de inactivar o destruir la droga.
• Sobreproducción de PABA.
Características farmacocinéticas
RAM
• 5% de los pacientes
• Tracto urinario
• Alteraciones hematológicas
• Rx. Alérgicas
Interacciones y contraindicaciones
• Desplaza de unión a PP a los anticoagulantes orales
• Potencia acción de diuréticos tiazídicos y
anticonvulsivantes.
• No utilizar en embarazo ni en primeros meses de vida
Clasificación y dosis
Clasificación y dosis
Questions??