Análisis farmacológico de sangre

1

Guía clínicaCUARTA EDICIÓN

Análisis farmacológico de sangre

DIAGNÓSTICO

2

Autores Mike Hallworth, MA, MSc, FRCPathExconsultor bioquímicoRoyal Shrewsbury HospitalReino Unido

Ian Watson, MSc, PhD, FRCPathAntiguo consultor bioquímico y toxicólogoUniversity Hospital Aintree Liverpool, Reino Unido

Editores de la tercera edición

David Holt, DSc, PhDSusan Tett, PhD, BPharm (con honores), MPSSteven H. Wong, PhD, DABCC (TC), FACB

Guía clínicaCUARTA EDICIÓN

Análisis farmacológico de sangre

3 4

ÍNDICE

ANÁLISIS FARMACOLÓGICO DE SANGRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5¿POR QUÉ ES NECESARIO EL TDM? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6¿QUÉ FARMACOS DEBEN SOMETERSE A SUPERVISIÓN? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8CONSIDERACIONES PRÁCTICAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10CÁLCULO DEL AJUSTE DE LA DOSIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15OTROS ENFOQUES PARA LA OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO: FARMACOGENÉTICA Y BIOMARCADORES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17EFICACIA DE LA MF: ¿SIRVE PARA AYUDAR A LOS PACIENTES? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21SITIOS WEB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

PERFILES DE DATOS DE FÁRMACOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24PREFACIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

FÁRMACOS CONTRA LA ADICCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28BUPRENORFINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29METADONA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31

ANALGÉSICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34ACETAMINOFENO (PARACETAMOL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (ASPIRINA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37MORFINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

ANTIBIÓTICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42AMINOGLUCÓSIDOS

AMIKACINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43GENTAMICINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45TOBRAMICINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

OTROS ANTIBIÓTICOSTEICOPLANINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49VANCOMICINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .51

ANTIEPILÉPTICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54CARBAMAZEPINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55CLONAZEPAM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57ACETATO DE ESLICARBAZEPINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59ETOSUXIMIDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61FELBAMATO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63GABAPENTINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65LACOSAMIDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67LAMOTRIGINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69LEVETIRACETAM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71OXCARBAZEPINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73FENOBARBITAL/PRIMIDONA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75FENITOÍNA/FOSFENITOÍNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77PREGABALINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79

RUFINAMIDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81TIAGABINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83TOPIRAMATO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85VALPROATO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87VIGABATRINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89ZONISAMIDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

ANTIFÚNGICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94POSACONAZOL/VORICONAZOL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

ANTINEOPLÁSICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98BUSULFÁN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99METOTREXATO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

ANTIRRETROVIRALES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104ANTIRRETROVIRALES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

ANTIRRETROVIRALES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106

BRONCODILATADORES, ANALÉPTICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108TEOFILINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109CAFEÍNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

FÁRMACOS CARDÍACOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114ANTIARRÍTMICOS

AMIODARONA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115DISOPIRAMIDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117FLECAINIDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .119LIDOCAÍNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .121

GLUCÓSIDOS CARDÍACOSDIGOXINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123

FÁRMACOS INMUNODEPRESORES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .126CICLOSPORINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127MICOFENOLATO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129SIROLIMÚS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .131TACROLIMÚS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133

FÁRMACOS PSICOACTIVOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .136ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS

AMITRIPTILINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137OTROS

CLOZAPINA/OLANZAPINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139FLUOXETINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141HALOPERIDOL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143LITIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145

GLOSARIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .147

NOMBRES COMERCIALES COMUNES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150

5 6

como disciplina independiente durante los años 60 y el desarrollo de los conceptos fundamentales de la farmacocinética y la farmacodinámica.

De este modo, se sentaron las bases para la oleada de publicaciones a principios de la década de 1970 sobre la mejora de la individualización de las terapias, el análisis de la concentración de los fármacos y el ajuste correspondiente de la dosis, los inicios del TDM tal y como lo conocemos. La última barrera para la adopción generalizada del concepto (la disponibilidad de métodos analíticos adecuados) desapareció durante la década de 1970 gracias al desarrollo de inmunoensayos homogéneos disponibles comercialmente para fármacos. La capacidad de proporcionar resultados veraces y precisos con facilidad y rapidez dio como resultado el crecimiento exponencial de las aplicaciones del TDM durante la segunda mitad de la década de 1970.

¿POR QUÉ ES NECESARIO EL TDM?Como se indicó anteriormente, hay una serie de fármacos cuyos efectos deseados (o tóxicos) no pueden evaluarse fácilmente a nivel clínico, pero que están relacionados con la cantidad de fármaco en el organismo. En tales casos, el enfoque lógico para controlar el efecto del fármaco es limitar la cantidad que se administra al paciente. De forma pragmática, la utilización de una dosis estándar que produzca una respuesta satisfactoria en la mayoría de los pacientes puede lograr esto. Este enfoque se extendió en la medicina y sin duda es eficaz para un gran número de fármacos (p. ej., las penicilinas). El rápido desarrollo de la farmacogenómica está cambiando el tosco paradigma de "la misma dosis sirve en todos los casos" y se discutirá más adelante en este capítulo.

En el caso de muchos fármacos (aunque no todos), el factor principal que determina la respuesta clínica es la concentración que puede alcanzarse en el lugar de acción (el receptor celular, el locus de infección, etc.). A menudo, grandes variaciones en la concentración de un fármaco por encima de un nivel mínimo o umbral no supondrán mucha diferencia para el efecto clínico. No obstante, en el caso de algunos fármacos, el efecto deseado (y varios efectos no deseados) puede ser muy sensible a la concentración del fármaco en un momento dado. El Dr. Bernard Brodie sugirió en una conferencia magistral en 1967 que la marcada heterogeneidad de las especies biológicas con respecto al metabolismo de los fármacos implicaba que sería preferible relacionar los efectos de los fármacos con la concentración plasmática del fármaco en lugar de con la dosis.

ANÁLISIS FARMACOLÓGICO DE SANGREEl análisis farmacológico de sangre (TDM) consiste en el uso de mediciones de la concentración de un fármaco en los líquidos corporales como ayuda para administrar la farmacoterapia destinada a la cura, el alivio o la prevención de enfermedades1. Desde hace tiempo, es habitual ajustar la dosis de fármacos de acuerdo con las características de la persona que se está tratando y la respuesta obtenida. La mayoría de los médicos han estado preparados para hacerlo cuando la respuesta farmacológica se puede definir fácilmente por medios clínicos (p. ej., fármacos antihipertensores, analgésicos, hipnóticos) o a través de marcadores de laboratorio (p. ej., anticoagulantes, hipoglucemiantes, hipolipemiante, preparados de hormonas). Si el margen entre la dosis tóxica y la dosis terapéutica efectiva es amplio, puede que el análisis no sea necesario (como en el caso de las penicilinas). Sin embargo, cuando este no sea el caso y la acción del fármaco no pueda evaluarse fácilmente a nivel clínico (p. ej., en el caso de la profilaxis para convulsiones o manía) o cuando los efectos tóxicos no se pueden detectar hasta que son graves o irreversibles (p. ej., antibióticos aminoglucósidos, inmunodepresores), la individualización de las dosis es mucho más difícil, aunque no menos importante. El TDM cuenta con un lugar consolidado en la optimización del tratamiento con tales fármacos. No obstante, debe enfatizarse que los criterios clínicos, así como otros criterios, siguen siendo importantes y que la individualización de la terapia nunca debería basarse únicamente en el TDM. El TDM se estableció para un grupo muy definido de fármacos. Se debe considerar como un proceso que (1) comienza con una pregunta de carácter clínico, (2) continúa diseñando una estrategia de muestreo para responder a esta pregunta, (3) determina uno o más fármacos o concentraciones de metabolitos utilizando un método adecuado, y (4) interpreta los resultados de forma adecuada.

El TDM se practica periódicamente en laboratorios clínicos desde mediados de la década de 1970, como resultado del trabajo de investigación inicial que mostró su valor potencial. Buchthal2 demostró en 1960 que existía una relación entre las concentraciones plasmáticas de fenitoína en pacientes que estaban recibiendo tratamiento para la epilepsia y el grado de control de crisis epilépticas. Baastrup y Schou demostraron la relación entre la concentración plasmática y el efecto farmacológico del litio en 19673. Este trabajo coincidió con el auge de la farmacología clínica

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

AN

ÁLI

SIS

FAR

MA

CO

LÓG

ICO

DE

SAN

GR

E

7 8

PROCESOS IMPLICADOS EN LA MANIPULACIÓN DE FÁRMACOS

DISTRIBUCIÓN DE LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE FENITOÍNA

La discusión detallada de los procesos farmacocinéticos y farmacodinámicos está fuera del ámbito de esta monografía, por lo que pueden consultarse textos convencionales5.

¿QUÉ FARMACOS DEBEN SOMETERSE A SUPERVISIÓN?El análisis de la concentración de un fármaco no es factible ni una garantía para todos los fármacos. El análisis de la concentración sérica es útil para medir la eficacia clínica de algunos fármacos en las siguientes circunstancias:

Cuando existe una escasa correlación entre la dosis y el efecto clínico Evidentemente, si la dosis es un buen indicador del efecto farmacológico, entonces la dosis se puede utilizar para supervisar el tratamiento y, normalmente, el TDM no es necesario. El TDM es potencialmente beneficioso, sobre todo en los casos en los que existe una escasa correlación entre dosis y efecto (amplia variación farmacocinética entre individuos).

Cuando hay un estrecho intervalo de concentración entre el efecto terapéutico y el efecto tóxicoEl índice terapéutico (índice terapéutico, proporción tóxico/terapéutica) de un fármaco indica el margen entre la dosis terapéutica y la dosis tóxica: cuanto mayor, mejor. Para la mayoría de los pacientes (con excepción de aquellos que son hipersensibles), la penicilina tiene un índice terapéutico muy alto. Es seguro su uso en dosis mucho mayores de lo necesario para tratar al paciente de manera satisfactoria, sin necesidad de comprobar

El problema con este enfoque basado en la dosificación estándar para algunos fármacos se ilustra en la Figura 1, que muestra la frecuencia de distribución de las concentraciones plasmáticas de fenitoína entre 200 pacientes ambulatorios tratados de forma crónica con 300 mg al día4. Si el intervalo objetivo clínicamente aceptado para la fenitoína es de 5-20 mg/l (20-80 μmol/l), un gran número de pacientes que recibieron la dosis estándar tiene concentraciones plasmáticas de fenitoína por debajo de aquellas supuestamente eficaces. Por el contrario, una minoría tiene concentraciones muy por encima del intervalo generalmente aceptado y pueden presentar síntomas de toxicidad. La concentración de fenitoína en equilibrio dinámico en un paciente determinado no se puede predecir de forma clara a partir de la dosis. Esto se debe a la variación entre individuos de los procesos que intervienen entre el fármaco prescrito y el hecho de que este fármaco alcance una concentración eficaz en su lugar de acción. Estos procesos se resumen en la Figura 2 y puede dividirse convenientemente en factores farmacocinéticos y factores farmacodinámicos. Básicamente, la farmacocinética puede definirse como lo que hace el organismo con los fármacos (los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción) y la farmacodinámica como lo que le hacen los fármacos al organismo (mecanismos de acción de los fármacos y efectos bioquímicos y fisiopatológicos como la capacidad de respuesta de los tejidos, la presencia de otros fármacos y los estados patológicos).

10 20 30 40 50

20

15

10

5

0

% d

e p

acie

ntes

Fenitoína en plasma (mg/l)

EFECTO

FARMACOCINÉTICA FARMACODINÁMICA

adherencia distribución

eliminación

Dosis prescrita

Otros tejidos

Dosis tomada

Fármaco en

sangreSitio

activo

Fármaco excretado/inactivado

Figura 1: Frecuencia de distribución de las concentraciones plasmáticas de fenitoína en 200 pacientes ambulatorios adultos tratados con fenitoína (300 mg al día). (Posiblemente afectada en parte por las variaciones de CYP2C9 y CYP2C19). Koch-Weser J. Serum drug concentrations in clinical perspective. Richens, A., Marks V. (ed). Therapeutic Drug Monitoring. Edimburgo: Churchill Livingstone 1981:1-22 (con permiso).

Figura 2: Procesos implicados en la manipulación de fármacos.

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

AN

ÁLI

SIS

FAR

MA

CO

LÓG

ICO

DE

SAN

GR

E

9 10

sus efectos clínicos son ligeramente más fáciles de evaluar, al menos en adultos, su uso clínico sigue disminuyendo. Otros fármacos supervisados con frecuencia no cumplen del todo uno o más criterios, por lo que la eficacia del TDM como una ayuda al tratamiento se reduce drásticamente. La relación concentración-efecto de la carbamazepina no siempre es evidente debido a la presencia de metabolitos activos. La digoxina cumple la mayoría de los criterios, pero con algunas dudas sobre la relación concentración-efecto.

Las evidencias clínicas de muchos fármacos se basan más en la experiencia práctica que en estudios bien diseñados. Sin embargo, cuando el inmunodepresor ciclosporina se introdujo en la práctica clínica, se invirtió un esfuerzo considerable en la demostración de los beneficios clínicos asociados con una MF eficaz. Esto sirvió de modelo para inmunodepresores posteriores (como tacrolimús, sirolimús y micofenolato). Se están recopilando pruebas similares para respaldar los beneficios del TDM para fármacos antirretrovirales y antifúngicos.

Los fármacos que se enumeran en esta monografía son los principales fármacos para los cuales se demostró que el TDM tiene valor clínico.

CONSIDERACIONES PRÁCTICASUna vez definido el estrecho intervalo de los fármacos cuyo análisis farmacológico de sangre puede proporcionar información útil, no se debe presuponer que el TDM es necesario para todos los pacientes que reciben estos fármacos. Para que la medición de la concentración se aplique de forma eficaz a fin de mejorar la atención al paciente, deben cumplirse cuatro criterios cada vez que se toma una muestra. Son los siguientes:

Una indicación racional para hacer la solicitud (una pregunta de carácter clínico)El primer factor fundamental para hacer un uso eficaz de cualquier prueba de laboratorio es tener claro desde el principio qué pregunta se está haciendo. Lo anterior es especialmente cierto en las solicitudes de MF, y el fracaso generalizado a la hora de definir la indicación para llevar a cabo el análisis es la raíz de la mayoría de los problemas de los servicios de MF. Si la pregunta no está clara, o si es incorrecta, la respuesta es poco útil.

la concentración alcanzada. Sin embargo, para otros fármacos (p. ej., anticoagulantes, antibióticos aminoglucósidos, fármacos antineoplásicos, inmunodepresores, glucósidos cardíacos) el margen entre la dosis deseada y la dosis tóxica es muy pequeño y el análisis farmacológico es útil para alcanzar concentraciones efectivas sin toxicidad sistémica.

Cuando no hay buenos marcadores clínicos del efecto

Claramente, el TDM carece de utilidad cuando el efecto deseado y cualquiera de los efectos adversos asociados se pueden evaluar fácilmente a través de mediciones clínicas sencillas (p. ej., la presión arterial en el caso de fármacos antihipertensores o la concentración plasmática de glucosa para fármacos hipoglucemiantes orales).

Cuando la concentración plasmática muestra una buena correlación con el efecto clínicoEsta es la condición fundamental que debe cumplirse para que el TDM sea práctico para un fármaco específico. Las mediciones de la concentración deben proporcionar información exacta sobre el efecto biológico, de lo contrario no tienen ningún valor e incluso pueden ser engañosas. Las concentraciones en plasma o en sangre deben tener correlación con el efecto o la toxicidad y, por tanto, definir la ventana terapéutica y permitir el ajuste de la dosis para obtener un determinado efecto. La demostración de una estrecha relación entre concentración y efecto requiere (1) que exista una variabilidad farmacodinámica mínima entre individuos; (2) que ningún metabolito activo contribuya al efecto biológico, pero no se mida en el sistema de ensayo; y (3) que el fármaco disponga de un modo reversible de acción en el sitio receptor. Esta última relación garantiza que la intensidad y la duración de la respuesta se correspondan temporalmente con la concentración del fármaco en el sitio receptor. (La excepción a esta regla general pueden ser algunos fármacos antineoplásicos, en cuyo caso la acción del fármaco es irreversible, pero el índice de exposición total del organismo al fármaco puede predecir la consiguiente respuesta).

La lista de medicamentos que cumplen los criterios indicados anteriormente es corta. La fenitoína y el litio son probablemente los mejores y primeros ejemplos de fármacos que cumplen todos los criterios y en cuyo caso el TDM es esencial. Los antibióticos aminoglucósidos, principalmente la gentamicina y la tobramicina, también cumplen todos los criterios. La teofilina cumple la mayoría de los criterios. Aunque

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

AN

ÁLI

SIS

FAR

MA

CO

LÓG

ICO

DE

SAN

GR

E

11 12

una presunta toxicidad, está claramente contraindicado esperar a alcanzar el equilibrio dinámico. El tiempo necesario para alcanzar el equilibrio dinámico se determina en función de la semivida de eliminación del fármaco. En la práctica, las muestras se toman cuando la dosificación del fármaco continúa durante al menos cuatro semividas.

La concentración plasmática después de 3,3 semividas es del 90 por ciento del equilibrio dinámico previsto. Puede considerarse que este es el tiempo mínimo para la toma de muestras después de iniciar el tratamiento con el fármaco o el cambio de dosis. Para fármacos con una semivida larga (p. ej., digoxina o fenobarbital), pueden ser necesarias dos semanas o más antes de poder tomar muestras en equilibrio dinámico, especialmente si la función renal es deficiente y el fármaco se excreta por vía renal (p. ej., digoxina). En el neonato, la rapidez con la que cambia el estado clínico, el grado de hidratación y los requisitos de posología hacen de la idea del equilibrio dinámico un concepto teórico en lugar de un objetivo factible en muchos casos. No es muy útil retrasar las mediciones de la concentración a fin de alcanzar este hipotético equilibrio dinámico.

Otro requisito para muchos fármacos es tomar las muestras en el momento adecuado después de la última dosis. Las concentraciones séricas de digoxina no reflejan las concentraciones tisulares durante al menos las seis horas siguientes a la administración de la dosis debido a la distribución continua, por lo que las muestras para el análisis de digoxina no deben recogerse durante este período.

El tamaño de las fluctuaciones en la concentración plasmática entre dosis depende obviamente del intervalo de dosificación. La dosificación frecuente evita grandes picos y efectos tóxicos transitorios. No obstante, esta práctica no es popular entre los pacientes, es difícil de cumplir y existen más probabilidades de cometer errores en la medicación. Una dosificación menos frecuente da lugar a grandes fluctuaciones en la concentración. En cierta medida, estas consideraciones opuestas se pueden reconciliar con el uso de preparaciones de liberación prolongada.

No existe un único momento óptimo para la toma de muestras en relación con la dosis. El momento más reproducible para la toma de muestras es justo antes de la administración de la siguiente dosis (concentración mínima), momento en el que se obtendrán los niveles más bajos del ciclo. Es la mejor opción si se necesita una indicación de la eficacia del fármaco. Esta muestra indicará la variabilidad mínima entre muestras en

Las principales razones para llevar a cabo la medición plasmática de fármacos pueden resumirse en las siguientes: • asegurarse de que el receptor recibe la cantidad suficiente de fármaco

para producir la respuesta deseada (cuya aparición puede retrasarse); • garantizar que las concentraciones de fármaco (o de metabolito) no son

tan altas como para producir síntomas o signos de toxicidad; • guiar el ajuste de la dosis en situaciones clínicas en las que la

farmacocinética cambia rápidamente (p. ej., en neonatos, niños o pacientes cuya función hepática o renal está cambiando);

• definir los parámetros farmacocinéticos y las relaciones concentración-efecto de nuevos fármacos.

Información exacta sobre el pacienteLos siguientes factores son esenciales para la interpretación adecuada: la información exacta sobre el paciente (nombre, número de identificación, edad, sexo y patologías), el tratamiento farmacológico (dosis, formulación y vía de administración, duración del tratamiento, fecha y hora de la última dosis), la pregunta específica que se va a investigar y la fecha y hora de la muestra. Esta información debe proporcionarse en el formulario de solicitud. Información adicional como el peso del paciente, función renal y hepática y otros medicamentos prescritos también pueden ser necesarios en muchas circunstancias. Estos requisitos llevaron a que muchos hospitales diseñen formularios de solicitud específicos para los análisis de MF. El uso creciente de los sistemas informatizados de entrada de solicitudes médicas implica que puede hacerse obligatorio aportar la información esencial en el momento de hacer la solicitud. Estos sistemas se pueden vincular a bases de normas para garantizar que se realizan las solicitudes de forma adecuada y mejorar el uso de los servicios de MF.

Una muestra apropiadaUna muestra apropiada es, obviamente, un requisito fundamental para una MF eficaz. Normalmente se utilizan muestras de suero o plasma, aunque la matriz preferida para muchos fármacos inmunodepresores (p. ej., la ciclosporina) es la sangre completa, dado que el fármaco se concentra en los glóbulos rojos.

También es importante el momento de obtención de las muestras. A fin de que el TDM sea significativo, el paciente debe estar en equilibrio dinámico con la dosis actual del fármaco. Sin embargo, cuando se está investigando

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

AN

ÁLI

SIS

FAR

MA

CO

LÓG

ICO

DE

SAN

GR

E

13 14

comparación con el intervalo objetivo y después, o bien no hacen nada, o bien reaccionan acercando los niveles al intervalo indicado. Este proceso puede ocasionar mucho daño, ya que los médicos o trabajadores del laboratorio lo olvidan con frecuencia, y el objetivo del proceso de MF es aliviar los síntomas del paciente, y no mantener los niveles del fármaco dentro de un intervalo concreto.

El intervalo objetivo es una síntesis de dos conceptos: la concentración mínima efectiva de un fármaco y la concentración máxima segura. Entre estos límites, la mayoría de los pacientes debería disfrutar del máximo beneficio terapéutico con un mínimo riesgo de toxicidad y efectos secundarios adversos. Sin embargo, esta simple teoría se viene abajo en un importante número de aspectos, y el intervalo objetivo siempre debe considerarse un complemento al juicio clínico y no un sustituto de él. Por este motivo, se prefiere el término intervalo objetivo al término anterior intervalo terapéutico.

El intervalo óptimo de concentraciones de los fármacos de un paciente concreto es una cuestión individual que depende hasta cierto punto de la gravedad de la enfermedad subyacente. Este hecho no menoscaba el valor del TDM, pero exige una clara comprensión de por qué se realiza una solicitud específica y cómo puede interpretarse a la luz de la situación del paciente. No hay ningún motivo para supervisar las concentraciones de fármacos en un paciente que está clínicamente estable y no muestra síntomas de toxicidad, excepto para establecer una línea de base en caso de que se detecten problemas posteriormente.

Las dificultades surgen cuando, tras haber realizado una medición sin razón aparente en un paciente estable, el médico descubre que el resultado está fuera del intervalo objetivo y se siente obligado a hacer algo al respecto. En uno de los primeros estudios sobre MF, Koch-Weser6 escribió: "Las decisiones terapéuticas nunca deben basarse exclusivamente en la concentración sérica del fármaco". El principio fundamental que se repite a menudo, pero se sigue olvidando, es tratar al paciente en lugar de la concentración del fármaco.

Las concentraciones por encima del intervalo objetivo no siempre exigen una reducción de la dosis. En el caso de los inmunodepresores, podría ser necesario en algunos pacientes aumentar los niveles por encima del intervalo objetivo para evitar el rechazo de un trasplante de corazón. Para otros fármacos, puede ser que si el paciente no presenta síntomas, debe

pacientes en tratamiento crónico. El uso de las concentraciones máxima y mínima para detectar la toxicidad de los antibióticos aminoglucósidos se volvió menos relevante con las pautas posológicas de una vez al día; sin embargo, la toma de muestras dos horas después de la administración de ciclosporina se convertió en una técnica común y eficaz de MF. Este tipo de toma de muestras en la fase de absorción y distribución es muy sensible a la determinación exacta del momento de muestreo en relación con la dosis. La concentración promedio en equilibrio dinámico se puede obtener al tomar las muestras aproximadamente a medio camino entre las dosis, o se puede utilizar una serie de muestras a lo largo del intervalo de administración de las dosis para calcular el área bajo la curva de concentración frente a tiempo (AUC).

La frecuencia con la que deben supervisarse los fármacos también dependerá de la pregunta para la que se busca respuesta y de la situación clínica del paciente. La supervisión diaria puede ser necesaria en pacientes gravemente enfermos con una depuración que cambia rápidamente, por ejemplo con antibióticos aminoglucósidos. Los requisitos de dosificación de los fármacos inmunodepresores varían notablemente durante los primeros días y semanas después de un trasplante, por lo que normalmente es necesaria una supervisión frecuente. En el otro extremo, los pacientes estables con tratamientos prolongados con antidepresivos o anticonvulsivos pueden necesitar poca o ninguna supervisión de la concentración si no aparecen complicaciones.

La supervisión periódica es útil (1) cuando se desea optimizar la dosificación al inicio; (2) cuando se agregan o se quitan otros fármacos a un tratamiento, a fin de evitar interacciones conocidas o inesperadas; o (3) cuando la función renal o hepática está cambiando.

Una interpretación correcta y una respuesta apropiadaIncluso aunque se haya formulado una pregunta relevante, se haya tomado una muestra adecuada y se hayan obtenido resultados precisos, todo el ejercicio carece de valor a menos que el resultado se interprete correctamente y se implementen todas las medidas necesarias. La interpretación de las concentraciones de fármacos requiere conocer los factores farmacocinéticos y farmacodinámicos que afectan al fármaco en cuestión, y puede requerir una experiencia considerable. Por desgracia, sin programas educativos eficaces, los usuarios de los servicios de MF con frecuencia interpretan los resultados simplemente mediante su

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

AN

ÁLI

SIS

FAR

MA

CO

LÓG

ICO

DE

SAN

GR

E

15 16

Para los fármacos que no presentan una cinética de primer orden (p. ej., la fenitoína), o en los casos en los que la respuesta a concentraciones plasmáticas inadecuadas es modificar el intervalo entre las dosis, en lugar de la cantidad de la dosis (p. ej., para los aminoglucósidos)8, se publicaron nomogramas para facilitar el ajuste de dosis.

Existe un software para ayudar a predecir las dosis que va desde formas automatizadas de ecuaciones farmacocinéticas simples hasta los sistemas más sofisticados que emplean la farmacocinética poblacional, la teoría estadística bayesiana, las estimaciones de máxima verosimilitud y las redes neuronales. Cuando se realizan mediciones en serie de la concentración sérica, es posible ajustar los modelos farmacocinéticos a los datos medidos de concentración frente a tiempo y calcular los parámetros farmacocinéticos para el paciente en concreto. Una limitación de este método es que requiere múltiples muestras de sangre, lo que no siempre es factible o rentable para la atención médica periódica del paciente.

Un enfoque alternativo es utilizar los principios bayesianos para calcular los parámetros9. Además de las concentraciones séricas medidas, el enfoque bayesiano utiliza lo que ya se conoce sobre los parámetros farmacocinéticos de un fármaco en pacientes similares al individuo que se está evaluando (farmacocinética poblacional). Estas premisas a priori se combinan con uno o más pares de concentración-dosis reales para ofrecer un cálculo más refinado de los parámetros farmacocinéticos del individuo que puede utilizarse para predecir futuros requisitos de dosificación. Este enfoque constituye la base de muchas redes neuronales u otros programas de computadora para la optimización de la dosificación. Estos sistemas se describieron para una gran variedad de fármacos, en muchos casos comercializados10. En manos experimentadas tienen un valor indudable, sobre todo cuando hay implicadas pautas farmacológicas complejas. No obstante, es necesario utilizarlos con cuidado, especialmente cuando están en manos de personas que no entienden bien los principios y limitaciones subyacentes. Las herramientas de software deben evaluarse con respecto a las necesidades individuales de hospitales y facultativos. Los resultados de los software de predicción de dosis serán buenos en la medida en que los datos introducidos lo sean; las predicciones de dosis siempre deben ser revisadas por un médico experto antes de utilizarse clínicamente.

llevarse a cabo una búsqueda detallada de signos de toxicidad. Si no se encuentran indicios, la mejor forma de atender al paciente puede ser no hacer nada. En el caso de algunos fármacos (p. ej., la fenitoína), se recomienda continuar con la supervisión del desarrollo de efectos no deseados a largo plazo. De forma similar, los niveles de concentración por debajo del intervalo objetivo en un paciente que está bien y no presenta síntomas no requieren un aumento de la dosis7, aunque en algunos casos (p. ej., la digoxina), pueden proporcionar pruebas de que el fármaco ya no es necesario y merece la pena intentar suspender el tratamiento bajo supervisión médica.

CÁLCULO DEL AJUSTE DE LA DOSISLa medición de la concentración de los fármacos en pacientes concretos proporciona un criterio de valoración indirecto de la respuesta y, por lo tanto, puede usarse para guiar el ajuste de la dosis a fin de conseguir la dosis óptima para un paciente determinado. Varios enfoques disponibles permiten el uso de la concentración sérica obtenida en una pauta posológica conocida para predecir la nueva pauta. Estos enfoques proporcionarán las concentraciones óptimas de los fármacos y los detalles se pueden encontrar en los textos convencionales sobre farmacocinética5.

El enfoque más sencillo para los fármacos que siguen una farmacocinética de primer orden (lineal) es utilizar la proporcionalidad simple. Se puede calcular una nueva dosis DN a partir de la dosis D actual, la concentración plasmática real C y la concentración plasmática deseada CN del siguiente modo:

DNDC × CN=

Con fines prácticos, en lugar de utilizar las concentraciones en equilibrio dinámico, normalmente se utilizan las concentraciones mínimas. Debe tenerse en cuenta que, cuando se utiliza un único par de datos de dosis o concentración en estos cálculos, se está dando demasiado peso a una sola medición. Hay una serie de suposiciones implícitas, a saber que (1) se suministró la dosis correcta en el plazo especificado; (2) se realizó una medición precisa de la concentración del fármaco; (3) se llevó a cabo un registro exacto del momento de recolección de muestras; y (4) se alcanzaron las concentraciones en equilibrio dinámico. Un error en cualquiera de estos factores puede dar como resultado una predicción de dosis errónea.

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

AN

ÁLI

SIS

FAR

MA

CO

LÓG

ICO

DE

SAN

GR

E

17 18

resultado más de un fenotipo con respecto del efecto de un fármaco. El término farmacogenómica describe la variedad de influencias genéticas en el metabolismo de los fármacos y su aplicación a la práctica de la adaptación de fármacos y posologías en los genotipos individuales para mejorar la seguridad y/o la eficacia. Esta práctica, a menudo denominada "medicina personalizada", es una enorme área de crecimiento para la medicina del siglo XXI.

La determinación de la capacidad de un individuo de metabolizar un fármaco específico puede llevarse a cabo administrando una dosis de prueba del fármaco o un compuesto metabolizado por el mismo sistema enzimático (fenotipado) o por análisis genéticos específicos (genotipado). Los resultados del fenotipado y del genotipado pueden proporcionar información y mejorar la capacidad del facultativo de ajustar la dosificación de un fármaco en función de los requisitos específicos de cada paciente. Por ejemplo, una serie de enzimas de la superfamilia del citocromo P450 exhibe polimorfismos genéticos que justifican las diferencias en la respuesta clínica. La isoforma CYP2D6 tiene más de 100 variantes alélicas y metaboliza una serie de fármacos que se utilizan ampliamente en medicina, incluidos muchos antiarrítmicos y antidepresivos. Los fenotipos del CYP2D6 pueden dividirse en metabolizador lento (PM), metabolizador normal o extensivo (EM) y metabolizador intensivo o ultrarrápido (UEM) (que tienen múltiples copias del gen). El análisis genético puede definir el fenotipo CYP2D6 e identificar los alelos asociados con el fenotipo PM (de los cuales los más comunes son el CYP2D6 *3, *4, *5, *6 y *7). Una vez determinado, el fenotipo o el genotipo se pueden utilizar para guiar la dosificación de cualquiera de los fármacos que metaboliza la isoforma CYP2D6. Sin embargo, puede haber diferencias funcionales entre genotipo y fenotipo.

Las aplicaciones clínicas de la farmacogenómica son amplias. Por ejemplo, en terapia de anticoagulación (polimorfismo de los genes CYP2C9 y VKORC1), oncología (isoformas de la tiopurina metiltransferasa y el receptor Her2/neu en suero), psiquiatría (isoformas del CYP2D6), epilepsia, control del dolor y otras áreas.

OTROS ENFOQUES PARA LA OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO: FARMACOGENÉTICA Y BIOMARCADORESEmpezamos este capítulo definiendo el TDM como el uso de mediciones de fármacos o metabolitos en los líquidos corporales como ayuda para la supervisión del tratamiento. En los últimos años, se introdujeron otros métodos para controlar el tratamiento farmacológico y, a pesar de no ajustarse a la definición estricta de MF, merecen discutirse, ya que son cada vez más importantes. La supervisión farmacodinámica es el estudio del efecto biológico de un fármaco en su sitio de acción, y se aplica en las áreas de terapia inmunodepresora y quimioterapia contra el cáncer. Por ejemplo, el efecto biológico de los inmunodepresores inhibidores de la calcineurina (p. ej., ciclosporina) se puede evaluar midiendo la reducción de la regulación de la expresión génica de los genes reguladores del factor nuclear de células T activadas (NFAT). La principal desventaja de la supervisión farmacodinámica es el hecho de que los ensayos implicados son a menudo significativamente más complejos y exigen más tiempo que la medición de una sola especie molecular mediante cromatografía o inmunoensayo.

Cualquier medición bioquímica que pueda utilizarse para determinar la eficacia, el grado de toxicidad o la farmacodinámica individual de un agente terapéutico se denomina biomarcador terapéutico. La supervisión de biomarcadores puede proporcionar una medida integrada de todas las especies biológicamente activas (fármacos originales y metabolitos), de manera que los intervalos objetivo se puedan definir de forma más precisa. Además, los biomarcadores no suelen tener los problemas de matriz y del destino del fármaco que entran en conflicto con el TDM en algunas áreas, sobre todo los inmunodepresores.

Los estudios farmacogenéticos (estudio de las influencias hereditarias, como la etnia, en las respuestas farmacológicas) tienen una clara y variada relevancia clínica. Las enzimas que son responsables del metabolismo de los fármacos y otros compuestos exhiben una amplia variación entre individuos en su expresión proteica o actividad catalítica, lo que da como resultado diferentes fenotipos de metabolismo del fármaco entre individuos. Esta variación puede venir dada por efectos transitorios en la enzima, como la inhibición o la inducción por otros fármacos, o puede encontrarse a nivel génico y ser el resultado de mutaciones o deleciones específicas. El polimorfismo farmacogenético se define como la existencia en una población de dos o más alelos (en el mismo locus) que dan como

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

AN

ÁLI

SIS

FAR

MA

CO

LÓG

ICO

DE

SAN

GR

E

19 20

considerable despilfarro de recursos analíticos y económicos, además de una disminución de las normas asistenciales, así como un grado de cinismo comprensible sobre todo el proceso. Actualmente, está suficientemente claro que la disponibilidad de datos exactos de MF no mejora por sí sola el control de los síntomas ni reduce la incidencia de toxicidad. Ya en 1985, en una editorial sobre el TDM, The Lancet18 destacó que "si se van a realizar análisis plasmáticos de un fármaco, deben ir acompañados de algún tipo de sistema de educación que indique al facultativo prescriptor el significado de los resultados y los pasos que debe seguir". Esta afirmación sigue siendo tan cierta hoy como lo era en el momento en el que fue escrita.

La combinación del TDM clásica, los biomarcadores farmacodinámicos y la farmacogenética sin duda acelerará el desarrollo y facilitará el uso clínico de los fármacos, por lo que tendrá un papel fundamental a la hora de brindar una eficacia terapéutica y de mejorar los resultados del paciente con una menor necesidad de analizar la concentración plasmática12. Sin embargo, la integración de la información procedente de las tres líneas es un reto que requiere la ayuda de un software sofisticado para la toma de decisiones y la implementación de estrategias eficaces para presentar la información en un formato accesible a los responsables de la atención médica del paciente. En principio, la elaboración del perfil farmacogenético previo al tratamiento debería permitir la identificación de individuos con probabilidad de ser especialmente susceptibles o resistentes a una estrategia de tratamiento propuesta, lo que permitiría una mejor elección de la dosis inicial o el uso de un fármaco diferente. No obstante, factores farmacodinámicos como la edad, enfermedades y otros fármacos implican que la farmacogenética nunca será capaz de contar la historia al completo, de ahí la necesidad de modelos farmacocinéticos basados en la fisiología13. Los biomarcadores del efecto y las mediciones de la concentración de fármacos o metabolitos seguirán siendo necesarios para completar la imagen y ofrecer un tratamiento verdaderamente personalizado.

EFICACIA DE LA MF: ¿SIRVE PARA AYUDAR A LOS PACIENTES?En la era de la medicina basada en evidencias, la falta de estudios preliminares sobre la eficacia de el TDM socavó su uso fundamentado14. Los estudios que acompañaron al desarrollo y el uso eficaz de los inmunodepresores15 (y estudios más recientes sobre los aminoglucósidos16 y la epilepsia17) demostraron que una correcta aplicación del TDM es eficaz y que las consecuencias de no realizar una MF adecuada para estas clases de fármacos son graves. El menor impacto en otras áreas del TDM16 enfatiza la necesidad de juicio clínico para una aplicación eficaz, en lugar de solicitar pruebas sin sentido crítico.

Las solicitudes realizadas a los servicios del TDM están a menudo concebidas de manera inadecuada, mal ejecutadas o malinterpretadas y, con frecuencia, los médicos que las realizan no dejan claro cuando sería útil el TDM y son reacios a prestar la atención adecuada a los resultados una vez obtenidos. Las consecuencias de esta situación fueron un aumento de la carga de trabajo de los laboratorios analíticos y un

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

AN

ÁLI

SIS

FAR

MA

CO

LÓG

ICO

DE

SAN

GR

E

21 22

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS1. Marks V. A historical introduction. En: Widdop B, ed. Ther Drug Monit.

Edimburgo: Churchill Livingstone; 1985:3-15.

2. Buchthal F, Svensmark O, Schiller PJ. Clinical and electroencephalographic correlations with serum levels of diphenylhydantoin. Arch Neurol. 1960;2:624-631.

3. Baastrup PC, Schou M. Lithium as a prophylactic agent. Arch Gen Psychiatr. 1967;16:162-172.

4. Koch-Weser J. Serum drug concentrations in clinical perspective. En: Richens A, Marks V, ed. Ther Drug Monit. Edimburgo: Churchill Livingstone; 1981:1-22.

5. Rowland M, Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and Applications. 4ª edición. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2010.

6. Koch-Weser J. Drug therapy: serum drug concentrations as therapeutic guides. N Engl J Med. 1972;287:227-231.

7. Woo E, Chan YM, Yu YL, et al. If a well-stabilized epileptic patient has a subtherapeutic antiepileptic drug level, should the dose be increased? A randomized prospective study. Epilepsia. 1988;29:129-139.

8. Stankowicz MS, Ibrahim J, Brown DL. Once-daily aminoglycoside dosing: an update on current literature. Am J Health-System Pharm. 2015;72:1357-1364.

9. Lesko LJ, Schmidt S. Individualization of drug therapy: history, present state and opportunities for the future. Clin Pharm Ther. 2012;92:458-466.

10. Fuchs A, Csajka S, Thoma Y, et al. Benchmarking therapeutic drug monitoring software: a review of available computer tools. Clin Pharmacokinet. 2013:52:9-22.

11. Bergan S, Bremer S, Vethe NT. Drug target molecules to guide immunosuppression. Clin Biochem. 2016;49:411-418.

12. Cremers S, Guha N, Shine B. Therapeutic drug monitoring in the era of precision medicine: opportunities! Brit J Clin Pharmacol. 2016:82:900-902.

13. Hartmanshenn C, Scherholz M, Androulakis IP. Physiologically-based pharmacokinetic models: approaches for enabling personalized medicine. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2016;43:481-504.

14. Schumacher GE, Barr JT. Total testing process applied to therapeutic drug monitoring: impact on patients’ outcomes and economics. Clin Chem. 1998;44:370-374.

15. Tsunoda SM, Aweeka FT. The use of therapeutic drug monitoring to optimize immunosuppressive therapy. Clin Pharmacokinet. 1996;30:107-140.

16. Touw DJ, Neef C, Thomson AH, Vinks AA. Cost-effectiveness of therapeutic drug monitoring: a systematic review. Ther Drug Monit. 2005;27:10-17.

17. Rane CT, Dalvi SS, Gogtay NJ, et al. A pharmacoeconomic analysis of the impact of therapeutic drug monitoring in adult patients with generalized tonic-clonic epilepsy. Br J Clinical Pharmacol. 2001;52:193-195.

18. Editorial. What therapeutic drugs should be monitored? The Lancet. 1985;ii:309-310.

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

AN

ÁLI

SIS

FAR

MA

CO

LÓG

ICO

DE

SAN

GR

E

23 24

PERFILES DE DATOS DE FÁRMACOS

PREFACIOLos siguientes perfiles de fármacos contienen datos que se recopilaron a partir de diversas fuentes de referencia y de la experiencia clínica de los colaboradores.

Las "dosis habituales" de fármacos reflejan aquellas que se considera que es más probable que logren la concentración sérica deseada en pacientes con funciones renal y hepática normales. Cuando se recomiendan posologías variables para diferentes grupos de pacientes, se representan en forma de diagrama.

Otros parámetros, como el intervalo de dosificación habitual, el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima, el tiempo hasta alcanzar la concentración sérica en equilibrio dinámico, la semivida de eliminación y la unión a proteína se describen para pacientes con función normal de los órganos y características farmacocinéticas promedio.

Los intervalos objetivo citados proporcionan directrices sobre la concentraciones de los fármacos dentro de cuyo margen se espera conseguir efectos terapéuticos óptimos en la mayoría de los pacientes. Estos intervalos objetivo se visualizan como un área sombreada en verde en el diagrama del intervalo objetivo que se encuentra entre la concentración subterapéutica (azul) y la concentración de fármaco potencialmente tóxica (rojo).

Solo se proporciona una lista parcial de los efectos tóxicos y los factores que afectan a las concentraciones de los fármacos. No se pretende que estas listas sean exhaustivas. Para obtener más información sobre las preparaciones y las características individuales de los fármacos, consulte el prospecto del fabricante y la literatura médica actual.

La finalidad de este manual es ayudar a los médicos en el ejercicio de su juicio profesional independiente, a la luz de la información clínica disponible. A pesar de que la información contenida en este manual fue obtenida de fuentes de confianza y se considera veraz de acuerdo con la información disponible actualmente, ni los autores, ni los editores, ni Abbott Laboratories asumen ninguna responsabilidad en relación con el uso de la información específica contenida en el presente documento.

SITIOS WEBAsociación Internacional de Supervisión Terapéutica de Medicamentos y Toxicología Clínica: www.iatdmct.org

Tabla de interacción de fármacos con el citocromo P450 de la Universidad de Indiana (Ed. David Flockhart): medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis

Página de inicio del Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Committee del Karolinska Institute: www.cypalleles.ki.se

Talking glossary of genetic terms: National Human Genome Research Institute: www.genome.gov/glossary.cfm

Laboratory Medicine Practice Guidelines and Recommendations for Laboratory Analysis and Application of Pharmacogenetics to Clinical Practice. Editado por Roland Valdes, Jr., Deborah Payne, y Mark W. Linder. 2010: www.aacc.org/~/media/practice-guidelines/pharmacogenetics/pgx_guidelines.pdf

Personalized Medicine Coalition: www.personalizedmedicinecoalition.org/

Paving the Way for Personalized Medicine; FDA’s role in a New Era of Medical Product Development. 2013: www.fda.gov/downloads/ScienceResearch/SpecialTopics/PersonalizedMedicine/UCM372421.pdf

Personalized Medicine in Europe: Enhancing Patient Access to Pharmaceutical Drug-Diagnostic Companion Products. 2014: www.epemed.org/online/www/content2/104/107/910/pagecontent2/4339/791/ENG/EpemedWhitePaperNOV14.pdf

FDA-CDRH’s Guidance for Pharmacogenetic Tests and Genetic Tests for Heritable Markers, 2007: www.fda.gov/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm077862.htm

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

PER

FILE

S D

E D

ATO

S D

E FÁ

RM

AC

OS

https://www.iatdmct.org/

25 26

Debe consultarse siempre la información completa de la que disponga el fabricante del fármaco relativa a indicaciones clínicas, posología, mecanismos de acción, modos y tiempo de eliminación, y los efectos tóxicos de los fármacos.

FÁRMACOS CONTRA LA ADICCIÓNBUPRENORFINA 29METADONA 31

ANALGÉSICOSACETAMINOFENO 35ÁCIDO ACETILSALICÍLICO 37MORFINA 39

ANTIBIÓTICOS

AMINOGLUCÓSIDOSAMIKACINA 43GENTAMICINA 45TOBRAMICINA 47

OTROS ANTIBIÓTICOSTEICOPLANINA 49VANCOMICINA 51

ANTIEPILÉPTICOSCARBAMAZEPINA 55CLONAZEPAM 57ACETATO DE ESLICARBAZEPINA 59ETOSUXIMIDA 61FELBAMATO 63GABAPENTINA 65LACOSAMIDA 67LAMOTRIGINA 69LEVETIRACETAM 71OXCARBAZEPINA 73FENOBARBITAL/PRIMIDONA 75FENITOÍNA/FOSFENITOÍNA 77PREGABALINA 79RUFINAMIDA 81TIAGABINA 83TOPIRAMATO 85VALPROATO 87VIGABATRINA 89ZONISAMIDA 91

ANTIFÚNGICOSPOSACONAZOL/ VORICONAZOL 95

ANTINEOPLÁSICOSBUSULFÁN 99METOTREXATO 101

ANTIRRETROVIRALESANTIRRETROVIRALES 105

BRONCODILATADORES, ANALÉPTICOSTEOFILINA 109CAFEÍNA 111

FÁRMACOS CARDÍACOS

ANTIARRÍTMICOSAMIODARONA 115DISOPIRAMIDA 117FLECAINIDA 119LIDOCAÍNA 121

GLUCÓSIDOS CARDÍACOSDIGOXINA 123

FÁRMACOS INMUNODEPRESORESCICLOSPORINA 127MICOFENOLATO 129SIROLIMÚS 131TACROLIMÚS 133

FÁRMACOS PSICOACTIVOS

ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOSAMITRIPTILINA 137

OTROSCLOZAPINA/OLANZAPINA 139FLUOXETINA 141HALOPERIDOL 143LITIO 145

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

PER

FILE

S D

E D

ATO

S D

E FÁ

RM

AC

OS

PERFILES DE DATOS DE FÁRM ACOS

2827 VO

LVER

AL

ÍND

ICE

FÁR

MA

CO

S C

ON

TRA

LA

AD

ICC

IÓN

FÁRMACOS CONTRA LA ADICCIÓN

BUPRENORFINA

METADONA

3029

BUPRENORFINA

USO CLÍNICO• Tratamiento complementario de la dependencia a opiáceos

• Analgesia

MODO DE ACCIÓN• Agonista/antagonista parcial de los receptores opioides μ

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Dependencia a los opiáceos: 0,8-4,0 mg diarios por vía sublingual, ajustar según

la respuesta a un máximo de 24 mg diarios

• Analgesia: 0,2-0,4 mg cada 6-8 horas; niños: dependiendo de la edad, conforme a la práctica local

• Parenteral para la analgesia e implante subdérmico o parches transdérmicos disponibles para el tratamiento de la dependencia crónica a opiáceos

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Veinte veces más potente como analgésico que la morfina

• La norbuprenorfina es el metabolito principal metabolizado por el CYP3A4

• La insuficiencia hepática reduce la depuración

• El metabolito norbuprenorfina está presente en una concentración 20 veces mayor que la buprenorfina en la orina y es el analito objetivo

EFECTOS TÓXICOS• Existe la posibilidad de uso abusivo de la buprenorfina y un riesgo de muerte;

este puede potenciarse a través del uso de otros fármacos; parece haber un riesgo específico asociado con el uso de benzodiacepinas

• Prolonga el intervalo QT; riesgo de interacción con otros fármacos que prolongan el intervalo QT (p. ej., amitriptilina, amiodarona)

— Síntomas de abstinencia — Alteraciones GI

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Se propuso la supervisión de las concentraciones plasmáticas, pero aún no se

aplica ampliamente

• La confirmación del metabolito norbuprenorfina en la orina es una comprobación de la adherencia al tratamiento

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE

Momento óptimo de muestreo

Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)

Tiempo hasta la concentración máxima

Depende de la preparación utilizada

Vía de eliminación Metabolismo hepático (<1 % excretado por vía renal)

Semivida de eliminación 24-44 horas (más corto en la administración i.v.)

Tiempo hasta el equilibrio dinámico

~10 días de administración crónica

Unión a proteína ~96 %

Intervalo objetivo Efecto umbral previsto de 0,7 μg/l (1,5 nmol/l)

DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día)

4,0

3,0

2,0

1,0

0

4,0

0,8

Analgesia

1,6

0,6

Dependencia a opiáceos

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

FÁR

MA

CO

S C

ON

TRA

LA

AD

ICC

IÓN

3231





~4 horas

Vía de eliminación Metabolismo hepático (~25% excretado por vía renal)

Semivida de eliminación 15-40 horas (isómero R ~37 horas, isómero S ~28 horas)


4-8 días de administración crónica

Unión a proteína ~90%

Intervalo objetivo 150-250 μg/l (430-720 nmol/l) para la dependencia a opiáceos

METADONA

USO CLÍNICO• Tratamiento complementario de la dependencia a opiáceos• Dolor agudo

MODO DE ACCIÓN• Agonista del receptor opioide μ: el isómero R (d) es 30 veces más activo que el

isómero S (l)

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Dependencia de opiáceos: 10-40 mg diarios inicialmente como una solución oral,

aumentando hasta 10 mg diarios, pero no más de 30 mg en una semana, hasta que no haya señales de abstinencia (normalmente de 60-120 mg al día)

• Intravenosa, también se utilizan las vías intramuscular y subcutánea• Analgesia: 5-10 mg cada 6-8 horas, para un uso prolongado dos veces al día

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • El isómero R es un analgésico eficaz• Los fármacos inductores de enzimas aumentan la depuración• El pH de la orina afecta a la excreción: depuración más rápida en orina ácida• Algunos antirretrovirales (p. ej., nelfinavir) aumentan la depuración de ambos

isómeros• Metabolizada principalmente por CYP3A4 (menor: CYP2D6, CYP 2C9 y CYP1A2)• Isómero R metabolizado por CYP2C19 (EDDP)• Isómero S metabolizado por CYP2B6

EFECTOS TÓXICOS• Desarrolla tolerancia, pero se pierde tras el cese de la administración• Las dosis se DEBEN incrementar; una dosis estándar para un individuo sin

tratamiento previo o que perdió la tolerancia es potencialmente mortal• Riesgo específico de muerte en niños• Depresión respiratoria• La hipotensión produce vasodilatación

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Hay un umbral de concentraciones séricas por encima del cual se evitan los síntomas

de abstinencia y un valor superior por encima de la cual se producen efectos adversos• Las formas isoméricas no se benefician de la supervisión• Una práctica habitual en el análisis de la orina es detectar el metabolito EDDP

(2-etiliden-1,5-dimetil-3,3-difenil-pirrolidina) como marcador de la adherencia al tratamiento


125

100

75

50

25

0

120

10

Analgesia

40

15

Dependencia a opiáceos

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

FÁR

MA

CO

S C

ON

TRA

LA

AD

ICC

IÓN

3433 VO

LVER

AL

ÍND

ICE

AN

ALG

ÉSI

CO

S

ANALGÉSICOS

PARACETAMOL

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

MORFINA

3635



La supervisiónión no es necesaria, excepto en caso de sobredosis (es necesario tomar muestras >4 horas después de la sobredosis para realizar una interpretación válida)


0,5-1,0 hora

Vía de eliminación Metabolismo hepático (~3% excretado por vía renal)

Semivida de eliminación 1-4 horas (más corto en niños)


5-20 horas de administración crónica

Unión a proteína 20-30 %

Intervalo objetivo Las concentraciones séricas en sobredosis deben estar relacionadas con un nomograma de daño hepático en uso localmente

ACETAMINOFENO (PARACETAMOL)

USO CLÍNICO• Analgésico

• Antipirético

MODO DE ACCIÓN• Sin definir, probablemente por inhibición de la ciclooxigenasa

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• 500-1000 mg cada 4-6 horas hasta un máximo de 4000 mg al día

• Niños: dependiendo de la edad, conforme a la práctica local

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Depuración, principalmente mediante conjugación en el hígado; una insuficiencia

hepática y, en menor medida, la disfunción renal pueden prolongar la semivida

EFECTOS TÓXICOS• El agotamiento del glutatión por sobredosis, alcoholismo, tiene como resultado la

producción de un metabolito tóxico N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI) que provoca un daño hepático potencialmente mortal; puede no ser evidente durante 3-6 días

• Otros efectos secundarios (p. ej., erupciones) son raros

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• No es necesario supervisar el tratamiento, las medidas en sobredosis predicen la

probabilidad de hepatotoxicidad y guían la decisión de administrar tratamiento con antídoto; siga los protocolos locales

DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (g/día)

6

4

2

0Adultos

4

1

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

AN

ALG

ÉSI

CO

S

3837





0,5-2,0 horas (dependiendo de la preparación)

Vía de eliminación Metabolismo hepático (~10 % excretado por vía renal)

Semivida de eliminación Ácido acetilsalicílico: 15 minutos; ácido salicílico: 3 horas (dosis única); ~20 horas (administración crónica)



Unión a proteína ~50-90 % (dependiendo de la concentración)

Intervalo objetivo 150-300 mg/l (1,1-2,2 mmol/l) (antinflamatorio, menos para analgesia)

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (ASPIRINA)

USO CLÍNICO• Analgésico

• Antinflamatorio

• Antiagregante plaquetario (profilaxis de la enfermedad cerebrovascular isquémica y síndromes coronarios agudos)

MODO DE ACCIÓN• Inhibición de la ciclooxigenasa

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Analgesia/antinflamatorio: 300-900 mg cada 4-6 horas según sea necesario

hasta un máximo de 4000 mg al día

• Antiagregante plaquetario: 300 mg dispersados o masticados en la presentación con un episodio de isquemia miocárdica; a continuación, 50-100 mg diarios como profilaxis

• Evite el uso en niños (riesgo de síndrome de Reye)

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Absorción gástrica dependiente del pH

• Se metaboliza a ácido salicílico, a continuación a salicilacil-glucurónido y otros compuestos

• La excreción renal depende del pH (más rápida en pH alcalino)

• Hipoalbuminemia (descenso de la unión)

EFECTOS TÓXICOS• Irritación gástrica, contraindicado en caso de úlcera previa

• Aumento de los tiempos de sangrado

• Reacciones de hipersensibilidad

• Acúfenos, vértigo

• Broncoespasmo

• Daño hepático y renal tras la sobredosis

• HLA-DRB*1302-DQB1*0609-DPB*0201 asociado con urticaria

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Ya no se recomienda como antiinflamatorio no esteroideo

• La supervisión es necesaria únicamente en caso de administración crónica antiinflamatoria

• No es necesario supervisar el tratamiento con dosis baja

• Las mediciones de la concentración ayudan al tratamiento en caso de sobredosis

DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO

5000

4000

3000

2000

1000

0

300

150

0

4000

900

(mg/l) (mmol/l)

2,2

1,1

0

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

AN

ALG

ÉSI

CO

S

4039



No establecido


Depende de la vía de administración

Vía de eliminación Metabolismo hepático (morfina); renal (M6G)

Semivida de eliminación 2 horas (morfina); 2-4 horas (M6G)


12-24 horas (morfina); 10-20 horas (M6G)

Unión a proteína 35 % (morfina); 15 % (M6G)

Intervalo objetivo No establecido

MORFINA

USO CLÍNICO• Alivio del dolor agudo (p. ej., infarto de miocardio)

• Alivio del dolor crónico en el cáncer

• Se puede utilizar para el tratamiento del uso indebido de opiáceos

MODO DE ACCIÓN• La morfina es un potente agonista de receptores μ; el metabolito 6-glucurónido

tiene más actividad; la morfina puede considerarse un profármaco

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Inicialmente 10 mg (5 mg para ancianos y personas delicadas) cada 4 horas

(mediante inyección subcutánea o i.m.), ajustada según la respuesta; una vez controlado el dolor, los pacientes pueden pasar a preparaciones de liberación modificada por vía oral

• Dosis de mantenimiento: en cuidados paliativos, 100 mg cada 12 horas es adecuado para la mayoría de los pacientes, administrado como preparaciones de liberación modificada; pueden ser necesarios hasta 600 mg cada 12 horas

EFECTOS TÓXICOS• Los efectos secundarios habituales son estreñimiento, náuseas y vómitos,

xerostomía y somnolencia

• La adicción es una consecuencia rara de la analgesia crónica

• Los variantes ABCC3 prolongan la depresión respiratoria

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• No hay pruebas de que sea necesario que la dosis se base en la concentración

• Amplio intervalo de concentraciones plasmáticas, intervenciones en la dosis individualizadas según la respuesta

• Concentraciones plasmáticas típicas de la morfina 2-500 nmol/l

• Concentraciones plasmáticas típicas de M6G 25-5000 nmol/l


1250

1000

750

500

250

0

1200

30

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

AN

ALG

ÉSI

CO

S

41 42 VO

LVER

AL

ÍND

ICE

AN

TIB

IÓTI

CO

S

ANTIBIÓTICOS

AMINOGLUCÓSIDOS

AMIKACINA

GENTAMICINA

TOBRAMICINA

OTROS ANTIBIÓTICOS

TEICOPLANINA

VANCOMICINA

4443



Concentración máxima (solo se utiliza en pautas de dosis divididas): 1 hora después de la dosis (30-60 minutos después de que finalice la infusión) Concentración mínima: inmediatamente antes de la dosis siguiente


1 hora

Vía de eliminación >90 % excretado por vía renal

Semivida de eliminación 2-3 horas con función renal normal


10-15 horas con función renal normal

Unión a proteína <10 %

Intervalo objetivo Administración una vez al día: el objetivo es una concentración mínima de <5 mg/l, no es necesaria la concentración máxima

Administración de múltiples dosis: <10 mg/l, concentración máxima de 20-30 mg/l

AMIKACINA

USO CLÍNICO• Antibiótico de amplio espectro activo contra organismos aerobios gram negativos

como Pseudomonas aeruginosa y micobacterias

• Utilizado en el tratamiento de infecciones graves causadas por bacilos gram negativos resistentes a la gentamicina por ser más resistente a la inactivación por enzimas

• Su uso está restringido por la toxicidad y la resistencia• Una única administración diaria limita la toxicidad y mejora la eficacia

MODO DE ACCIÓN• Alteración de la síntesis de proteínas mediante la unión irreversible a la subunidad

ribosómica 30S de los microorganismos susceptibles

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Administración una vez al día mediante infusión intravenosa: inicialmente 15 mg/kg

(máximo 1,5 g); dosis adicional ajustada según la concentración sérica de amikacina• Mediante inyección i.m., infusión o inyección lenta i.v.: 15 mg/kg al día divididos en

dos dosis, aumentada a 22,5 mg/kg al día divididos en tres dosis si la infección es grave; dosis máxima de 1,5 g al día durante un máximo de 10 días

• Niños: 15 mg/kg al día divididos en dos dosis (comprobar la práctica local)• Normalmente el tratamiento no debe exceder de 7 días

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Molécula grande, muy polar• Muy mala biodisponibilidad oral, debe administrarse por vía parenteral• No se metaboliza, excretado por vía renal• Semivida plasmática corta (2-3 horas), salvo disfunción renal• Semivida terminal muy larga, el fármaco se puede acumular si el tratamiento se

prolonga durante >7-10 días

EFECTOS TÓXICOS• Daño vestibular y auditivo (a menudo irreversible) relacionado con el grado de

exposición• Nefrotoxicidad (reduce la excreción y puede propiciar un círculo vicioso)• Puede afectar a la transmisión neuromuscular; evitar en miastenia gravis

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Mediciones de la concentración máxima en la pauta posológica de una vez al día,

mediciones de concentración máxima y mínima en pautas de dosis múltiples; seguidas de ajuste de la dosis adecuada

• La supervisión es esencial para lograr un tratamiento eficaz, en especial en pacientes con insuficiencia renal que están bajo un riesgo específico

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

AN

TIB

IÓTI

CO

S

4645



Concentración máxima: 1 hora después de la dosis (30-60 minutos después de la infusión)


1 hora






Intervalo objetivo Pautas de una vez al día/dosis ampliada: Solicitar asesoría local para la pauta específica

Pautas de dosis múltiples: Concentración mínima: <2 mg/l (<1 en endocarditis) Concentración máxima: 5-10 mg/l (3-5 en endocarditis)

GENTAMICINA

USO CLÍNICO• Antibiótico de amplio espectro activo contra organismos aerobios gram negativos como

Pseudomonas aeruginosa y algunos organismos gram positivos como Staphylococcus aureus

• Utilizado en el tratamiento de infecciones graves en ocasiones con una penicilina o metronidazol (o ambos)

• Su uso está restringido por la toxicidad y la resistencia• Una única administración diaria limita la toxicidad y mejora la eficacia• Utilizada en combinación con otros antibióticos para la endocarditis

MODO DE ACCIÓN• Alteración de la síntesis de proteínas mediante la unión irreversible a la subunidad ribosómica

30S de los microorganismos susceptibles

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Mediante inyección i.m., infusión o inyección lenta i.v.• Pautas de una vez al día/con intervalo de dosificación ampliado• Una vez al día 5-7 mg/kg, después ajustar en función de la concentración sérica de gentamicina• Pautas de dosis múltiples, 3-5 mg/kg al día (en dosis divididas cada 8 horas)

Niños: 6 mg/kg al día (2 mg/kg cada 8 horas)• Endocarditis (con otros antibacterianos) 1 mg/kg cada 8 horas

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Molécula grande, muy polar• Muy mala biodisponibilidad oral, debe administrarse por vía parenteral• No se metaboliza, excretado por vía renal• Semivida plasmática corta (2-3 horas), salvo disfunción renal• Semivida terminal muy larga, el fármaco se puede acumular si el tratamiento se prolonga

durante >7-10 días

EFECTOS TÓXICOS• Daño vestibular y auditivo (con frecuencia irreversible)• Nefrotoxicidad (reduce la excreción y puede propiciar un círculo vicioso)• Puede afectar a la transmisión neuromuscular; evitar en miastenia gravis

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Las pautas posológicas de una vez al día dan concentraciones máximas más altas y

concentraciones mínimas más bajas y sustituyeron en gran medida a las pautas de dosis múltiples en pacientes con función renal normal

• Las directrices de supervisión de la concentración para estas pautas deben buscarse a nivel local

• Las pautas de dosis múltiples requieren mediciones de la concentración máxima y mínima y un ajuste apropiado de la dosis

• La supervisión es esencial para lograr un tratamiento eficaz, en especial en pacientes con insuficiencia renal que están bajo un riesgo específico

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

AN

TIB

IÓTI

CO

S

4847



Concentración máxima: 1 hora después de la dosis (30-60 minutos después de que finalice la infusión) Concentración mínima: inmediatamente antes de la dosis siguiente


1 hora






Intervalo objetivo Pautas de una vez al día/dosis ampliada: Solicitar asesoría local para la pauta específica

Pautas de dosis múltiples: Concentración mínima: <2 mg/l (<1 en endocarditis) Concentración máxima: 5-10 mg/l (3-5 en endocarditis)

TOBRAMICINA

USO CLÍNICO• Antibiótico de amplio espectro activo contra organismos aerobios gram negativos como

Pseudomonas aeruginosa y algunos organismos gram positivos como Staphylococcus aureus

• Utilizado en el tratamiento de infecciones graves en ocasiones con una penicilina o metronidazol (o ambos)

• Ligeramente más activo contra Pseudomonas aeruginosa que la gentamicina

• Eficaz administrado mediante nebulizador contra la infección crónica por Pseudomonas aeruginosa en la fibrosis quística

MODO DE ACCIÓN• Alteración de la síntesis de proteínas mediante la unión irreversible a la subunidad

ribosómica 30S de los microorganismos susceptibles

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Mediante inyección i.m., infusión o inyección lenta i.v.• 3 mg/kg al día (en dosis divididas cada 8 horas)• Una vez al día en infección grave hasta 5 mg/kg al día en dosis divididas cada 6-8 horas,

reducida a 3 mg/kg al día tan pronto como esté clínicamente indicado• Niños: 2,0-2,5 mg/kg cada 8 horas• Endocarditis (con otros antibacterianos): 1 mg/kg cada 8 horas

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Molécula grande, muy polar• Muy mala biodisponibilidad oral, debe administrarse por vía parenteral• No se metaboliza, excretado por vía renal• Semivida plasmática corta (2-3 horas), salvo disfunción renal• Semivida terminal muy larga, el fármaco se puede acumular si el tratamiento se prolonga

durante >7-10 días

EFECTOS TÓXICOS• Daño vestibular y auditivo (con frecuencia irreversible)• Nefrotoxicidad (reduce la excreción y puede propiciar un círculo vicioso)• Puede afectar a la transmisión neuromuscular; evitar en miastenia gravis

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• El uso de aminoglucósidos es un delicado equilibrio entre alcanzar las concentraciones

necesarias para conseguir el efecto y evitar la toxicidad• La supervisión es esencial para lograr un tratamiento eficaz, en especial en pacientes con

insuficiencia renal que están bajo un riesgo específico

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

AN

TIB

IÓTI

CO

S

5049



Concentración mínima: inmediatamente antes de la dosis siguiente


N/D

Vía de eliminación 97 % excretado por vía renal

Semivida de eliminación (terminal)

100-150 horas


14 días o más

Unión a proteína >90 %

Intervalo objetivo Concentración mínima: 15-60 mg/l (20-60 mg/l en endocarditis y para el Staphylococcus aureus)

TEICOPLANINA

USO CLÍNICO• Antibiótico glucopéptido con actividad bactericida frente a bacilos aeróbicos

y anaeróbicos gram positivos como los estafilococos multirresistentes (SARM)

• Utilizado en la profilaxis y el tratamiento de la endocarditis y otras infecciones graves causadas por cocos gram positivos

• Utilizado también (agregado al líquido de diálisis) en el tratamiento de la peritonitis asociada a diálisis

• Muy similar a la vancomicina, pero con una duración de acción que permite la administración una vez al día

MODO DE ACCIÓN• Inhibe la síntesis de la pared celular en microorganismos susceptibles

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Mediante infusión o inyección intravenosa: inicialmente 400 mg mínimo

o 6 mg/kg, lo que sea mayor, cada 12 horas durante tres dosis; posteriormente 400 mg o 6 mg/kg una vez al día (puede administrarse mediante inyección intramuscular); pueden ser necesarias dosis mayores en infecciones graves

Endocarditis por estreptococos o enterococos (con otro antibiótico): inicialmente 10 mg/kg cada 12 horas durante tres dosis y posteriormente 10 mg/kg una vez al día

Niños, mediante infusión o inyección intravenosa: inicialmente 10 mg/kg cada 12 horas durante tres dosis, posteriormente 6 mg/kg una vez al día (10 mg/kg una vez al día para infecciones graves o en caso de neutropenia)

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Molécula grande, muy polar

• Muy mala biodisponibilidad oral, debe administrarse por vía parenteral

• No se metaboliza, excretado por vía renal

• Semivida terminal larga (>100 horas)

EFECTOS TÓXICOS• Neutropenia, trombocitopenia

• La nefrotoxicidad y ototoxicidad son poco comunes, el riesgo es mayor si se utiliza con un antibiótico aminoglucósido

• Erupciones, como la necrólisis epidérmica tóxica

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La teicoplanina no se supervisa de forma periódica

• Las concentraciones plasmáticas pueden ayudar a optimizar el tratamiento en algunos pacientes


10

8

6

4

2

0

10

6

(mg/l)

0

15

60

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

AN

TIB

IÓTI

CO

S

5251



Concentración máxima: 1 hora después de la dosis (30-60 minutos después de que finalice la infusión) Concentración mínima: inmediatamente antes de la dosis siguiente


1 hora

Vía de eliminación 80% excretado por vía renal

Semivida de eliminación 4-7 horas con función renal normal (más en ancianos)




Intervalo objetivo Concentración mínima: 10-15 mg/l (15-20 mg/l para endocarditis) Concentración máxima: 25-50 mg/l

VANCOMICINA

USO CLÍNICO• Antibiótico glucopéptido con actividad bactericida frente a bacilos aeróbicos

y anaeróbicos gram positivos como los estafilococos multirresistentes (SARM)

• Utilizado en la profilaxis y el tratamiento de la endocarditis y otras infecciones graves causadas por cocos gram positivos

• Se puede utilizar (agregado al líquido de diálisis) en el tratamiento de la peritonitis asociada a diálisis

• Administración oral para infecciones por Clostridium difficile

MODO DE ACCIÓN• Inhibe la síntesis de la pared celular en microorganismos susceptibles

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Mediante infusión intravenosa:

1,0-1,5 g cada 12 horas (mayores de 65 años: 500 mg cada 12 horas o 1 g una vez al día) Niños: 15 mg/kg cada 8 horas, máximo 2 g al día

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Molécula grande, muy polar

• Muy mala biodisponibilidad oral, debe administrarse por vía parenteral, excepto en caso de colitis pseudomembranosa

• No se metaboliza, excretado por vía renal

• Semivida plasmática corta (4-6 horas), salvo disfunción renal

EFECTOS TÓXICOS• Neutropenia, trombocitopenia

• La nefrotoxicidad y ototoxicidad son poco comunes, el riesgo es mayor si se utiliza en altas dosis o con un antibiótico aminoglucósido

• Erupciones, como la necrólisis epidérmica tóxica

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Se requiere supervisar la concentración

INTERVALO OBJETIVO

Conc. máx. Conc. mín.

(mg/l) (mg/l)

0

10

20

0

25

50

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

AN

TIB

IÓTI

CO

S

54

TAB

TIT

LEV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

53

ANTIEPILÉPTICOS

CARBAMAZEPINA

CLONAZEPAM

ACETATO DE ESLICARBAZEPINA

ETOSUXIMIDA

FELBAMATO

GABAPENTINA

LACOSAMIDA

LAMOTRIGINA

LEVETIRACETAM

OXCARBAZEPINA

FENOBARBITAL/PRIMIDONA

FENITOÍNA/FOSFENITOÍNA

PREGABALINA

RUFINAMIDA

TIAGABINA

TOPIRAMATO

VALPROATO

VIGABATRINA

ZONISAMIDA

AN

TIEP

ILÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

5655





4-8 horas (más tiempo con formas de liberación prolongada)


Semivida de eliminación 10-20 horas (más corta en niños o en pacientes tratados con fármacos que inducen enzimas)


21-28 días después del inicio hasta que finalice la autoinducción; 2-6 días con administración crónica


Intervalo objetivo 4-12 mg/l (17-50 mmol/l)

CARBAMAZEPINA

USO CLÍNICO• Crisis tonicoclónicas parciales y secundarias generalizadas• Crisis tonicoclónicas primarias generalizadas• Profilaxis del trastorno afectivo bipolar, manía y como estabilizador del estado de ánimo• Eficaz para el alivio del dolor en neuralgias del trigémino

MODO DE ACCIÓN• Bloqueo probable de los canales de sodio dependientes del uso, inhibición de descargas

repetitivas

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Epilepsia: inicialmente 100-200 mg 1-2 veces al día, aumentando a 0,8-1,2 g al día en dosis

divididas (dosis menores en niños dependiendo de la edad, dosis inicial menor en ancianos); pueden ser necesarios hasta 2 g

• Profilaxis del trastorno bipolar: normalmente 400-600 mg al día en dosis divididas, máximo 1,6 g al día

• Neuralgia del trigémino: inicialmente 100 mg 1-2 veces al día, aumentando hasta 200 mg 3-4 veces al día en dosis divididas, hasta 1,6 g al día

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolizado al epóxido activo por el CYP3A4• Metabolismo menor por CYP2C8, formación de diol por la epóxido hidrolasa microsomal• La enfermedad hepática reduce la depuración• Aumento de la depuración en niños y embarazadas, reducción en ancianos• Induce su propio metabolismo, la semivida cae después de 1-3 semanas de administración• Metabolismo inducido por fenitoína y fenobarbitona• Metabolismo inhibido por valproato y lamotrigina

EFECTOS TÓXICOS• Efectos secundarios limitantes de dosis: visión borrosa, nistagmo, mareos, ataxia, cefalea,

náuseas y vómitos• Exantema eritematoso en el 3-5 % de los pacientes• Puede aparecer síndrome de antidiuresis inadecuada (hiponatremia, hipervolemia)• Trastornos de la conducción cardíaca (en raras ocasiones)• Riesgo de síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos• Es necesario advertir a los pacientes del riesgo de padecer trastornos sanguíneos, hepáticos

y de la piel• HLA-B*1502 asociada con el síndrome de Stevens-Johnson

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La relación entre la concentración plasmática y el efecto es complicada por la presencia

de metabolitos activos (CBZ-epóxido); la medición del CBZ-epóxido puede ser útil para evaluar la adherencia al tratamiento

• Algunos pacientes pueden estar controlados con concentraciones <4 mg/l o requerir concentraciones >12 mg/l

• La supervisión es esencial cuando es difícil controlar las crisis, pero algunos pacientes pueden tratarse de forma eficaz con la supervisión de la concentración mínima

• Es necesario un hemograma, así como la supervisión renal y hepática


2500

2000

1500

1000

500

0

12

4

0Adultos

(anticon-vulsivo)

Adultos(neuralgia del

trigémino)

2000

400

1600

200

(anticonvulsivo)

(mg/l) (µmol/l)

50

17

0

AN

TIEP

ILÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

5857





~1 hora

Vía de eliminación Metabolismo hepático

Semivida de eliminación 19-50 horas


4-10 días


Intervalo objetivo 20-70 μg/l (63-222 nmol/l)

CLONAZEPAM

USO CLÍNICO• Todas las formas de epilepsia, mioclonía

MODO DE ACCIÓN• Potencia los efectos de la inhibición del GABA en las vías reticulares

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• 1 mg por la noche durante cuatro noches, aumentando según la respuesta a lo

largo de 2-4 semanas hasta una dosis de mantenimiento de 4-8 mg

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Metabolizado por CYP3A

• Unión a proteína ~85 %

• Metabolismo hepático extensivo

• Se acumulan metabolitos en caso de insuficiencia renal

EFECTOS TÓXICOS• Somnolencia

• Fatiga

• Depresión respiratoria

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Para confirmar la adherencia al tratamiento

• Para confirmar la toxicidad

AN

TIEP

ILÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE


10

8

6

4

2

0

8

1

(µg/l) (nmol/l)

70

0

20

222

0

63

6059





2-3 horas

Vía de eliminación Principalmente renal; algo de conjugación hepática



4-5 días


Intervalo objetivo Como para la 10-hidroxicarbazepina: 3-35 mg/l (12-140 μmol/l)

ACETATO DE ESLICARBAZEPINA

USO CLÍNICO• Tratamiento complementario en adultos que padecen crisis focales con o sin

generalización secundaria

MODO DE ACCIÓN• Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje; mecanismo exacto

desconocido

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• 400 mg al día, aumentando después de 1-2 semanas a 800 mg una vez al día

(máximo 1200 mg)

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Administrado como el acetato, que se escinde en el metabolismo de primer paso a

la eslicarbazepina activa

• Depuración renal más baja que la tasa de filtración glomerular (TFG) lo que sugiere una reabsorción tubular

• Reducir la dosis en caso de insuficiencia renal

• Enantiómero S del metabolito 10-hidroxi de la oxcarbazepina

• Los metabolitos activos menores son la licarbazepina R y la oxcarbazepina

• Depuración metabólica por glucuronidación

EFECTOS TÓXICOS• Síndrome de antidiuresis inadecuada: hiponatremia

• Riesgo de síndrome de Stevens-Johnson asociado con HLA B*1502

• Intervalo PR prolongado

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Como en el caso de la 10-hidroxicarbazepina, rara vez se requiere una

supervisión

AN

TIEP

ILÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE


1000

800

600

400

200

0

800

400

(mg/l) (µmol/l)

35

0

3

140

0

12

6261





2-4 horas (adultos) 3-7 horas (niños)

Vía de eliminación Metabolismo hepático (20 % excretado por vía renal)





Intervalo objetivo 40-100 mg/l (280-710 μmol/l)

ETOSUXIMIDA

USO CLÍNICO• Tratamiento de primera línea para las crisis de ausencia

• Se puede utilizar en crisis mioclónicas

MODO DE ACCIÓN• Reduce los canales de calcio de tipo T en las neuronas aferentes primarias

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Adultos y niños mayores de 6 años: inicialmente 500 mg al día, aumentando

250 mg en intervalos de 4-7 días hasta la dosis habitual de 1,0-1,5 g (máximo 2 g) al día

• Niño de hasta 6 años: inicialmente 250 mg diarios, aumentando gradualmente hasta la dosis habitual de 20 mg/kg al día, máximo 1 g al día

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolizada por CYP3A4 al metabolito hidroxilo inactivo

• Baja unión a proteína

• Fármaco quiral, utilizado clínicamente como racemato

EFECTOS TÓXICOS• Gastrointestinales: náuseas, vómitos, anorexia

• SNC: mareos, somnolencia, sedación (se desarrolla tolerancia)

• Hipo

• Trastornos sanguíneos (en raras ocasiones)

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La supervisión rara vez es necesaria

• Semivida larga que requiere cambios lentos en la dosis

• Interacción farmacodinámica sinérgica con el valproato, en algunos casos


2000

1000

0

100

40

0

2000

1000

(mg/l) (µmol/l)

710

280

0

AN

TIEP

ILÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

6463





1-4 horas

Vía de eliminación 50 % renal

Semivida de eliminación ~20 horas





FELBAMATO

USO CLÍNICO• Tratamiento complementario para crisis tonicoclónicas primarias y parciales

• Utilizado en el síndrome de Lennox-Gastaut

MODO DE ACCIÓN• Bloquea la unión de la glicina con el glutamato en el receptor N-metil-D-

aspartato (NMDA)

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• 600-1200 mg (máximo 3600 mg) a diario en 3-4 dosis orales

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• 50 % excretado sin metabolizar

• Metabolizado por CYP3A4 y CYP2E1

• Los metabolitos son 2-hidroxi, parahidroxi y monocarbamato

• Aumento de la depuración por la fenitoína y la carbamazepina

EFECTOS TÓXICOS• Riesgo de toxicidad grave: anemia aplásica e insuficiencia hepática

• El atropaldehído, un metabolito reactivo, puede provocar anemia aplásica

• Entre los efectos secundarios frecuentes se encuentran anorexia, pérdida de peso, vómitos, insomnio, náuseas, hipertensión, cefalea, mareos y somnolencia

• Límites de toxicidad para epilepsias difíciles de controlar

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Supervisar las pruebas de función hepática y hemograma completo al menos

mensualmente

• El felbamato aumenta las concentraciones de fenitoína, fenobarbitona y valproato

• El felbamato reduce las concentraciones de carbamazepina


1600

1200

800

400

0

1200

(mg/l) (µmol/l)

0

600

0

30

60

126

252

AN

TIEP

ILÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

6665





2-3 horas

Vía de eliminación Renal (100 %)





Intervalo objetivo 2-20 mg/l (12-120 μmol/l) sugerido

GABAPENTINA

USO CLÍNICO• Utilizado en crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria

• Dolor neuropático

• Neuralgia del trigémino

MODO DE ACCIÓN• Interacción con los canales de GABA dependientes de voltaje, lo que tiene como

consecuencia la liberación de GABA

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Epilepsia: 100-300 mg tres veces al día; aumento en incrementos de 300 mg al día

según la respuesta hasta 3,6 g al día divididos en tres dosis (máximo 4,8 g al día divididos en tres dosis)

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Excretado por vía renal: se acumula en caso de insuficiencia renal

EFECTOS TÓXICOS• Efectos secundarios leves (normalmente fatiga, somnolencia, ataxia y mareos)

• Aumento de peso en tratamiento crónico

• Evitar la retirada brusca

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Innecesaria


5000

4000

3000

2000

1000

0

20

20

4800

300

(mg/l) (µmol/l)

120

120

AN

TIEP

ILÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

6867





1-2 horas

Vía de eliminación ~60 % hepática; en parte renal



3-4 días



LACOSAMIDA

USO CLÍNICO• Tratamiento complementario para crisis focales con o sin generalización

secundaria

MODO DE ACCIÓN• No se conoce; puede potenciar la inactivación lenta de los canales de sodio

dependientes de voltaje

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Por vía oral: 50 mg dos veces al día, aumentando semanalmente 50 mg dos veces

al día; dosis de mantenimiento inicial 100 mg dos veces al día (hasta 200 mg dos veces al día)

• Además, dosis de carga oral bajo supervisión médica de 200 mg, 12 horas después dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día, aumentando semanalmente 50 mg dos veces al día, en función de la respuesta hasta un máximo de 200 mg dos veces al día

• Opciones de administración intravenosa, disponibles bajo supervisión médica

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Biodisponibilidad del 100 % con o sin alimento

• Depuración hepática a través de CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19

• En caso de enfermedad hepática, se reduce la depuración

• Aumenta la concentración de forma moderada en caso de enfermedad renal

EFECTOS TÓXICOS• Trastorno cognitivo

• Somnolencia

• Visión borrosa

• Síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos (en raras ocasiones)

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• No se estableció la necesidad de supervisión

AN

TIEP

ILÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE


400

300

200

100

0

400

200

(mg/l) (µmol/l)

10

0

20

40

0

80

INTERVALO TERAPÉUTICO HABITUAL

7069


Momento óptimo de muestreo Antes de la dosis (muestra de concentración mínima)


~3 horas


Semivida de eliminación 20-35 horas (más corto en niños); aproximadamente 15 horas cuando se administra con inductores de enzimas; aproximadamente 60 horas cuando se administra con valproato




Intervalo objetivo 3-15 mg/l (12-59 μmol/l) (consultar Supervisión del tratamiento)

LAMOTRIGINA

USO CLÍNICO• Anticonvulsivo de primera línea eficaz• Crisis tonicoclónicas parciales y generalizadas• Uso en monoterapia o en combinación con otros anticonvulsivos• También se utiliza en el tratamiento del trastorno bipolar en algunos países

MODO DE ACCIÓN• Bloquea los canales de sodio de inactivación lenta, inhibiendo la liberación de

glutamato y aspartato

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Monoterapia: 25 mg una vez al día durante dos semanas, después 50 mg una vez

al día durante dos semanas y, a continuación, aumentar un máximo de 100 mg una vez al día hasta la dosis de mantenimiento normal de 100-200 mg (máximo 500 mg) a diario en una dosis o divididos en dos dosis

• Tratamiento complementario con valproato: la mitad de la dosis para monoterapia; con inductores de enzimas: doble dosis que la monoterapia, hasta un máximo de 400 mg al día

• Tratamiento complementario sin valproato o inductores de enzimas: igual que para monoterapia; comprobar la práctica local

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • La fenitoína, carbamazepina y fenobarbitona inducen el metabolismo• El valproato reduce significativamente la depuración• La lamotrigina inhibe la formación del epóxido de carbamazepina• Metabolizado por glucuronidación hepática• Aumento de la depuración en el primer trimestre de embarazo y en pacientes en

tratamiento con anticonceptivos orales

EFECTOS TÓXICOS• Se pueden producir reacciones cutáneas potencialmente mortales, como el

síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, normalmente en las 8 primeras semanas; puede asociarse con el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos; en combinación con el valproato aumenta el riesgo

• Efectos neurológicos adversos (p. ej., debilidad, trastorno visual, mareos)• Trastornos gastrointestinales

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La concentración plasmática refleja el efecto• Intervalo objetivo: 3-15 mg/l (12-59 μmol/l) cuando se utiliza como tratamiento único• La toxicidad se produce en el 5 % por encima de 15 mg/l (59 μmol/l), aumentando

hasta el 15 % por encima de 20 mg/l (78 μmol/l)• Las interacciones con otros anticonvulsivos implican que la medición de las

concentraciones resulte útil a la hora de diseñar la pauta posológica.


400

300

200

100

0

15

200

100

(mg/l) (µmol/l)

123

0

59

0

AN

TIEP

ILÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

7271





0,5-1,0 hora

Vía de eliminación Eliminación renal del ~65 % de fármaco no metabolizado






LEVETIRACETAM

USO CLÍNICO• Monoterapia o tratamiento complementario para crisis focales con o sin


MODO DE ACCIÓN• Se une a la proteína 2A de las vesículas sinápticas; mecanismo preciso de acción

desconocido

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Dosis para adultos (comprobar las directrices locales para niños)

• Monoterapia: inicialmente 250 mg una vez al día, aumentar a 250 mg dos veces al día después de una a dos semanas; a partir de entonces aumentar 250 mg dos veces al día según la respuesta hasta un máximo de 1,5 g dos veces al día

• Tratamiento complementario: inicialmente 250 mg dos veces al día, aumentando a 500 mg dos veces al día cada 2-4 semanas hasta un máximo de 1,5 g dos veces al día

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Aproximadamente el 65 % es excretado por vía renal como fármaco no

metabolizado

• Aproximadamente el 25 % es excretado por vía renal tras la hidroxilación del grupo acetamida

• No es metabolizado por las enzimas del citocromo, por lo que no es inducido ni inhibido por fármacos metabolizados por estas enzimas

• La excreción renal implica una disminución de la depuración cuando la función renal está deteriorada

• Análogo del brivaracetam

EFECTOS TÓXICOS• Buen perfil de seguridad

• Los principales efectos secundarios son astenia, mareos y somnolencia

• En raras ocasiones se produce una amplia variedad de efectos secundarios más graves

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• No hay pruebas para justificar la supervisión periódica

• Se propuso un intervalo objetivo de 12-46 mg/l (70-268 μmol/l)


4000

3000

2000

1000

0

3000

500

(mg/l) (µmol/l)

12

46

0

268

0

70

AN

TIEP

ILÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

7473




1-3 horas (10-OHC 4-6 horas)

Vía de eliminación Metabolismo hepático (conversión a 10-OHC seguido de glucuronidación, metabolismo menor al diol); aproximadamente el 20 % se excreta en orina sin metabolizar

Semivida de eliminación ~2 horas (10-OHC 7-13 horas)


2-7 días de administración crónica para 10-OHC

Unión a proteína ~60 % (~40 % para 10-OHC)

Intervalo objetivo 3-35 mg/l (12-140 μmol/l) para 10-OHC

OXCARBAZEPINA

USO CLÍNICO• Monoterapia y tratamiento complementario para crisis parciales con o sin


• Alivio del dolor en la neuralgia del trigémino

MODO DE ACCIÓN• Profármaco, reducido a 10-hidroxi-carbamazepina activa (10-OHC), que bloquea

los canales de sodio e inhibe las descargas neuronales

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Inicialmente 300 mg dos veces al día, aumentando en incrementos de hasta

600 mg diarios en intervalos semanales

• Dosis habituales de 600-2400 mg al día en dosis divididas

• Niños de 6 a 18 años: inicialmente 8-10 mg/kg al día, aumentando semanalmente en dosis similares hasta un máximo de 46 mg/kg en dosis divididas

• Neuralgia del trigémino: dosificación como se describe anteriormente

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Profármaco para el metabolito 10-hidroxi (10-OHC) por la enzima citosólica

arilcetona reductasa

• Metabolismo mínimo de 10-OHC por las enzimas del citocromo, lo que implica que fármacos inductores o inhibidores no afectan a su farmacocinética

• Las comidas de alto contenido en grasas o proteínas aumentan la biodisponibilidad de la oxcarbazepina aproximadamente un 20 %

• Enantiomérica: el isómero R 10-OHC tiene una eliminación más lenta

• 10-OHC es aclarado por conjugación

EFECTOS TÓXICOS• Perfil de efectos secundarios neurológicos similares al de la carbamazepina

• Alta incidencia (~25 %) de hiponatremia (<125 mmol/l)

• Es necesario advertir a los pacientes del riesgo de padecer trastornos sanguíneos, hepáticos y de la piel

• Riesgo de síndrome de Stevens-Johnson asociado con HLA B*1502

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La supervisión de la oxcarbazepina es innecesaria

• Se utilizó un intervalo objetivo para 10-OHC de 3-35 mg/l (12-140 μmol/l), aunque no suele ser necesaria la supervisión


2400

1800

1200

600

0

2400

600

(mg/l) (µmol/l)

3

35

0

140

0

12

INTERVALO OBJETIVO PARA EL METABOLITO 10-HIDROXI

AN

TIEP

ILÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

7675


250

200

150

100

50

0

40

10

0Adulto

180

60

Fenobarbital Primidona1500

750

(mg/l) (µmol/l)

160

40

0

1500

1200

900

600

300

0

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLAVE (FENOBARBITAL)


No es importante en equilibrio dinámico (siempre que la semivida y la frecuencia de la dosificación causen una variación mínima de la concentración entre dosis)


0,5-4,0 horas (consultar más arriba "Momento óptimo de muestreo")

Vía de eliminación ~70 % de metabolismo hepático (~30 % excretado por vía renal)

Semivida de eliminación 80-120 horas (más corta tras la inducción metabólica)


17-25 días de administración crónica; sin embargo, la inducción metabólica requerirá cambios de dosis y el establecimiento de un nuevo equilibrio dinámico



FENOBARBITAL/PRIMIDONA

USO CLÍNICO• Todas las formas de epilepsia, excepto crisis de ausencia

• El fenobarbital se utiliza como tratamiento de segunda línea en caso de estado epiléptico

• La primidona es un profármaco para el fenobarbital; se utiliza en raras ocasiones

• El fenobarbital, aunque muy utilizado anteriormente, ahora se utiliza con poca frecuencia

MODO DE ACCIÓN• Potencia el efecto del GABA abriendo el canal de cloruro en el receptor de GABA

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Fenobarbital: 60-180 mg por la noche; 5-8 mg/kg para niños

• Primidona: 125 mg por la noche, aumentando 125 mg cada tres días hasta 500 mg divididos en dos dosis; aumentar en incrementos de 250 mg cada tres días hasta una dosis de mantenimiento de 750-1500 mg diarios divididos en dos dosis

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • El fenobarbital induce su propio metabolismo

• La fenitoína y el valproato reducen la depuración

• La disfunción renal disminuye la depuración

• La excreción renal es sensible al pH, la alcalinidad aumenta la depuración

• CYP2C9 y CYP2C19

EFECTOS TÓXICOS• La sedación es un efecto secundario temprano frecuente, se desarrolla tolerancia

• Hipercinesia y alteración conductual en niños

• Nistagmo y ataxia

• Anemia megaloblástica (1-2 %)

• Osteomalacia

• Evitar en caso de porfiria

• Aparecen erupciones en 1-2 % de los pacientes

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Se desarrolla tolerancia

• Baja correlación entre la concentración del fármaco y el efecto

• El intervalo objetivo se debe interpretar de forma flexible

• Concentraciones muy bajas de fenobarbital pueden tener un efecto anticonvulsivo significativo y la retirada puede provocar la recidiva de las crisis epilépticas

AN

TIEP

ILÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

7877


Momento óptimo de muestreo En equilibrio dinámico no es demasiado importante ya que la semivida efectiva es larga; tomar una muestra de la concentración mínima en caso de tratamiento breve con fosfenitoína


3-12 horas (dependiendo de la dosis y la formulación)

Vía de eliminación Metabolismo hepático (>95 %)

Semivida de eliminación aparente 6-24 horas (hasta 60 horas si el metabolismo está saturado)

Tiempo hasta el equilibrio dinámico 2-6 días de administración crónica


Intervalo objetivo Fenitoína total: 5-20 mg/l (20-80 μmol/l) Fenitoína libre: 0,5-2,0 mg/l (2-8 μmol/l) Vmáx: 100-1000 mg al día (variable en niños) Km: 1-15 mg/l (4-60 μmol/l) (variable en niños)

FENITOÍNA/FOSFENITOÍNA

USO CLÍNICO• Muy utilizada en monoterapia y en combinación con otros anticonvulsivos• Todas las formas de epilepsia, excepto crisis de ausencia• Profilaxis en neurocirugía o en traumatismo craneal grave• La fosfenitoína, un profármaco de la fenitoína, se utiliza por vía i.v. en caso de estado epiléptico• Se utiliza para tratar la neuralgia del trigémino si la carbamazepina no es apropiada

MODO DE ACCIÓN• Limita la propagación de la actividad convulsiva a través de sus efectos sobre el canal de sodio

de las membranas celulares de las neuronas

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Inicialmente 150-300 mg al día, ajuste según la respuesta y la concentración plasmática, dosis

habitual 200-500 mg al día• Niños: inicialmente, 5 mg/kg divididos en dos dosis, normalmente hasta 4-8 mg/kg (máximo

300 mg) • La fosfenitoína es equivalente a la cantidad de fenitoína en un índice de peso de 3:2; las dosis

se indican en equivalentes en fenitoína (PE) (p. ej., 1,5 mg de fosfenitoína = 1,0 mg de PE)• Fosfenitoína (estado epiléptico): inicialmente 20 mg (PE)/kg, después, 50-100 mg (PE)/

minuto; mantenimiento 4-5 mg (PE)/kg al día en 1 dosis o divididos en 2 dosis con supervisión de la concentración plasmática mínima; consulte las indicaciones locales para niños

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolizado por CYP2C9 (90 %) y 2C19 (10 %), capacidad limitada• Cinética de saturación (cinética no lineal o de orden cero), es decir, pequeños cambios en la dosis

pueden provocar cambios desproporcionados de la concentración plasmática de fenitoína• Los individuos varían en lo referente al momento en que su cinética se convierte en no lineal• El valproato desplaza a la fenitoína unida a proteína• Tasa de absorción lenta y variable• Las concentraciones de fármaco no unido (es decir, fenitoína libre) se ven afectadas por

algunos fármacos o por cambios en la disponibilidad de la albúmina para la unión• Durante el embarazo aumenta la depuración• Induce el metabolismo de algunos otros antiepilépticos y muchos otros fármacos • La biodisponibilidad es variable entre distintas formulaciones

EFECTOS TÓXICOS• Su perfil desfavorable de efectos secundarios limita su uso• Neurotoxicidad (nistagmo, disartria, diplopía, ataxia)• Los efectos adversos crónicos pueden ser discapacitantes o desfigurantes (p. ej., ataxia o

hiperplasia gingival, acné e hirsutismo)• Riesgo de síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos• Reacciones graves en raras ocasiones (p. ej., anemia megaloblástica)• Crisis epilépticas por intoxicación paradójica si la dosis es demasiado alta

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Es esencial supervisar el tratamiento para poder realizar cambios en la dosis informados

y seguros• No hay relación dosis-efecto• Las concentraciones en saliva reflejan las concentraciones plasmáticas• Las concentraciones plasmáticas de fármaco libre reflejan mejor el efecto• Los cambios de dosis deben realizarse de forma juiciosa• Deben tenerse en cuenta las interacciones farmacológicas

DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO(FENITOÍNA TOTAL)

500

400

300

200

100

0

150

500

Adultos, niños,lactantes >30 meses

(mg/l) (µmol/l)

0 0

5 20

20 80

AN

TIEP

ILÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

8079





~1,5 horas

Vía de eliminación >95 % renal



1-2 días

Unión a proteína 0 %


PREGABALINA

USO CLÍNICO• Tratamiento complementario para crisis focales con o sin generalización

secundaria

• Trastorno de ansiedad generalizado

• Dolor neuropático periférico y central

MODO DE ACCIÓN• No está completamente determinado; análogo estructural de GABA: sus acciones

involucran un aumento de los niveles neuronales de GABA y de la unión a alfa2-delta (una subunidad auxiliar de los canales de calcio dependientes de voltaje)

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Tratamiento complementario: inicialmente 25 mg dos veces al día, aumentar

semanalmente en incrementos de 50 a 300 mg diarios divididos en 2 o 3 dosis (máximo 600 mg)

• Dolor neuropático y trastorno de ansiedad: 150 mg diarios divididos en 2 o 3 dosis, aumentando en 3-7 días a 300 mg diarios divididos en 2 o 3 dosis (máximo 600 mg)

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • No se metaboliza

• Se excreta por vía renal: la disfunción renal disminuye la depuración

• No se une a proteína

EFECTOS TÓXICOS• Alteraciones visuales

• Trastornos musculares y del movimiento

• Ataques de pánico


• La toxicidad es más probable a concentraciones superiores a 10 mg/l

AN

TIEP

ILÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE


500

400

300

200

100

0

300

50

(mg/l) (µmol/l)

5

0

2

31

0

13

8281





4-6 horas




2-3 días



RUFINAMIDA

USO CLÍNICO• Tratamiento complementario en el síndrome de Lennox-Gastauten

• Usado por especialistas en crisis tónicas o atónicas resistentes al tratamiento

MODO DE ACCIÓN• No se dilucidó: prolonga el estado inactivo de los canales de sodio dependientes de

voltaje, limitando las descargas neuronales

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Inicialmente 200 mg dos veces al día; aumentar en incrementos de 200 mg, no

antes de dos días en función de la respuesta; las dosis máximas dependen del peso (30-50 kg: 900 mg dos veces al día; 50-70 kg: 1200 mg dos veces al día; >70 kg: 1600 mg dos veces al día)

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolismo hepático extensivo a un metabolito carboxílico mediante hidrólisis

por amidasa

• No metabolizada por el CYP, pero puede ser un inductor débil del CYP3A4

• La comida aumenta la biodisponibilidad

• Farmacocinética no lineal

• El valproato inhibe la depuración en ~50 %

EFECTOS TÓXICOS• Erupciones

• Riesgo de síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos

• Náuseas y otras alteraciones abdominales

• Fatiga

• Temblores


• La farmacocinética no lineal sugiere que podría ser apropiado supervisar la concentración

AN

TIEP

ILÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE


4000

3000

2000

1000

0

3200

400

(µg/l) (nmol/l)

30

03

126

013

INTERVALO OBJETIVO PROVISIONAL

8483





45 minutos




~2 días


Intervalo objetivo 20-100 μg/l (50-250 nmol)

TIAGABINA

USO CLÍNICO• Tratamiento complementario cuando otros antiepilépticos no son eficaces para

el tratamiento de crisis focales con y sin generalización secundaria

MODO DE ACCIÓN• Inhibe la captación neuronal y glial de GABA

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• 5-10 mg diarios, aumentando 5-10 mg diarios en intervalos semanales hasta

30-45 mg diarios divididos en 2 o 3 dosis si se administra con fármacos inductores de enzimas o 15-30 mg al día sin fármacos inductores de enzimas

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Alta unión a proteína

• Depuración hepática: CYP3A4

• Los fármacos inductores de enzimas aumentan la depuración en ~60 %

EFECTOS TÓXICOS• Evitar en caso de porfiria

• Temblores

• Psicosis

• Inestabilidad emocional


AN

TIEP

ILÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE


60

45

30

15

0

45

15

(µg/l) (nmol/l)

100

0

20

250

0

50

8685





1,0-2,5 horas

Vía de eliminación ~90 % excretado por vía renal






TOPIRAMATO

USO CLÍNICO• Monoterapia o tratamiento complementario para crisis epilépticas generalizadas,

tonicoclónicas o parciales

• Tratamiento complementario para las crisis en el síndrome de Lennox-Gastaut

• Profilaxis para las migrañas

MODO DE ACCIÓN• Dudoso; reduce el número de voltajes de acción y puede bloquear los canales de

sodio dependientes de voltaje

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Monoterapia: 25 mg por la noche durante una semana, a continuación, incrementos

de 25-50 mg al día divididos en dos dosis en intervalos de 1-2 semanas; dosis habitual de 100-200 mg al día divididos en dos dosis, máximo de 500 mg al día Niños mayores de 6 años: inicialmente 0,5-1,0 mg/kg por la noche, aumentando 0,5-1,0 mg/kg al día en intervalos de 1-2 semanas hasta un máximo de 15 mg/kg al día divididos en dos dosis (máximo 500 mg)

• Tratamiento complementario: como para monoterapia, pero con una dosis máxima de 400 mg diarios Niños: 25 mg por la noche durante una semana con un incremento de 1-3 mg/kg al día durante 1-2 semanas divididos en dos dosis hasta un máximo de 15 mg/kg (máximo 400 mg al día)

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Excretado por vía renal: reducción de la depuración en caso de insuficiencia

renal

• Aumento de la depuración si se administra con carbamazepina o felbamato

EFECTOS TÓXICOS• Riesgo de miopía aguda con glaucoma de ángulo cerrado secundario,

normalmente en el plazo de un mes tras iniciar el tratamiento; presión intraocular elevada (supervisar)

• Se necesita una hidratación adecuada para evitar la nefrolitiasis, ya que alcaliniza la orina favoreciendo la aparición de cálculos de fosfato de calcio

• Evitar en caso de porfiria

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Los efectos secundarios empeoran por encima de 25 mg/l

• No se estableció la utilidad de la supervisión


800

600

400

200

0Epilepsia

500

25

(mg/l) (µmol/l)

5

20

0

60

0

15

AN

TIEP

ILÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

8887




1-4 horas (más tiempo con fórmulas con revestimiento entérico: 3-8 horas)

Vía de eliminación ~95 % por el metabolismo hepático

Semivida de eliminación 9-16 horas (monoterapia)



Unión a proteína ~95 % (depende de la concentración, disminuyendo la unión por encima de ~80 mg/l [320 μmol/l]; también se ve afectado por los metabolitos endógenos)

Intervalo objetivo Existen pocos indicios del intervalo de 50-100 mg/l (350-700 μmol/l) citado a menudo, o del intervalo de 50-125 mg/l (350-870 μmol/l) citado para la supervisión del trastorno bipolar; las concentraciones plasmáticas muestran escasa correlación con el efecto

VALPROATO

USO CLÍNICO• Todas las formas de epilepsia• Epilepsia primaria generalizada; fármaco de elección en crisis de ausencias generalizadas,

mioclónicas tonicoclónicas, focales atónicas y tónicas• Manía aguda asociada al trastorno bipolar• Profilaxis para las migrañas

MODO DE ACCIÓN• Hay varios mecanismos posibles, entre los que se encuentran el aumento del recambio de

GABA y la limitación de los canales de sodio dependientes de voltaje.

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• 600 mg diarios en dos dosis después de la comida, aumentando 200 mg diarios cada tres días

hasta un máximo de 2500 mg al día; la dosis habitual es de 1000-2000 mg diarios• Niños menores de 12 años: inicialmente 10-15 mg/kg (máximo 600 mg) al día en una dosis

o divididos en dos dosis, dosis de mantenimiento habitual de 25-30 mg/kg al día divididos en dos dosis

• Manía (como valproato semisódico [Depakote]): inicialmente, 750 mg al día divido en 2 o 3 dosis aumentadas en función de la respuesta; la dosis habitual es igual que en el caso anterior

• Profilaxis para las migrañas: inicialmente, 200 mg dos veces al día, aumentando la dosis si es necesario hasta 1200-1500 mg al día en dosis divididas

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• La unión saturable a proteínas da lugar a un aumento de la fracción libre dependiente de la

dosis, de ahí la variabilidad a través del intervalo de dosificación• Aumento de la depuración por la carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital• La depuración depende de la fracción libre y es influenciada por el desplazamiento debido

a metabolitos endógenos (p. ej., ácidos grasos libres, afectados por la hipoalbuminemia)• La cinética del ácido valproico total es no lineal, pero la cinética del ácido valproico libre

es lineal

EFECTOS TÓXICOS• Hepatotoxicidad, lo que incluye la insuficiencia hepática, normalmente en los primeros

6 meses; mayor riesgo en niños <3 años y en tratamiento con varios anticonvulsivos; el metabolito 4-eno es hepatotóxico; los aumentos aislados de transaminasas son generalmente transitorios, pero debe interrumpirse el tratamiento si el tiempo de protrombina se prolonga

• Pancreatitis• El aumento de peso es frecuente• Náuseas, vómitos (se reducen mediante fórmulas con revestimiento entérico)• Teratogénicos (asociación con espina bífida abierta)• Hiperamoniemia• Trombocitopenia

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Supervisar el hemograma completo y la función hepática• Las evidencias están en CONTRA de la supervisión de las concentraciones plasmáticas

en pacientes epilépticos o con trastorno bipolar, ya que existe una amplia variación intraindividual de las concentraciones que no permite establecer una relación con el efecto terapéutico; la toxicidad puede estar relacionada con metabolitos con una semivida más larga


2500

2000

1500

1000

500

0

100

50

0

1000

(mg/l) (µmol/l)

700

350

0

2000

AN

TIEP

ILÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

9089





0,5-2,0 horas

Vía de eliminación ~70 % excretado por vía renal

Semivida de eliminación 6-8 horas: eliminación del isómero activo S(+) es independiente de la edad; la depuración del isómero inactivo R(-) aumenta a medida que el niño madura


4 días tras el inicio de la administración crónica (los efectos clínicos del cambio de la dosis tardan 2-10 días en manifestarse completamente)


Intervalo objetivo No hay indicios que justifiquen la supervisión

VIGABATRINA

USO CLÍNICO• Tratamiento complementario iniciado por especialistas cuando otros

anticonvulsivos fallan

• Monoterapia para espasmos musculares infantiles (síndrome de West)

MODO DE ACCIÓN• Inhibidor de la GABA transaminasa, aumentando la disponibilidad del GABA

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Inicialmente 1000 mg, aumentando en incrementos de 500 mg semanalmente

hasta un máximo de 3000 mg al día en una dosis o divididos en dos dosis Niños: solicitar asesoría local

• Espasmos infantiles: inicialmente 15-25 mg/kg dos veces al día; ajustar según la respuesta durante una semana hasta 150 mg/kg al día

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Se suministra como racemato, aunque solo el isómero S(+) tiene actividad

farmacológica

• No existe unión significativa a proteínas

• Excretado por vía renal: reducción de la depuración en caso de insuficiencia renal

EFECTOS TÓXICOS• Defectos del campo visual irreversibles

• Neurológicos (p. ej., somnolencia, estupor, problemas de concentración, EEG de onda lenta)

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Inhibidor irreversible de enzimas: semivida farmacodinámica larga

• No hay indicios que respalden la supervisión periódica de la concentración plasmática


4000

3000

2000

1000

0

3000

1000

AN

TIEP

ILÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

9291



La larga semivida hace que el tiempo de muestreo sea menos crítico en equilibrio dinámico (sin embargo, se recomienda la toma de muestras en la concentración mínima)


<2 horas

Vía de eliminación ~70 % de metabolismo hepático (el resto se excreta por vía renal)

Semivida de eliminación

~65 horas (50 % menos si se toma con fármacos inductores de enzimas); semivida en los glóbulos rojos ~105 horas


~2 semanas de administración crónica



ZONISAMIDA

USO CLÍNICO• Crisis focales con o sin generalización secundaria

• Tratamiento complementario para crisis focales

MODO DE ACCIÓN• Varios modos de acción, como bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje,

bloqueo de canal de calcio tipo T e inhibición de la liberación de neurotransmisores

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Monoterapia: 100 mg una vez al día durante dos semanas, aumentando 100 mg en

intervalos de dos semanas hasta 300 mg diarios (máximo 500 mg al día)

• Tratamiento complementario: 50 mg diarios divididos en dos dosis, aumentando cada semana según sea necesario en 100 mg diarios divididos en dos dosis hasta un máximo de 500 mg diarios divididos en dos dosis

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolizada por la N-acetiltransferasa-2 (NAT-2) y por el CYP3A4

• Aumento de la depuración debido a los fármacos inductores de enzimas

• La lamotrigina puede inhibir la depuración

• Unión saturada de zonisamida a glóbulos rojos (maximizada antes de que se alcancen las concentraciones terapéuticas efectivas)

EFECTOS TÓXICOS• Sensibilidad a sulfonamidas (la zonisamida es un derivado de la sulfonamida)

• Nefrolitiasis (incidencia del ~1 %)

• Hipertermia

• Acidosis metabólica

• Pérdida de peso

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Signos de toxicidad que se asocian con concentraciones superiores a 40 mg/l

(190 μmol/l)

• Debido a la interacción con otros anticonvulsivos y la larga semivida, la supervisión es útil a la hora de decidir la dosificación


800

600

400

200

0

500

50

(mg/l) (µmol/l)

40

0

10

188

0

47

INTERVALO TERAPÉUTICO HABITUAL

AN

TIEP

ILÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

94

TAB

TIT

LEV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

93

ANTIFÚNGICOS

POSACONAZOL/VORICONAZOL

AN

TIFÚ

NG

ICO

SV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

9695





Varía con el fármaco y la vía de administración


Semivida de eliminación Posaconazol: 25-35 horas; Voriconazol: ~6 horas (dependiente de dosis)


7 días (posaconazol)

Unión a proteína Posaconazol: >98 %; Voriconazol 58 %

Intervalo objetivo Posaconazol: concentraciones mínimas por encima de 1,0 mg/l (1,4 μmol/l) (0,7 mg/l [1,0 μmol/l] para la profilaxis) Voriconazol: concentración mínima por encima de 1,0 mg/l (3 μmol/l) y por debajo de 5,0-6,0 mg/l (15-17 μmol/l)

POSACONAZOL/VORICONAZOL

USO CLÍNICO• Tratamiento sistémico de infecciones fúngicas frecuentes

• El posaconazol tiene el espectro más amplio de actividad

• El voriconazol carece de actividad contra mohos de la familia Mucoraceae

MODO DE ACCIÓN• Inhibición de la producción de ergosterol uniéndose e inhibiendo la lanosterol-

14alfa-desmetilasa

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Posaconazol: 800 mg diarios divididos en 2-4 dosis (profilaxis para infecciones

fúngicas invasivas en pacientes inmunodeprimidos: 600 mg diarios divididos en tres dosis)

• Voriconazol, vía oral (pacientes de >40 kg): 400 mg dos veces al día durante dos dosis y, a continuación, 200 mg dos veces al día, aumentando hasta 300 mg dos veces al día si está clínicamente indicado i.v.: 6 mg/kg cada 12 horas durante dos dosis y, a continuación, 4 mg/kg cada 12 horas

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Posaconazol: absorción variable en el intestino

• Voriconazol: polimorfismo en la isoenzima CYP2C19

EFECTOS TÓXICOS• Posaconazol: náuseas, vómitos, hepatotoxicidad

• Voriconazol: disfunción hepática, trastornos visuales, reacciones cutáneas, neurotoxicidad (confusión)

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Posaconazol: se recomienda la supervisión para la profilaxis y para controlar el

tratamiento; medir en la primera semana y a partir de entonces de forma regular

• Voriconazol: supervisión recomendada para controlar el tratamiento y la evaluación de la toxicidad; medir en los primeros 5 días de tratamiento y a partir de entonces de forma regular

AN

TIFÚ

NG

ICO

SV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

98

TAB

TIT

LEV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

97

ANTINEOPLÁSICOS

BUSULFÁN

METOTREXATO

AN

TIN

EOP

LÁSI

CO

SV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

10099



Cuando sea necesario para determinar el AUC (consultar Supervisión del tratamiento)


~1,0 horas para el tratamiento oral




~12 horas


Intervalo objetivo El AUC 6 h objetivo es 900-1500 mmol/l × min (consultar Supervisión del tratamiento)

BUSULFÁN

USO CLÍNICO• Tratamiento de la leucemia mieloide crónica

• Parte del tratamiento preparatorio mieloablativo antes del trasplante de células madre hematopoyéticas

MODO DE ACCIÓN• Agente alquilante de ADN

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Leucemia mieloide crónica: inducción de la remisión, 60 mg/kg al día por vía oral

(máximo 4 mg); mantenimiento, habitualmente 0,5-2,0 mg al día

• Mieloablación: consultar la documentación del producto

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Variabilidad farmacocinética significativa entre pacientes

• Metabolizado a través de la conjugación del glutatión a metabolitos inactivos

• Disminución de la depuración por paracetamol, aumento por fenitoína

EFECTOS TÓXICOS• Síndrome de lisis tumoral

• Náuseas y vómitos

• Mielodepresión

• Enfermedad venooclusiva hepática

• Fibrosis pulmonar

• Convulsiones

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Supervisión de la función hepática

• La exposición a busulfán normalmente se controla calculando el área bajo la curva de concentración frente a tiempo (AUC) a través de la medición de varias concentraciones séricas durante un intervalo de 6 horas; esto puede convertirse en una concentración promedio en equilibrio dinámico dividiendo el valor del AUC entre el intervalo de dosis.

• El objetivo de AUC de 6 horas es 900-1500 mmol/l × min

AN

TIN

EOP

LÁSI

CO

SV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

102101



Según lo requerido por el protocolo, a menudo 24, 48 y (si es necesario) 72 horas después del tratamiento a dosis altas


~1 hora para el tratamiento oral a dosis bajas

Vía de eliminación Excreción predominantemente renal, ~90 % en tratamientos con dosis altas

Semivida de eliminación 5-9 horas (menos si la orina está alcalinizada)




Intervalo objetivo <0,5-1,0 μmol/l (<225-450 μg/l) 48 horas después del tratamiento con dosis altas o según el protocolo (la convención es usar la molaridad del SI en lugar de unidades de masa del SI para las concentraciones de metotrexato)

METOTREXATO

USO CLÍNICO• Como parte de tratamientos farmacológicos combinados antineoplásicos• Psoriasis• Enfermedad de Crohn• Artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes

MODO DE ACCIÓN• Antimetabolito (inhibe la dihidrofolato reductasa): en el cáncer, inhibe la síntesis de

ADN, ARN, timidilatos y proteínas; en la artritis reumatoide, múltiples mecanismos que incluyen la inhibición del metabolismo de purinas, la inhibición de la activación de células T, la regulación selectiva por disminución de las células B y la inhibición de la unión de la interleuquina 1-beta a su receptor de la superficie celular

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• La dosis en tratamientos antineoplásicos varía en función del protocolo• Enfermedad de Crohn: inyección intramuscular de 25 mg para inducir la remisión,

a continuación, 15 mg a la semana como mantenimiento• Artritis reumatoide:

– Moderada a grave: 7,5 mg a la semana por vía oral, ajustada según la respuesta a un máximo de 20 mg a la semana

– Grave: 7,5 mg a la semana por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa, aumentando 2,5 mg a la semana hasta un máximo de 25 mg a la semana

• Psoriasis: 2,5-10 mg por vía oral, intramuscular o intravenosa una vez por semana, ajustada en incrementos de 2,5-5,0 mg en intervalos de >1 semana; dosis habitual de 7,5-15,0 mg una vez por semana, máximo 30 mg a la semana

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Eliminación trifásica: distribución, eliminación renal, eliminación a partir de la

distribución intracelular• Los metabolitos de poliglutamato se acumulan dentro de la célula

EFECTOS TÓXICOS• Mata las células que se dividen rápidamente (p. ej., médula ósea: grado relacionado

con la dosis)• Nefrotóxico en dosis altas• Hepatotoxicidad reversible (supervisión del péptido procolágeno III)• Cirrosis con la administración crónica de dosis bajas

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• A dosis altas (es decir, en el tratamiento antineoplásico), es necesario determinar si

se requiere tratamiento de rescate con leucovorina (folinato de calcio)• En dosis bajas, supervisar el recuento de leucocitos y la función hepatorrenal;

la supervisión de la concentración de metotrexato no es necesaria

AN

TIN

EOP

LÁSI

CO

SV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

104103

ANTIRRETROVIRALES

AN

TIR

RE

TRO

VIR

ALE

SV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

106105

ANTIRRETROVIRALES

USO CLÍNICO• Tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)

MODO DE ACCIÓN• Se utilizan varias clases de fármacos para el tratamiento de la infección por VIH: - Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) (p. ej., zidovudina,

abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina y tenofovir) - Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) (p. ej., efavirenz,

etravirina, nevirapina y rilpivirina) - Inhibidores de proteasas (IP) (p. ej., atazanavir, darunavir, fosamprenavir,

indinavir, ritonavir, saquinavir y tipranavir) - Inhibidores de la fusión (p. ej., enfuvirtida); inhibidores de la entrada (p. ej.,

maraviroc); inhibidores de la integrasa (p. ej., raltegravir)

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Se debe consultar la documentación del producto de los fármacos específicos

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Los NNRTI tienen una farmacocinética muy variable (metabolizados por el

CYP2B6)

• Los IP también tienen una farmacocinética muy variable

• Los NRTI son profármacos que requieren activación mediante fosforilación intracelular

EFECTOS TÓXICOS• Se debe consultar la documentación de los fármacos específicos

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Los NRTI son profármacos y las concentraciones séricas de NRTI no corresponden

con el efecto clínico; los NRTI no son adecuados para la supervisión de fármacos

• La supervisión terapéutica de los NNRTI y de los IP puede tener un papel importante en la individualización del tratamiento en pacientes de alto riesgo o en aquellos con resistencia a los IP

• Normalmente, las concentraciones se supervisan midiendo las muestras de concentración mínima

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

AN

TIR

RE

TRO

VIR

ALE

S

107 108

BRONCODILATADORES, ANALÉPTICOS

TEOFILINA

CAFEÍNA

BR

ON

CO

DIL

ATA

DO

RE

S, A

NA

LÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

110109



Concentración mínima: inmediatamente antes de la siguiente dosis Concentración máxima: 4-8 horas después de la dosis (preparaciones de liberación modificada) 2 horas después de la dosis (liberación rápida)


1-2 horas después de la dosis (liberación rápida) 4-8 horas después de la dosis (liberación modificada)

Vía de eliminación Metabolismo hepático (<20 % por vía renal)



2-3 días (por vía oral, adultos)



TEOFILINA

USO CLÍNICO• Asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica estable: ya no es un fármaco de

primera o segunda línea para el asma crónica, pero sigue siendo útil en pacientes que tienen dificultad con inhaladores y aquellos con síntomas predominantemente nocturnos

MODO DE ACCIÓN• Relaja el músculo liso y alivia o evita la broncoconstricción

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Preparaciones de liberación modificada: 200-500 mg cada 12 horas; niños de

2-6 años: 60-120 mg cada 12 horas; niños de 6-12 años: 125-250 mg cada 12 horas

• La tasa de absorción de las preparaciones de liberación modificada puede variar entre las marcas; debe tenerse en cuenta al cambiar de marca

• Las preparaciones de aminofilina NB son la sal EDTA de teofilina y corresponden aproximadamente al 80 % en peso de la teofilina

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolizada a ácido 1,3-dimetilúrico en el hígado (CYP1A2 y CYP2E1)

• La tasa de metabolización se ve afectada por muchos factores (p. ej., enfermedad hepática, otros fármacos, factores dietéticos, tabaquismo)

• Cinética de eliminación de primer orden a concentraciones diana, de orden cero a concentraciones más altas

• Aumento de las concentraciones con insuficiencia cardíaca, cirrosis e infecciones víricas causado por eritromicina, cimetidina y ciprofloxacina

• Disminución de las concentraciones en fumadores, alcohólicos crónicos y por fármacos que inducen el metabolismo hepático (p. ej., fenitoína, carbamazepina y rifampicina)

EFECTOS TÓXICOS• Efectos secundarios relativamente frecuentes

• Los efectos leves y moderados (náuseas, cefalea, nerviosismo) son frecuentes dentro del intervalo objetivo

• Se producen efectos más graves (temblores, agitación, insomnio, diarrea, palpitaciones, taquicardia, arritmias cardíacas, convulsiones, parada cardiorrespiratoria) con más frecuencia a concentraciones plasmáticas superiores a 20 mg/l (110 μmol/l)

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Baja correlación entre la dosis y la concentración plasmática debido a la variación

en la tasa de metabolismo

• La supervisión es útil para optimizar la dosis inicial y para confirmar la toxicidad y supervisar la sobredosis

DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO (mg/l)

1000

800

600

400

200

0

20

10

0

1000

400

Asma

110

55

0

(mg/l) (µmol/l)

Adultos(sanos, no fumadores)

BR

ON

CO

DIL

ATA

DO

RE

S, A

NA

LÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

112111





Rápido con la administración i.v.

Vía de eliminación Renal (en neonatos)

Semivida de eliminación 72-96 horas (intervalo de 40-230 horas) (neonatos)


N/D


Intervalo objetivo 5-20 mg/l (25-100 μmol/l) (en apnea neonatal)

CAFEÍNA

USO CLÍNICO• Utilizada en neonatos para el tratamiento de la apnea del prematuro (en lugar

de la teofilina, ya que las pautas posológicas son similares y los efectos son más predecibles)

MODO DE ACCIÓN• Estimula el sistema nervioso central (SNC), relaja el músculo liso y alivia o evita

la broncoconstricción

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Neonatos prematuros, como citrato de cafeína: dosis de carga de 20 mg/kg,

por vía oral o mediante infusión intravenosa durante 30 minutos; mantenimiento 5 mg/kg una vez al día mediante infusión intravenosa durante 10 minutos o por vía oral comenzando 24 horas después de la dosis inicial (máximo 10 mg/kg al día)

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolizada en el hígado en adultos

• Eliminación prolongada en neonatos por inmadurez del CYP1A2

• El fármaco original se excreta predominantemente en los tres primeros meses de vida

EFECTOS TÓXICOS• Efectos en el SNC: inquietud, temblores, convulsiones

• Cardiovasculares: taquicardia y fibrilación

• Provoca mucha menos taquicardia y menos ataques que la teofilina

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La toxicidad mucho menor junto con la farmacocinética más predecible de la

cafeína en comparación con la teofilina hacen que no sea necesaria la supervisión terapéutica; puede ser útil en casos de respuesta inadecuada con las pautas posológicas estándar o para confirmar la toxicidad

INTERVALO OBJETIVO

20

5

0

(mg/l) (µmol/l)

100

25

0Apnea neonatal

BR

ON

CO

DIL

ATA

DO

RE

S, A

NA

LÉP

TIC

OS

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

114113

FÁRMACOS CARDÍACOS

ANTIARRÍTMICOS

AMIODARONA

DISOPIRAMIDA

FLECAINIDA

LIDOCAÍNA

GLUCÓSIDOS CARDÍACOS

DIGOXINA

FÁR

MA

CO

S C

AR

DÍA

CO

SV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

116115





5 horas (oral)


Semivida de eliminación 50 días


Meses


Intervalo objetivo 0,5-2,5 mg/l (0,7-3,7 μmol/l)

AMIODARONA

USO CLÍNICO• Tratamiento de arritmias cardíacas cuando otros fármacos son ineficaces o están

contraindicados • Puede utilizarse para todos los tipos de taquiarritmias de naturaleza paroxística incluidas las

taquicardias supraventriculares, nodales y ventriculares y la fibrilación ventricular, el aleteo auricular y la fibrilación y taquiarritmias asociadas con el síndrome de Wolff-Parkinson-White

• El tratamiento debe iniciarse y estar bajo supervisión hospitalaria o de un especialista

MODO DE ACCIÓN• Fármaco antiarrítmico de clase 3: prolonga la fase 3 del potencial de acción cardíaco, ralentiza

la velocidad de conducción (también tiene actividad betabloqueadora)

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Oral: 200 mg tres veces al día durante una semana, reduciendo a 200 mg dos veces al día

durante una semana más; mantenimiento: 200 mg una vez al día o el mínimo necesario para el control de las arritmias

• i.v. a través de catéter venoso central: 5 mg/kg durante 20-120 minutos con supervisión mediante ECG, a continuación, en función de la respuesta (máximo 1,2 g en 24 horas)

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Volumen de distribución muy grande: cuando se administra por vía oral, tarda días en

suprimir las taquicardias ventriculares; se requiere dosis de carga• Semivida de eliminación muy larga• Ampliamente metabolizado en el primer paso hepático a mono-N-desetilamiodarona (activa,

e incluso más liposoluble)• Inhibe el metabolismo de la warfarina, la digoxina y la simvastatina mediante la inhibición de

las isoenzimas del CYP: una amplia variedad de fármacos se ven afectados• El metabolismo de la amiodarona se ve afectado por los inhibidores del metabolismo como la

cimetidina y el zumo de pomelo (entre muchos otros, consultar la literatura)

EFECTOS TÓXICOS• Toxicidad relacionada con la posología y la duración del tratamiento• La toxicidad pulmonar es el efecto adverso más grave (tos, disnea, dificultad respiratoria)• Alteraciones tiroideas en aproximadamente el 10 % de los pacientes tratados a largo plazo

(hipotiroidismo 2-4 veces más frecuente que hipertiroidismo); comprobar la función tiroidea antes del tratamiento y cada 6 meses

• Fotosensibilidad y depósitos corneales frecuentes• La toxicidad cardíaca y la hepatotoxicidad son raras: comprobar la función hepática antes del

tratamiento

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La mayoría de los pacientes no necesita supervisión; si se lleva a cabo, la medición del

metabolito desetilo no reporta ningún beneficio adicional.• La supervisión en algunos pacientes puede ayudar a diferenciar el fracaso del tratamiento de

la escasa adherencia o la dosificación subóptima.


600

200

1000

800

600

400

200

0

(mg/l) (µmol/l)

2,5

00,5

3,7

00,7

FÁR

MA

CO

S C

AR

DÍA

CO

SV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

118117





2-3 horas

Vía de eliminación 35-60 % excretado por vía renal Metabolismo hepático al metabolito activo

Semivida de eliminación 4,5-9,0 horas con función renal normal


1-2 días con función renal normal

Unión a proteína 50-65 % (dependiendo de la concentración)


DISOPIRAMIDA

USO CLÍNICO• Para controlar las arritmias supraventriculares y ventriculares después

del infarto de miocardio (mediante inyección intravenosa): pero altera la contractilidad cardíaca

• Administración oral limitada por el efecto antimuscarínico: precaución en la hiperplasia prostática y susceptibilidad al glaucoma de ángulo abierto

MODO DE ACCIÓN• Fármaco antiarrítmico de clase 1.a: inhibe la conducción bloqueando los canales

de sodio

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Oral: 300-800 mg al día en dosis divididas

• Mediante inyección i.v. lenta con supervisión de ECG: 2 mg/kg durante al menos 5 minutos hasta un máximo de 150 mg, seguido inmediatamente de 200 mg por vía oral y, a continuación, 200 mg cada 8 horas durante 24 horas o infusión i.v. de 400 μg/kg por hora, máximo 300 mg en la primera hora y 800 mg diarios

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Excreción predominantemente renal

• Algo de metabolismo hepático (CYP3A4) al metabolito activo, que tiene aproximadamente el 25 % de la actividad del compuesto original

• La fenitoína y otros agentes inductores hepáticos aumentan la depuración de la disopiramida

• La disopiramida disponible en el mercado es una mezcla racémica; el isómero S(+) tiene aproximadamente el doble de efecto farmacológico que el isómero R(-) y está más fuertemente unido a proteína

EFECTOS TÓXICOS• Gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea)

• Cardiovasculares (disminución del gasto cardíaco, alteraciones de la conducción)

• Anticolinérgicos (xerostomía, visión borrosa, retención urinaria)

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Supervisión complicada por la unión variable a proteína: se recomiendan

concentraciones libres de disopiramida (intervalo de concentración de 0,5-2,0 mg/l)

• La supervisión es útil para garantizar la eficacia y evitar la toxicidad, especialmente en pacientes con insuficiencia renal


1000

800

600

400

200

0

5

2

0Adultos

800

300

(mg/l) (µmol/l)

15

6

0

FÁR

MA

CO

S C

AR

DÍA

CO

SV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

120119





2-3 horas

Vía de eliminación 40-45 % excretado por vía renal Metabolismo hepático (CYP2D6)



4-5 días


Intervalo objetivo 0,2-1,0 mg/l (0,5-2,4 μmol/l)

FLECAINIDA

USO CLÍNICO• Para controlar arritmias ventriculares sintomáticas graves, taquicardia por

reentrada nodal y fibrilación auricular paroxística

MODO DE ACCIÓN• Antiarrítmico de clase 1c: reduce la tasa máxima de despolarización en el

músculo cardíaco y ralentiza la conducción

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Oral: (bajo supervisión hospitalaria) arritmias ventriculares, inicialmente

100 mg dos veces al día (máximo 400 mg al día), reduciendo después de 3-5 días si es posible; arritmias supraventriculares, 50 mg dos veces al día, aumentando si es necesario hasta un máximo de 300 mg diarios

• Mediante inyección i.v. lenta: (en hospital con supervisión mediante ECG) 2 mg/kg durante 30 minutos, máximo 150 mg, seguido de infusión si es necesario a 1,5 mg/kg por hora durante la primera hora, reduciendo a 100-250 μg/kg por hora hasta un máximo de 24 horas, máximo 600 mg en las primeras 24 horas y después cambiar a administración oral como se describió anteriormente

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Sustrato del CYP2D6: semivida acortada en metabolizadores extensivos

• Disminución de la depuración en insuficiencia renal e insuficiencia cardíaca

EFECTOS TÓXICOS• Mareo, trastornos visuales, náuseas, cefalea

• Cardiovasculares: proarritmia, insuficiencia cardíaca

• En tratamiento crónico: hipersensibilidad, lupus eritematoso sistémico, agranulocitosis

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Gran variabilidad entre la dosis y la concentración plasmática

• La mayoría de los pacientes responden a concentraciones plasmática de 0,2-0,6 mg/l


500

400

300

200

100

0

1,0

0,2

0Adultos

400

200

(mg/l) (µmol/l)

2,4

0,5

0

FÁR

MA

CO

S C

AR

DÍA

CO

SV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

122121



2 horas tras el inicio del tratamiento con la dosis de carga


N/D

Vía de eliminación Metabolismo hepático al metabolito activo (<10 % excretado por vía renal)



8-10 horas (menos con dosis de carga)

Unión a proteína 60-80 % (alfa-1-glucoproteína ácida)

Intervalo objetivo 1,5-5,0 mg/l (6-21 μmol/l)

LIDOCAÍNA

USO CLÍNICO• Para controlar las arritmias ventriculares después del infarto de miocardio (IM)

• Efectiva para suprimir la taquicardia ventricular y reducir el riesgo de fibrilación ventricular tras un IM

• También se utiliza como anestésico local

MODO DE ACCIÓN• Antiarrítmico de clase 1b: bloquea los canales de sodio en el sistema de conducción

cardíaco, elevando el umbral de despolarización y reduciendo la arritmia

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Mediante inyección i.v.: bolo de 100 mg durante unos minutos (50 mg en los

pacientes más livianos o aquellos con circulación gravemente afectada), seguida de la infusión de 4 mg/min durante 30 minutos, 2 mg/min durante 2 horas y, a continuación, 1 mg/min durante un máximo de 24 horas; requiere la supervisión mediante ECG

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolismo predominantemente hepático (CYP3A4) a metabolitos activos

(xiliduro de monoetilglicina y xiliduro de glicina)

• Disminución del volumen de distribución en caso de insuficiencia cardíaca y los requisitos de dosis son inferiores

EFECTOS TÓXICOS• SNC (somnolencia, mareos, lenguaje titubeante, parestesia, agitación), alteraciones

de la audición, desorientación, fasciculaciones musculares, convulsiones y parada respiratoria a dosis más altas

• Cardiovasculares: puede deprimir la contractilidad miocárdica a dosis altas o causar hipotensión, bradicardia y paro cardíaco

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La supervisión puede ser útil para asegurar la eficacia y evitar la toxicidad,

especialmente en pacientes con disfunción circulatoria o enfermedad hepática

INTERVALO OBJETIVO

5,0

1,5

0

(mg/l) (µmol/l)

21

6

0

FÁR

MA

CO

S C

AR

DÍA

CO

SV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

124123



Antes de la dosis (muestra de concentración mínima) o >6 horas después de la dosis


1 hora (oral, plasma)

Vía de eliminación 60% excretado por vía renal

Semivida de eliminación 36 horas con función renal normal


7-10 días


Intervalo objetivo 0,8-2,0 μg/l (1,0-2,6 nmol/l) En insuficiencia cardíaca: 0,5-1,0 μg/l (0,6-1,3 nmol)

DIGOXINA

USO CLÍNICO• Tratamiento de determinadas arritmias supraventriculares, especialmente el aleteo

auricular y la fibrilación auricular crónica• Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica cuando el problema dominante es la

disfunción sistólica y los pacientes se mantienen asintomáticos a pesar del tratamiento con el inhibidor de la ECA y con betabloqueadores

MODO DE ACCIÓN• Inhibición de la ATPasa sodio-potasio en el miocardio, mediante el aumento del sodio

intracelular; aumento de la fuerza de la contracción cardíaca y aumento del gasto cardíaco

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Fibrilación auricular y aleteo: digitalización rápida, 0,75-1,5 mg por vía oral durante

24 horas en dosis divididas; mantenimiento, según la función renal y la dosis de carga, 125-250 μg diariamente

• Insuficiencia cardíaca, para los pacientes con ritmo sinusal, 62,5-125 μg una vez al día

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Eliminación renal, por lo que es necesario un cuidado extra en pacientes con disfunción

renal y en ancianos• Los antiácidos, la colestiramina y la fibra en la dieta disminuyen la absorción• Los inductores de enzimas (p. ej., fenitoína y rifampicina) aumentan la depuración no renal• Los pequeños cambios en la dosis pueden provocar la pérdida de eficacia o efectos adversos

graves; la biodisponibilidad puede variar considerablemente entre preparaciones, por lo que es necesario tener cuidado si se cambia de preparación

EFECTOS TÓXICOS• Gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento, dolor abdominal)• Neurológicos (cefalea, fatiga, insomnio, confusión, vértigo)• Alteraciones visuales (visión borrosa, alteración de la visión del color y halos coloreados son

los signos clásicos de toxicidad por digoxina)• Cardíacos (bradicardia, bloqueo auriculoventricular, taquicardias ventriculares y otras

arritmias)• La toxicidad está relacionada con la concentración de fármaco, pero se intensifica por

hipopotasemia (debe tenerse cuidado cuando se administra conjuntamente con diuréticos)• La edad y la gravedad de las enfermedades cardíacas son también factores de riesgo

independientes del desarrollo de la toxicidad• La toxicidad grave puede tratarse con anticuerpos anti-digoxina (DigiBind®, su uso puede

invalidar los inmunoensayos)

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Debe tomarse una muestra de sangre al menos 6 horas después de la dosis para permitir

la distribución y garantizar que las concentraciones plasmáticas reflejan la concentración tisular

• Deben medirse las concentraciones plasmáticas de digoxina y de potasio• Se recomienda la reducción de las concentraciones de digoxina en caso de insuficiencia

cardíaca• Las sustancias endógenas pueden causar reacciones cruzadas en los inmunoensayos de

digoxina (sustancias inmunorreactivas similares a la digoxina, DLIS) y generar resultados falsamente altos; más prevalencia en pacientes muy jóvenes (particularmente en neonatos) y ancianos

DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (µg/d) INTERVALO OBJETIVO

2,0

0,8

0

(µg/l)

2,6

1,0

0

(nmol/l)312

250

187

125

62,5

0

250

62,5

Adulto con función renal

normal

FÁR

MA

CO

S C

AR

DÍA

CO

SV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

126125

FÁRMACOS INMUNODEPRESORES

CICLOSPORINA

MICOFENOLATO

SIROLIMÚS

TACROLIMÚS

FÁR

MA

CO

S IN

MU

NO

DEP

RE

SOR

ES

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

128127



Muestra de sangre completa en concentración mínima (C0) o 2 horas después de la dosis (C2)


1-6 horas

Vía de eliminación Metabolismo hepático <1 % excretado por vía renal



2-6 días


Intervalo objetivo Varía ampliamente con el momento de muestreo, el tipo de trasplante y el tiempo después del trasplante

CICLOSPORINA

USO CLÍNICO• Trasplante: prevención del rechazo del injerto después de trasplantes de riñón, hígado,

corazón, pulmón, corazón-pulmón, médula ósea o páncreas• Tratamiento del rechazo del trasplante en pacientes que previamente recibieron otros

fármacos inmunodepresores• Profilaxis y tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped• No trasplante: tratamiento de la psoriasis severa, dermatitis atópica, colitis ulcerosa y artritis

reumatoide cuando el tratamiento convencional es ineficaz o inapropiado• Tratamiento del síndrome nefrótico

MODO DE ACCIÓN• Inhibe la fosfatasa calcineurina y limita la activación de células T

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Después del trasplante (oral): 10-15 mg/kg diarios durante 1 o 2 semanas después

de la intervención, a continuación, reducir gradualmente a 2-6 mg/kg diarios como mantenimiento divididos en dos dosis

• Dosis guiada por la concentración sanguínea de ciclosporina y la función renal• En dermatología: 2,5 mg/kg diarios divididos en dos dosis, aumentando a 5 mg/kg al día si no

se logra una respuesta, guiado por la función renal (medir la creatinina sérica)• Para el síndrome nefrótico: inicialmente, 5 mg/kg diarios divididos en dos dosis; disminuir

en función de la eficacia al nivel efectivo más bajo según la proteinuria y la creatinina sérica

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Metabolizada por CYP3A4• Varios metabolitos, pero no hay indicios de que los metabolitos contribuyan

significativamente al efecto farmacológico• Ajuste necesario de la dosis en caso de enfermedad hepática• Farmacocinética muy variable entre pacientes• Altamente lipófilo: se acumula en los glóbulos rojos• La formulación en microemulsión (Neoral®) tiene características de absorción más

reproducibles; Sandimmun® se administra por vía intravenosa o como preparación oral• La biodisponibilidad varía entre formulaciones orales: es necesario tener cuidado al cambiar

la formulación

EFECTOS TÓXICOS• La disfunción renal es un efecto adverso grave• Aumento de la presión arterial e hiperlipidemia• Efectos estéticos adversos (hiperplasia gingival e hipertricosis)• Sobreinmunodepresión asociada a infección y neoplasia

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Índice terapéutico estrecho y farmacocinética variable que implican que la supervisión es

esencial para el uso seguro del fármaco• Se utilizan muestras de sangre completa, ya que el fármaco se concentra en los glóbulos rojos

(con EDTA como anticoagulante)• Los momentos de muestreo recomendados son en la concentración mínima o 2 horas después

de la dosis• Las concentraciones objetivo varían con el tiempo tras el trasplante, el tipo de trasplante,

otros inmunodepresores, el momento de muestreo y el método analítico

EJEMPLO DE INTERVALOS OBJETIVO (μg/l) PARA CONCENTRACIONES MÍNIMAS EN EL TRATAMIENTO CON CICLOSPORINA

Riñón

250200150100

0

250200150100

0Hígado Corazón

350

250

150

0

600

350300

200

0Corazón-pulmón

350

100

0

1 = Terapia de inducción (aprox. ≤3 meses después del trasplante); 2 = Terapia de mantenimiento

Bone Marrow

1 2 1 2 1 2 1 2

FÁR

MA

CO

S IN

MU

NO

DEP

RE

SOR

ES

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

130129



Antes de la dosis (muestra de concentración mínima) o cuando sea necesario para determinar el AUC mediante el algoritmo


1-2 horas

Vía de eliminación >90 % excretado por vía renal como glucurónido

Semivida de eliminación 17 horas


N/D


Intervalo objetivo Varía con el tipo de trasplante, el momento de muestreo, el método utilizado y otros medicamentos (consultar Supervisión del tratamiento)

MICOFENOLATO

USO CLÍNICO• Prevención del rechazo del injerto tras el trasplante de riñón, hígado o corazón en

combinación con ciclosporina y corticoesteroides• Ampliamente utilizado también en combinación con tacrolimús, sirolimús y everolimús

MODO DE ACCIÓN• Inhibe la inosina monofosfato deshidrogenasa y por lo tanto la síntesis de purinas;

bloquea la proliferación de linfocitos

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Micofenolato de mofetilo, MMF, profármaco del ácido micofenólico (MPA): después

de un trasplante de riñón, dosis inicial (oral) de 1 g dos veces al día; después de un trasplante de corazón, dosis inicial (oral) de 1,5 g dos veces al día; después de un trasplante de hígado, dosis inicial (i.v.) de 1 g dos veces al día durante 4 días, a continuación, 1,5 g dos veces al día por vía oral

• Myfortic (micofenolato de sodio, MPS): después de un trasplante de riñón, dosis inicial de 720 mg dos veces al día; 1 g de micofenolato de mofetilo es equivalente aproximadamente a 720 mg micofenolato de sodio

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Absorbido rápidamente a partir de la formulación MMF, absorción prolongada a partir

de MPS• Hidrolizado a MPA, excretado por vía renal como glucurónido (90 %)• La depuración disminuye en las semanas siguientes al trasplante y, en consecuencia,

la exposición al MPA por unidad de dosis aumenta• Interacción importante con la ciclosporina: reducción de la exposición a MPA cuando

se administra con ciclosporina

EFECTOS TÓXICOS• Son frecuentes los efectos adversos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea y

dolor abdominal) (menos con MPS con revestimiento entérico)• Aumento de la incidencia de la leucopenia, anemia y trombocitopenia• Sobreinmunodepresión

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La variabilidad intrapaciente en las concentraciones antes de la dosis es alta, por lo que

las mediciones previas a dosis aisladas deben ser interpretadas con precaución• La mayoría de la experiencia en la supervisión se adquirió con la formulación MMF• Se utilizaron muestras de plasma (con EDTA como anticoagulante) o de suero• Las concentraciones mínimas muestran una correlación relativamente mala con el

área bajo la curva de concentración frente a tiempo (AUC) del fármaco; se dispone de algoritmos de muestreo para calcular la exposición total

• Se recomiendan concentraciones objetivo (antes de la dosis, formulación MMF) de aproximadamente 2-4 mg/l después del trasplante de riñón, y 1-3 mg/l después del trasplante de corazón

• Se recomienda un AUC (de 0 a 12 horas) en el intervalo de 30-60 mg·h/l

FÁR

MA

CO

S IN

MU

NO

DEP

RE

SOR

ES

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

132131



Antes de la dosis (muestra de concentración mínima); muestra de sangre completa


1-2 horas

Vía de eliminación Metabolismo hepático 1-2 % excretado por vía renal



5-7 días


Intervalo objetivo Con ciclosporina: 4-12 μg/l (4,4-13,1 nmol/l) Sin ciclosporina: 12-20 μg/l (13,1-21,9 nmol/l) (ensayo cromatográfico; los resultados del inmunoensayo son más altos)

SIROLIMÚS

USO CLÍNICO• Prevención del rechazo de injerto en pacientes trasplantados de riñón,

inicialmente en combinación con ciclosporina y corticoesteroides, y luego solo con corticoesteroides

MODO DE ACCIÓN• Inhibe la proliferación de células T mediante la unión a la proteína quinasa

(mTOR) y el bloqueo de la transducción de señales

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Dosis de carga de 6 mg, luego la dosis inicial habitual es de 2 mg una vez al

día en combinación con ciclosporina y corticoesteroides durante 2-3 meses; la ciclosporina debe retirarse durante 4-6 semanas, o interrumpirse el sirolimús

• Ajustar la dosis según la concentración de sirolimús

• Administrar sirolimús 4 horas después de la ciclosporina

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolizado por el CYP3A en el hígado y el intestino a los metabolitos hidroxi

y desmetilo: no hay indicios de que los metabolitos sean activos

• Sustrato de la P-glicoproteína

• Cuando se administra conjuntamente con la formulación en microemulsión de ciclosporina, se aumenta la absorción del sirolimús, casi duplicando la dosis efectiva (por lo tanto se recomienda administrar sirolimús 4 horas después de la ciclosporina)

• Se concentra en glóbulos rojos; se utilizan muestras de sangre completa

EFECTOS TÓXICOS• Hematológicos (anemia, leucopenia, trombocitopenia)

• Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia

•Formación de linfocele y alteración de la curación de heridas

• No es intrínsecamente nefrotóxico, pero su uso prolongado con ciclosporina o tacrolimús tiene un efecto sinérgico sobre la nefrotoxicidad

• Sobreinmunodepresión asociada a infección y neoplasia

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La dosis es un mal indicador de la exposición al fármaco

• Particularmente necesaria en caso de insuficiencia hepática, durante el tratamiento con inductores o inhibidores del metabolismo y tras la interrupción del tratamiento

• Se utilizan de muestras de sangre completa (con EDTA como anticoagulante)

INTERVALO OBJETIVO

20

12

0Ciclosporina

(μg/l) (μg/l)

20

12

4

0Sin ciclosporina

FÁR

MA

CO

S IN

MU

NO

DEP

RE

SOR

ES

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

134133



Antes de la dosis (muestra de concentración mínima); muestra de sangre completa


1-3 horas

Vía de eliminación Metabolismo hepático <1 % excretado por vía renal



2-5 días


Intervalo objetivo Varía con el momento de muestreo, tipo de trasplante, medicación concomitante y el tiempo después del trasplante normalmente 8-12 μg/l (10,4-15,6 nmol/l) tras el trasplante de riñón, reduciendo a 5-10 μg/l (6,5-13,0 nmol/l)

TACROLIMÚS

USO CLÍNICO• Prevención del rechazo de injerto en pacientes con trasplante de riñón, hígado

y corazón

• Tratamiento del rechazo de injerto en pacientes resistentes al tratamiento con otros inmunodepresores

• También se utiliza en dermatitis atópica de moderada a grave (en la formulación en pomada, Protopic®)

MODO DE ACCIÓN• Inhibe la fosfatasa calcineurina y limita la activación de células T

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Varía con el tipo de trasplante y el tiempo después del trasplante; las dosis orales

después del trasplante renal son del orden de 100-200 μg/kg diarios divididos en dos dosis (una vez al día con una formulación de liberación modificada, Advagraf®)

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolizado por el CYP3A en el hígado y el intestino; más de 15 metabolitos

diferentes identificados; el M2 (31-desmetiltacrolimús) es activo, otros muestran poca o ninguna bioactividad

• Metabolismo significativamente afectado por el polimorfismo genético de CYP3A4/CYP3A5

• Sustrato de la P-glicoproteína

• Rango de interacciones farmacológicas significativas que implican la inducción y la inhibición del CYP3A o la P-glicoproteína

• Se concentra en glóbulos rojos; se utilizan muestras de sangre completa

EFECTOS TÓXICOS• La disfunción renal es un efecto adverso grave

• Hematológicos (anemia, leucopenia, trombocitopenia)

• Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia

• Formación de linfocele y alteración de la curación de heridas

• Sobreinmunodepresión asociada a infección y neoplasia

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La dosis es un mal indicador de la exposición al fármaco

• Particularmente necesaria en caso de insuficiencia hepática, durante el tratamiento con inductores o inhibidores del metabolismo y tras la interrupción del tratamiento

• Se utilizan de muestras de sangre completa (con EDTA como anticoagulante)

FÁR

MA

CO

S IN

MU

NO

DEP

RE

SOR

ES

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

136135

FÁR

MA

CO

S P

SIC

OA

CTI

VO

SV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

FÁRMACOS PSICOACTIVOS

ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS

AMITRIPTILINA

OTROS

CLOZAPINA/OLANZAPINA

FLUOXETINA

HALOPERIDOL

LITIO

138137

AMITRIPTILINA

USO CLÍNICO• Antidepresivo de segunda línea (particularmente peligroso en caso de sobredosis,

no recomendado)• Enuresis nocturna en niños (tercera línea, después de las alarmas de enuresis y

desmopresina, se prefiere la imipramina)• Puede usarse también para dolor neuropático• Se puede utilizar como profilaxis para las migrañas

MODO DE ACCIÓN• Bloquea la captación de serotonina y noradrenalina por el cerebro

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Depresión: inicialmente 75 mg diarios (menos en ancianos) en dosis divididas o como

una dosis única por la noche, aumentando lentamente cuando sea necesario hasta 150-200 mg al día

• Dolor neuropático: 10 mg por la noche de forma gradual hasta 75 mg si es necesario• Profilaxis para las migrañas: 10 mg por la noche hasta 50-75 mg si es necesario; máximo

150 mg

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Metabolismo principalmente por CYP2D6 y CYP2C19• Variación farmacogenética en la capacidad de metabolización (fenotipos de

metabolizadores lentos/intermedios/extensivos y ultrarrápidos)• La nortriptilina es un metabolito activo y un inhibidor más potente de la captación de

noradrenalina• Autoinducción del metabolismo• Los fármacos inductores de enzimas aumentan la depuración

EFECTOS TÓXICOS• Su significativa toxicidad limita el uso• Sedante• Peligroso en sobredosis, por lo tanto, no se recomienda su uso para la depresión• Taquicardia, bloqueo cardíaco y arritmias• Hipomanía• Discinesia• Efectos antimuscarínicos: xerostomía, estreñimiento, retención de orina, aumento de la

presión intraocular

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Buena correlación entre la respuesta terapéutica y la concentración sérica• Depresión: 50-150 μg/l (180-540 nmol/l) (amitriptilina); mejor supervisar la suma de

amitriptilina y nortriptilina: 80-250 μg/l (290-900 nmol)• No se requiere supervisión en otras afecciones





2-4 horas

Vía de eliminación Metabolismo hepático extensivo (<1 % excretado por vía renal)





Intervalo objetivo Depresión: 80-250 μg/l (290-900 nmol/l); suma de amitriptilina y nortriptilina


400

300

200

100

0

250

80

0

200

75

(amitriptilina más nortriptilina)

900

290

0

(μg/l) (nmol/l)

FÁR

MA

CO

S P

SIC

OA

CTI

VO

SV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

140139





~2 horas

Vía de eliminación Metabolismo hepático (<10% excretado por vía renal)

Semivida de eliminación 9-17 horas (clozapina); 21-54 horas (olanzapina)




Intervalo objetivo Clozapina: 350-600 μg/l (1100-1840 nmol/l) Olanzapina: 20-80 μg/l (65-255 nmol)

CLOZAPINA/OLANZAPINA

USO CLÍNICO• Clozapina: la esquizofrenia demostró ser resistente a los antipsicóticos convencionales

y al menos otro antipsicótico atípico; psicosis en la enfermedad de Parkinson

• Olanzapina: esquizofrenia, manía

MODO DE ACCIÓN• No se conoce, se propuso el antagonismo de receptores de dopamina y serotonina

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Clozapina: 12,5 mg una o dos veces el día 1, luego 25-50 mg el día 2, aumentando en

incrementos de 25-50 mg si se tolera bien durante 2-3 semanas hasta 300 mg en dosis divididas; la dosificación debe incrementarse; la administración de una dosis estándar a un individuo no tratado previamente podría ser mortal

• Olanzapina: inicialmente 10 mg ajustados al intervalo habitual de 5-20 mg diarios

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Metabolizada por CYP1A2 (menor: CYP2D6, CYP3A4 y CYP2C19 [clozapina])

• La norclozapina es farmacológicamente activa

• El tabaquismo aumenta la depuración

• La fluvoxamina (inhibidor del CYP1A2) inhibe el metabolismo

EFECTOS TÓXICOS• Clozapina: se produce neutropenia y agranulocitosis potencialmente mortal en

aproximadamente el 3 % de los pacientes

• Clozapina: miocarditis y miocardiopatía potencialmente mortales

• Clozapina: se notificó una reacción similar a la obstrucción gastrointestinal

• Aumento de peso

• Diabetes: medir la glucosa en ayunas al inicio y cada 4-6 meses

• Clozapina: hipertrofia prostática, hipotensión ortostática

• Síndrome neuroléptico maligno

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• El efecto terapéutico puede tardar semanas o meses en producirse

• Clozapina: se DEBE supervisar el hemograma con diferencial debido al riesgo de neutropenia y agranulocitosis

• Es necesaria la optimización de la dosis a través de la supervisión de la concentración sérica, ya que el efecto terapéutico completo requiere tiempo para desarrollarse

• Concentraciones séricas relacionadas con los efectos terapéuticos y los efectos adversos

FÁR

MA

CO

S P

SIC

OA

CTI

VO

SV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E


300

12,5

INTERVALO OBJETIVO

600

(µg/l) (nmol/l)

65

350

0

255

0Clozapina Olanzapina

(µg/l)(nmol/l)

1840

1100

0

80

20

0Clozapina Olanzapina

20

5

400

300

200

100

0

142141





6-8 horas

Vía de eliminación Metabolismo hepático (<5% excretado por vía renal)

Semivida de eliminación Fluoxetina: 24-144 horas Norfluoxetina: 170-360 horas


3-4 semanas de administración crónica


Intervalo objetivo Provisionalmente 120-500 mg/l (0,39-1,62 mmol/l) (combinación de fluoxetina y norfluoxetina)

FLUOXETINA

USO CLÍNICO• Antidepresivos de primera línea (depresión mayor)

• Trastorno obsesivo-compulsivo

• Bulimia nerviosa

MODO DE ACCIÓN• Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS)

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Depresión: 20 mg al día, aumentando después de 3-4 semanas, según sea necesario,

hasta un máximo de 60 mg diarios

• Trastorno obsesivo-compulsivo: 20 mg al día hasta un máximo de 60 mg diarios, si es necesario; si no hay respuesta después de 10 semanas, se debe reconsiderar el tratamiento

• Bulimia: 60 mg diarios como dosis única o dividida

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN• Prescrito como racemato

• Metabolito desmetilo, norfluoxetina, farmacológicamente activo con una semivida cuatro veces mayor que la de la fluoxetina

• La fluoxetina inhibe el CYP2C9, la norfluoxetina inhibe el CYP3A4 (inhibiendo, por ejemplo, la depuración de carbamazepina y fenitoína, respectivamente)

• CYP2D6 y CYP2C19

EFECTOS TÓXICOS• No utilizar con inhibidores de la monoaminooxidasa (interacción potencialmente

mortal)

• Tenga cuidado con los antidepresivos tricíclicos

• Hiponatremia

• Los trastornos gastrointestinales son frecuentes (náuseas, dispepsia, diarrea)

• Anorexia

• Discinesia

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• Hay indicios de que la supervisión es necesaria, pero cualquier investigación de la

relación concentración-efecto debe combinar las concentraciones de fluoxetina y norfluoxetina


60

40

20

0Depresión

60

20

(µg/l) (µmol/l)

500

0

120

1,62

0

0,39

(�uoxetina más nor�uoxetina)

FÁR

MA

CO

S P

SIC

OA

CTI

VO

SV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

144143





~2 horas

Vía de eliminación Metabolismo hepático (<1 % excretado por vía renal)

Semivida de eliminación ~20 horas (la reducción del metabolito se acumula en los metabolizadores lentos de CYP2D6)




Intervalo objetivo Haloperidol: 5-16 mg/l (13-42 nmol/l) Haloperidol reducido 10-80 mg/l (26-210 nmol/l) Las concentraciones tóxicas varían entre pacientes

HALOPERIDOL

USO CLÍNICO• Antipsicótico: esquizofrenia y otras psicosis• Manía• Comportamiento impulsivo peligroso o violento• Agitación e inquietud en ancianos• Ansiedad (tratamiento complementario breve)• Hipo resistente al tratamiento• Paliativo para náuseas y vómitos

MODO DE ACCIÓN• Bloquea el efecto de la dopamina y aumenta la tasa de renovación

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• Psicosis: por vía oral, inicialmente 2-20 mg en una sola dosis o en dosis divididas,

luego 1-3 mg tres veces al día, ajustado según la respuesta (máximo 20 mg diarios en dosis divididas) Ancianos o personas debilitadas: inicialmente la mitad de la dosis

• Agitación e inquietud: 0,5-1,0 mg una vez o dos veces al día• Ansiedad: 0,5 mg dos veces al día• Hipo resistente al tratamiento: 1,5 mg tres veces al día, ajustado según la respuesta• Paliativo para náuseas y vómitos: 1,5 mg una vez o dos veces al día, hasta 5-10 mg

al día en dosis divididas, si es necesario

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Metabolizado mediante la reducción del grupo cetona a un alcohol, este se

convierte de nuevo a haloperidol por el CYP2D6; el genotipo es importante, pues los metabolizadores lentos acumularán el metabolito reducido

• La reducción del metabolito tiene un 20 % de la actividad del fármaco original, pero tiene una semivida más larga (~70 horas)

EFECTOS TÓXICOS• Efectos secundarios extrapiramidales• Discinesia tardía irreversible• La distonía y la acatisia son un riesgo particular en caso de tirotoxicosis• Hiponatremia

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La supervisión es apropiada para el tratamiento de la psicosis; se debe supervisar

el metabolito reducido para evitar la acumulación del metabolito reducido si no se realizó la determinación del genotipo de CYP2D6

DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día) INTERVALO OBJETIVO(HALOPERIDOL)

10

5

0

10

3

(µg/l) (nmol/l)

16

0

5

42

0

13

FÁR

MA

CO

S P

SIC

OA

CTI

VO

SV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

146145



12 horas después de la dosis


2-4 horas (más tiempo con formas de liberación prolongada)

Vía de eliminación Excreción renal solamente

Semivida de eliminación 10-35 horas (los ancianos tienen una función renal disminuida y por lo general una semivida más larga)




Intervalo objetivo Habitualmente: 0,4-1,0 mmol/l Ancianos: 0,4-0,8 mmol/l Trastorno bipolar agudo: hasta 1,2 mmol/l (La concentración de litio siempre se expresa como mmol/l [equivalente a mEq/l])

LITIO

USO CLÍNICO• Tratamiento y profilaxis de la manía, el trastorno bipolar y la depresión recurrente• Comportamiento agresivo o automutilante

MODO DE ACCIÓN• El modo específico de acción no se conoce; puede aumentar la captación de triptófano

y la síntesis de serotonina

INTERVALO DE DOSIS Y DOSIS HABITUALES• El carbonato de litio es la sal típica utilizada: inicialmente 400-1200 mg al día con

supervisión de la concentración sérica 12 horas después de la dosis para que caiga dentro del intervalo objetivo; ajustar cuando sea necesario

• Los ancianos normalmente necesitan dosis más bajas• Una vez estabilizada la dosis, se debe cambiar de dosis divididas a dosis únicas• 200 mg de carbonato de litio = 509 mg de citrato de litio

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIÓN • Amplia variación de la biodisponibilidad entre preparaciones; el cambio de terapia

debe supervisarse igual que el inicio del tratamiento• El litio compite con el sodio en la reabsorción en los túbulos renales: el equilibrio de

sodio alterado o la ingesta de líquidos pueden precipitar la toxicidad• Interacción con diuréticos: las tiazidas disminuyen la excreción• La insuficiencia renal reduce la excreción

EFECTOS TÓXICOS• Insuficiencia renal (riesgo de círculo vicioso a medida que se excreta el fármaco por

vía renal)• Hipotiroidismo• Diabetes insípida nefrogénica• La hiponatremia potencia la toxicidad (evitar los diuréticos tiazídicos)• Hiperparatiroidismo en raras ocasiones• Los trastornos del SNC (ataxia, temblores, letargo, sedación, disartria, confusión,

convulsiones) son una indicación de toxicidad• Administración crónica:

- Toxicidad >1,5 mmol/l requiere intervención - Con concentraciones de litio >2,0 mmol/l se debe considerar la hemodiálisis

• Los sujetos no tratados previamente que alcanzan las mismas concentraciones son menos propensos a sufrir toxicidad significativa

SUPERVISIÓN DEL TRATAMIENTO• La supervisión es vital: la toxicidad está relacionada con la concentración sérica• Compruebe la función tiroidea y la función renal antes de que comience el

tratamiento y cada 3-6 meses.• El momento habitual de muestreo es 12 horas después de la dosis.• El intervalo objetivo es de 0,4-1,0 mmol/l.• El trastorno bipolar agudo puede requerir concentraciones de hasta 1,2 mmol/l.• 0,8 mmol/l es el extremo superior preferido del intervalo objetivo.• Las recaídas son más probables por debajo de aproximadamente 0,5 mmol/l.

DOSIS HABITUALES EN ADULTOS (mg/día)(como carbonato de litio)

INTERVALO OBJETIVO (mmol/l)

2000

1600

1200

800

400

0

1,0

0,4

0

1200

400

FÁR

MA

CO

S P

SIC

OA

CTI

VO

SV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

147 148

GLOSARIO

Adherencia: grado en que un paciente toma la medicación según lo prescrito.

Área bajo la curva (AUC): área por debajo del gráfico de concentración plasmática frente a tiempo. Es una medida de la exposición total al fármaco absorbido.

Biodisponibilidad: fracción de dosis administrada que llega a la circulación sistémica sin metabolizar después de la administración extravascular.

Concentración de fármaco libre: concentración de fármaco en un líquido biológico (p. ej., plasma o suero) que no está unido a proteína. Presumiblemente, el fármaco no unido es la fracción farmacológicamente activa.

Concentración máxima en suero: es la concentración sérica más alta obtenida tras la administración de una dosis del fármaco.

Concentración meseta: concentración estable de fármaco en plasma que se encuentra en equilibrio dinámico.

Concentración mínima: concentración sérica de fármaco inmediatamente antes de la siguiente dosis, lo que normalmente representa la concentración más baja que se puede alcanzar con esa pauta posológica.

Concordancia: véase Adherencia.

Constante de la tasa de eliminación: para fármacos que siguen procesos de eliminación lineales de primer orden, es la fracción de la cantidad total de fármaco en el organismo que se elimina por unidad de tiempo.

Cumplimiento: véase Adherencia.

Depuración: la capacidad de los órganos para eliminar un fármaco del organismo. Definido como el volumen teórico de sangre que puede estar completamente libre del fármaco en una unidad de tiempo.

Distribución: movimiento de un fármaco en el espacio intravascular y entre el espacio intravascular y los líquidos extravasculares y tejidos.

Dosis de carga: dosis inicial para lograr la concentración plasmática deseada rápidamente.

Dosis de mantenimiento: dosis administrada a intervalos para sustituir el fármaco eliminado del organismo y mantener una concentración plasmática constante.

Eliminación de primer orden: proceso de eliminación en el que la velocidad de eliminación es proporcional a la concentración plasmática del fármaco.

Eliminación no lineal (de orden cero): proceso de eliminación en el que la excreción o el metabolismo tiene una capacidad limitada y puede saturarse. La eliminación continúa a una velocidad fija independiente de la concentración plasmática de fármaco. Este proceso se describe mediante la cinética de Michaelis-Menten.

Eliminación: pérdida irreversible del fármaco del organismo mediante el metabolismo o excreción.

Equilibrio dinámico: punto en el que la velocidad de administración del fármaco se equilibra con la velocidad de eliminación.

Farmacocinética: estudio de la absorción, distribución, metabolismo y excreción de un fármaco y sus metabolitos en el organismo y de las relaciones matemáticas que se pueden utilizar para describir o predecir estos procesos.

Farmacodinámica: estudio de los efectos fisiológicos y bioquímicos de los fármacos y sus mecanismos de acción. Describe la relación entre la concentración de fármaco en el lugar de acción y la respuesta farmacológica.

Índice terapéutico o intervalo terapéutico: margen entre la concentración a la que un fármaco ejerce un efecto terapéutico y la concentración a la que se observan efectos tóxicos.

Intervalo objetivo: intervalo de concentraciones plasmáticas dentro del cual un fármaco presenta beneficios terapéuticos con una toxicidad mínima en la mayoría de los pacientes.

GLO

SAR

IOV

OLV

ER A

L ÍN

DIC

E

150149

NO

MB

RE

S C

OM

ERC

IALE

S C

OM

UN

ES

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

NOMBRES COMERCIALES COMUNES(no es una lista exhaustiva para todos los países)

NOMBRE COMERCIAL NOMBRE APROBADOIntervalo terapéutico: véase Intervalo objetivo.

Metabolismo de primer paso: retirada del fármaco del plasma tras la absorción y antes de llegar a la circulación sistémica, normalmente por el hígado.

Semivida de eliminación: véase Semivida.

Semivida: tiempo necesario para que la concentración plasmática descienda a la mitad de su valor original.

Volumen de distribución aparente: véase Volumen de distribución.

Volumen de distribución: volumen de un compartimiento necesario para tener en cuenta la cantidad total de fármaco en el organismo si estuviera presente en todo el compartimento a la misma concentración a la que se encuentra en el plasma.

Advagraf®............................................................................... Tacrolimús

Amikin® .................................................................................. Amikacina

Aptiom® .................................................................................. Eslicarbazepina

Banzel® ................................................................................... Rufinamida

Busilvex® ................................................................................ Busulfán

Busulfex® ............................................................................... Busulfán

Cafcit® ..................................................................................... Cafeína

Camcolit® ............................................................................... Litio

Carbagen® .............................................................................. Carbamazepina

CellCept® ............................................................................... Micofenolato

Cidomycin® ............................................................................ Gentamicina

Clozaril® ................................................................................. Clozapina

Cordarone® ............................................................................ Amiodarona

Depacon® ................................................................................ Valproato

Depakine® .............................................................................. Valproato

Depakote® .............................................................................. Valproato

Dilantin® ................................................................................ Fenitoína

Emeside® ................................................................................ Etosuximida

Epanutin®............................................................................... Fenitoína

Epilim®.................................................................................... Valproato

Eskalith® ................................................................................ Litio

Felbatol® ................................................................................. Felbamato

Gabitril®.................................................................................. Tiagabina

Garamycin® ........................................................................... Gentamicina

Gengraf®................................................................................. Ciclosporina

GLOSARIO, continuación

151 152

Prozac® ................................................................................... Fluoxetina

Rapamune® ............................................................................ Sirolimús

Rivotril® ................................................................................. Clonazepam

Rythmodan® ......................................................................... Disopiramida

Sabril® ..................................................................................... Vigabatrina

Sandimmun® ......................................................................... Ciclosporina

Serenace® ............................................................................... Haloperidol

Sevredol® ................................................................................ Morfina

Slo-Phyllin® ........................................................................... Teofilina

Subutex® ................................................................................. Buprenorfina

Taloxa® ................................................................................... Felbamato

Tambocor® ............................................................................ Flecainida

Targocid® ............................................................................... Teicoplanina

Tegretol® ................................................................................ Carbamazepina

Temgesic® .............................................................................. Buprenorfina

Theo-Dur® ............................................................................. Teofilina

Tobi® ........................................................................................ Tobramicina

Tobrex®................................................................................... Tobramicina

Topamax® .............................................................................. Topiramato

Trileptal® ............................................................................... Oxcarbazepina

Tylenol® .................................................................................. Paracetamol

Uniphyllin® ............................................................................ Teofilina

Vancocin®............................................................................... Vancomicina

Vfend® ..................................................................................... Voriconazol

Vimpat® .................................................................................. Lacosamida

Genticin® ................................................................................ Gentamicina

Haldol® ................................................................................... Haloperidol

Inovelon® ............................................................................... Rufinamida

Keppra® .................................................................................. Levetiracetam

Klonopin®............................................................................... Clonazepam

Lamictal® ............................................................................... Lamotrigina

Lanoxin® ................................................................................ Digoxina

Lithobid® ................................................................................ Litio

Lyphocin® .............................................................................. Vancomicina

Lyrica® .................................................................................... Pregabalina

MS Contin®/MST Continus® ........................................... Morfina

Myfortic® ............................................................................... Micofenolato

Myleran® ................................................................................ Busulfán

Mysoline® ............................................................................... Primidona

Neoral® ................................................................................... Ciclosporina

Neuronetin® .......................................................................... Gabapentina

Norpace® ................................................................................ Disopiramida

Noxafil® .................................................................................. Posaconazol

Nuelin® ................................................................................... Teofilina

Oramorph® ............................................................................ Morfina

Phenytek® .............................................................................. Fenitoína

Phyllocontin® ........................................................................ Teofilina

Priadel® ................................................................................... Litio

Pro-Epanutin® ...................................................................... Fosfenitoína

Prograf® .................................................................................. Tacrolimús

NO

MB

RE

S C

OM

ERC

IALE

S C

OM

UN

ES

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

NOMBRE COMERCIAL NOMBRE APROBADO

NOMBRES COMERCIALES COMUNES, continuación(no es una lista exhaustiva para todos los países)


153 154

Xylocaine® ............................................................................. Lidocaína

Zarontin® ............................................................................... Etosuximida

Zebinix® ................................................................................. Eslicarbazepina

Zomorph® .............................................................................. Morfina

Zonegran® .............................................................................. Zonisamida

Zyprexa®................................................................................. Olanzapina

NOMBRES COMERCIALES COMUNES, continuación(no es una lista exhaustiva para todos los países)


NO

MB

RE

S C

OM

ERC

IALE

S C

OM

UN

ES

VO

LVER

AL

ÍND

ICE

Análisis farmacológico de sangre

Documents

Transcript of Análisis farmacológico de sangre