Aldosterona

La aldosterona es una hormona esteroide de la familia de los mineralocorticoides, producida por la sección externa de la zona glomerular de la corteza adrenal en la glándula suprarrenal, y actúa en la conservación del sodio, secretando potasio, e incrementando la presión sanguínea. Es reducida en la Enfermedad de Addison e incrementada en el Síndrome de Conn.

Fue aislada por primera vez por Simpson y Tait en 1953.1

Síntesis

Los corticosteroides son sintetizados a partir del colesterol dentro de la corteza adrenal. La mayoría de las reacciones estereidogénicas son catalizadas por enzimas de la Familia del citocromo P450. Estos están localizados en la mitocondria y requieren adrenotoxina como un cofactor (excepto la 21-hidroxilasa y la 17α-hidroxilasa)

La aldosterona y la corticosterona comparten la primera parte de su mecanismo de biosíntesis. La última parte es mediada por la aldosterona sintasa (para la aldosterona) o por la 11β-hidroxilasa (para la corticosterona). Estas enzimas son muy parecidas (porque comparten la hidroxilación 11β y la [[18-hidroxilación]). Pero la aldosterona sintasa es capaz de realizar una 18-oxidación. Además, la aldosterona sintasa es encontrada en el límite exterior de la corteza adrenal; la 11β-hidroxilasa es encontrada en la zona fascicular y en la zona reticular.

Estímulos

La síntesis de aldosterona es estimulada por varios factores:

Por un incremento de los niveles plasmáticos de Angiotensina II, ACTH, o de los niveles de potasio, los cuales están presentes en proporción con las deficiencias plasmáticas de sodio. (Los niveles incrementados de potasio actúan para regular la síntesis de aldosterona mediante la despolarización de las células en la zona glomerular, que abre los canales voltaje-dependientes de calcio). El nivel de Angiotensina II es regulado por la Angiotensina I, la cual es a su vez regulada por la hormona renina. Los niveles de potasio son los estimuladores más sensibles de aldosterona.

Aldosterona

Datos químicosFórmula C21H28O5

 

Peso mol. 360,44 g/molFarmacocinéticaBiodisponibilidad  ?Metabolismo  ?Vida media 2 DiasExcreción  ?Consideraciones terapéuticasCat. embarazo

?Estado legal

Vías adm.  ?

Por acidosis plasmática.

Por los receptores de extensión localizados en las aurículas coronarias. Si un descenso en la presión sanguínea es detectado, la glándula suprarrenal es estimulada por estos receptores de extensión llevando a la liberación de aldosterona, la cual incrementa la reabsorción de sodio en la orina y el sudor y su la absorción en el intestino. Esto causa osmolaridad aumentada en el fluido extracelular que eventualmente retornará a la presión sanguínea a la normalidad.

La secreción de aldosterona tiene un ritmo diurno.2

Función

La Aldosterona es el primero de varios miembros endógenos de la clase de los mineralocorticoides en seres humanos. La deoxicorticosterona es otro miembro importante de esta clase. En el túbulo distal terminal y el ducto colector, la aldosterona tiene dos acciones principales:

1. Actuando sobre los receptores de mineralocorticoides (MR) en las células principales en el túbulo distal de la nefrona renal, lo cual incrementa la permeabilidad en su membrana apical luminal al potasio y al sodio y activa las bombas Na+/K+ basolaterales, estimulando la hidrólisis de ATP conduciendo a la fosforilación de la bomba y un cambio conformacional en la bomba que expone los iones Na+ al exterior. La forma fosforilada de la bomba tiene una afinidad baja por los iones Na+, de ahí la reabsorción de dichos iones y de agua hacia el torrente sanguíneo, y la secreción de iones K+ (potasio) en la orina. (los aniones cloruro también son reabsorbidos en conjunto con los cationes de sodio para mantener el equilibrio electroquímico del sistema).

1. La aldosterona estimula la secreción de H+ por las células intercaladas en el ducto colector, regulando los niveles plasmáticos de bicarbonato (HCO3

−) y su equilibrio ácido-base3

1. La aldosterona puede actuar sobre el Sistema Nervioso Central mediante la liberación de arginina vasopresina (ADH) que sirve para conservar las acciones directas sobre la reabsorción tubular.

La aldosterona es responsable de la reabsorción de cerca de 2% del sodio filtrado en los riñones, que es casi igual a todo el contenido de sodio en la sangre humana con una Tasa de Filtración Glomerular normal.4

La aldosterona, probablemente actuando la mayoría de las veces mediantes receptores de mineralocorticoides, puede influenciar positivamente la neurogénesis en el giro dentado.5

Localización de los receptores

Distinto a los neuroreceptores, los receptores clásicos esteroideos están localizados intracelularmente. El MR/complejo receptor de aldosterona se une al ADN a elementos específicos de respuesta a hormonas, conllevando a la transcripción específica de genes.

Algunos de los genes transcritos son cruciales para el transporte transepitelial de sodio, incluyendo tres subunidades de los canales epiteliales de sodio, las bombas Na+/K+ y sus proteínas reguladoras en suero y kinasa inducida por glucocorticoides, y el factor de inducción de canales respectivamente.

Control de la liberación de Aldosterona por la Corteza Suprarrenal

El papel del sistema renina-angiotensina.

La angiotensina está involucrada en la regulación de la aldosterona y es la regulación central.6 La angiotensina II actúa sinergísticamente con el potasio y la realimentación del potasio es virtualmente inoperante cuando no está presente angiotensin II.7 Una pequeña porción de la regulación resultante de angiotensina II tiene que tener lugar indirectamente de la disminución del flujo de sangre a través del hígado debido a constricción de capilares.8 Cuando el flujo sanguíneo decrece así ocurre la destrucción de aldosteronea por enzimas hepáticas.

El papel de los nervios simpáticos.

La producción de aldosterona también es afectada de una manera u otra por control nervioso que integra el inverso de la presión arterial carótida,9 el dolor, la postura,10 y probablemente la emoción (ansiedad, miedo y hostilidad)11 (incluyendo stress quirúrgico).12 La ansiedad incremente la aldosterona,13 que tiene que haberse involucrado debido al intervalo de tiempo involucrado en la en la migración de aldosterona en los núcleos celulares.14 Así, hay una ventaja para que un animal se anticipe a una futura necesidad en la interacción con un predador ya que un contenido demasiado alto de potasio en el suero tiene efectos muy adversos en la transmisión nerviosa.

El papel de los baroreceptores.

La presión en la arteria carótida disminuye la aldosterona.

La concentración de potasio en el plasma:

La cantidad de aldosterona segregada es una función directa del suero potásico15 16 probablemente determinada por sensores en la arteria carótida.17

La concentración de sodio en el plasma:

La aldosterona es una función de la inversa de la entrada de sodio detectada por presión osmótica.18 La pendiente de respuesta de la aldosterona a suero potásico es casi independiente de la entrada de sodio.19 La aldosterona se incrementa más con entradas bajas de sodio, pero la tasa de incremento de aldosterona plasmática aumenta cuando el

potasio en el suero no es mucho menor con altas entradas de sodio como lo es a bajas. Así, el potasio está fuertemente regulado a todas las entradas de sodio por la aldosterona cuando el suministro de potasio es adecuado, que normalmente se produce en dietas primitivas.

Regulación miscelánea:

ACTH, un péptido pituitario, también tiene algún efecto estimulante en la aldosterona probablemente por la estimulación de formación de DOC que es un precursor de la aldosterone.20 La aldosterona es incrementada por pérdidas de sangre, embarazo,22 y posiblemente por otras circunstancias como exención física, shock endotoxínico y quemaduras.23

Realimentación de aldosterona:

La realimentación por concentración de la propia aldosterona es de carácter no-morfológico (que es otro que cambios en el número de células o estructura) y es pobre ya que los electrolitos se realimentan predominando poco tiempo.24

Imágenes adicionales

Definición   

Se trata de un examen que mide la cantidad de aldosterona en el suero sanguíneo.

Forma en que se realiza el examen   

La sangre se extrae de una vena, usualmente de la parte interior del codo o del dorso de la mano. El sitio de punción se limpia con un antiséptico y luego se coloca una banda elástica alrededor del antebrazo con el fin de ejercer presión y hacer que las venas se llenen de sangre.

Luego, se introduce una aguja en la vena y se recoge la sangre en un frasco hermético o en una jeringa. Durante el procedimiento, se retira la banda para restablecer la circulación y, una vez que se ha recogido la sangre, se retira la aguja y se cubre el sitio de punción para detener cualquier sangrado.

En los bebés o niños pequeños, el área se limpia con un antiséptico y se punza con una aguja o lanceta puntiaguda. La sangre se puede recoger en una pipeta (tubo pequeño de vidrio), en una lámina de vidrio, sobre una tirilla de examen o en un recipiente pequeño. Finalmente, se puede aplicar un vendaje en el sitio de la punción si hay algún sangrado.

Preparación para el examen   

Es posible que el médico dé instrucciones con relación a la dieta o a la ingestión de sal suplementaria antes del examen.

Lo que se siente durante el examen   

Cuando se inserta la aguja para extraer la sangre, algunas personas sienten un dolor moderado, mientras que otras sienten sólo un pinchazo o sensación de picadura. Posteriormente, puede haber una sensación pulsátil.

Razones por las que se realiza el examen   

Este examen se realiza para investigar un caso de presión sanguínea difícil de controlar, hipotensión ortostática (presión sanguínea baja al pararse) y ciertos trastornos de líquidos y electrolitos.

La aldosterona es una hormona liberada por las glándulas suprarrenales y es parte del mecanismo complejo utilizado por el organismo para regular la presión sanguínea. La aldosterona es la principal hormona que retiene sodio de las glándulas suprarrenales. Así mismo, aumenta la reabsorción de sodio junto con la excreción de potasio en los túbulos distales del riñón, lo cual eleva la presión sanguínea.

Frecuentemente, los niveles de aldosterona se combinan con otras pruebas de sangre (actividad de la renina plasmática) o pruebas de provocación (prueba del captopril, prueba de la infusión salina intravenosa o prueba de la infusión de ACTH) con el fin de diagnosticar una producción alta o baja de la hormona.

Valores normales   

Acostado: 2 a 16 ng/dl

De pie: 5 a 41 ng/dl

Los rangos de los valores normales pueden variar ligeramente entre diferentes laboratorios.

Nota: ng/dl = nanogramos por decilitro.

Significado de los resultados anormales   

Los niveles de aldosterona más altos de lo normal pueden indicar:

Hiperaldosteronismo primario (poco frecuente) Síndrome de Bartter (extremadamente raro) Hiperaldosteronismo secundario a partir de enfermedad cardíaca o renal Síndrome de Cushing (poco frecuente) Dieta muy baja en sodio Embarazo

Los niveles de aldosterona por debajo de lo normal pueden indicar:

Enfermedad de Addison (poco frecuente) Dieta muy rica en sodio Hiperplasia suprarrenal congénita Hiperaldosteronismo hiporreninémico

Cuáles son los riesgos   

Sangrado excesivo Desmayo o sensación de mareo Hematoma (acumulación de sangre debajo de la piel) Infección (un riesgo leve en cualquier momento que se presente ruptura de la piel) Punciones múltiples para localizar las venas

Consideraciones especiales   

Los factores que pueden afectar las mediciones de aldosterona, entre otros, son: el ejercicio vigoroso, el estrés agudo y la ingesta de sal en la dieta.

Entre los muchos medicamentos que pueden influenciar las mediciones de aldosterona están los diuréticos, el litio, los bloqueadores de los canales de calcio, los inhibidores ECA, el propanolol, los AINES y la heparina.

Las venas y las arterias varían de tamaño de un paciente a otro y de una parte del cuerpo a otra, razón por la cual obtener muestras de sangre de algunas personas puede ser más difícil que de otras.

Introducción La aldosterona es una hormona mineralocorticoide  producida por las células glomerulosas de la corteza adrenal. La aldosterona actúa en el riñón, en el túbulo convoluto distal causando retención de sodio y eliminación de potasio y iones de hidrógeno. La aldosterona juega un papel principal en el mantenimiento del volumen sanguíneo y de la presión arterial. En este manuscrito se revisan nuevos conceptos en la regulación de la secreción de aldosterona y el papel de la enzima 11b-hidroxisteroid dehydrogenasa (11b-HSD) en la acción de la aldosterona y en la protección del receptor mineralocorticoide contra los glucocorticoides.  También se reportan estudios de la regulación del gen de la 11b-HSD-2 en el riñón de la rata Dahl, un modelo  experimental de hipertensión genética con sensibilidad al sodio dietético. Regulación de la producción de aldosterona La producción de aldosterona es regulada por varios factores, algunos de los cuales estimulan la producción y otros la inhiben. Los factores más importantes que

estimulan la producción de aldosterona  incluyen la adrenocorticotrofina pituitaria (ACTH), la concentración de potasio plasmático y el sistema de la renina-angiotensina. El ACTH es uno de los más potentes estímulos de la aldosterona pero su acción es transitoria y después de 24 horas de estimulación continua, los niveles de aldosterona regresan al nivel basal  a pesar  de que el estímulo con ACTH continúe. El ACTH actúa a través de un receptor específico en la membrana de la célula glomerulosa estimulando la enzima adenilatociclasa la cual convierte el ATP en AMP cíclico (cAMP); el cAMP a través de una serie de fosforilación de proteínas facilita el influjo y reciclaje de calcio a través de la membrana de la célula glomerulosa de la corteza adrenal lo cual causa la secreción de aldosterona (1). El potasio estimula la secreción de aldosterona mediante un efecto directo en la membrana celular, causando la despolarización de la membrana y un aumento en el influjo de calcio. El potasio también produce un ligero aumento en la concentración de cAMP, pero el efecto más importante es el aumento del influjo de calcio (2). El sistema de la renina-angiotensina es el factor más importante en el control de la secreción de aldosterona. Este sistema juega un papel crítico en el mantenimiento del volumen sanguíneo y de la presión arterial. La renina es secretada por las células del aparato yuxtaglomerular localizado en la arteriola aferente del glomérulo. Las células yuxtaglomerulares son células mioepiteliales sensibles a la presión. Estas células liberan renina cuando la presión en la arteria aferente disminuye. La renina es una enzima proteolítica que actua en el angiotensinógeno, de origen hepático, generando angiotensina I. La angiotensina I es un decapéptido sin actividad biológica que sirve como substrato de la enzima convertidora de la angiotensina I (ECA), localizada en el endotelio vascular. La ECA convierte la angiotensina I a angiotensina II, un octapéptido que es uno de los más potentes vasoconstrictores y el más importante estímulo de la secreción de aldosterona. La angiotensina II actúa a través de un receptor específico en la membrana celular, el receptor de angiotensina tipo I (AT1). La angiotensina II al unirse a su receptor causa influjo de calcio y activa la enzima fosfolipasa C la cual hidroliza el fosfatidilinositol 4,5 bis-fosfato convirtiéndolo en inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol. El IP3 estimula la liberación de calcio del retículo endoplasmático causando un aumento transitorio de la concentración de calcio en el citosol. Este aumento en la concentración de calcio estimula procesos dependientes de la calmodulina que activan la bomba de calcio de la membrana celular causando eflujo de calcio.  Estos procesos sonresponsables de la iniciación de la secreción de aldosterona (2). El diacilglicerol se moviliza a la membrana celular y junto con el influjo de calcio activa la enzima C kinasa la cual se mantiene en un estado sensible al calcio y este proceso es responsable de la secreción sostenida de aldosterona (3).  La angiotensina III es un heptapéptido derivado de la angiotensina II por remoción del primer aminoácido de la región aminoterminal (angiotensina  -8). La angiotensina III también se une al receptor AT1 y estimula al aldosterona en forma similar a la angiotensina II. Sinembargo la angiotensina III no es vasoconstrictora.

 Aparte del sistema circulante de la renina-angiotensina,  la célula glomerulosa de la corteza adrenal produce localmente renina, angiotensinógeno y genera dentro de si misma angiotensina II (4,%). Este sistema adrenal de renina-angiotensina parece jugar un papel importante en la modulación de la secreción de aldosterona (6-7).  Además de los factores mencionados existen otras hormonas que juegan un papel menor en la secreción de aldosterona tales como la serotonina (8) y péptidos derivados de la proopiomelanocortina tales como el d-MSH (9) b-lipotropin (10), b-MSH (11) y3- MSH (12). Los factores que inhiben la aldosterona incluyen la dopamina (13-14) y los péptidos natriuréticos: péptido natriurético auricular (ANP) (15-17) péptido natriurético cerebral (BNP) y el péptido natriurético tipo C (C-type ANP) (18).Regulación de la acción de la aldosterona a nivel del receptor mineralocorticoide

La aldosterona se une al receptor mineralocorticoide  situado en las células principales del túbulo colector cortical (CCD) del nefrón distal aumentando la reabsorción de sodio. Investigaciones  recientes han demostrado que el receptor mineralocorticoide tiene la misma afinidad para el cortisol, la corticosterona y la aldosterona, y que la especificidad del receptor para aldosterona, en epitelio de transporte es conferida por la enzima 11b-hidroxysteroid dehidrogenasa (11b- HSD) (19,20). Esta enzima convierte el cortisol a cortisona y la corticosterona a 11-deoxicorticosterona.  La cortisona y la 11-deoxicorticosterona son inactivas y no se unen al receptor mineralocorticoide permitiendo que la aldosterona, que circula en concentraciones mil veces más baja que estos esteroides, se una al receptor y actúe como el esteroide que regula la acción mineralocorticoide.  La enzima 11b-HSD tiene por lo menos dos isoenzimas denominadas 11b-HSD-1 y 11b-HSD-2. La isoenzima de tipo 1(11b-HSD-1) tiene una distribución muy amplia con altos niveles en el hígado y en el túbulo proximal del riñón. Esta enzima funciona como una óxido-reductasa, usa NADP+ como un co-factor y tiene un Km relativamente alto para el cortisol y la corticosterona (2mmol/l).  

El papel fisiológico de esta enzima no se conoce hasta el momento y a pesar de que la enzima se encuentra en grandes cantidades en el túbulo proximal del riñón, debido a su alto Km para cortisol y corticosterona hoy en día se considera que esta enzima no participa en la protección del receptor mineralocorticoide contra los glucocorticoides endógenos. Una disminución de la actividad de la enzima 11b-HSD- 1 se ha reportado en el hígado de la rata hipertensa Bianchi-Milan (21) y en las arterias mesentéricas de la rata hipertensa Dahl- sal sensitiva (22). Recientemente nuestro laboratorio reportó una disminución de la actividad de la 11b-HSD-1 en el riñón de ratas hipertensas Dahl-S rats (23) aunque la expresión del gene de la 11b-HSD-1 fue igual en la Dahl-S y en la Dahl-R (rresistenta) (24), sinembargo, por las razones antes mencionadas, la relación de estos hallazgos con la patofisiología de la hipertensión es estos animales no es clara.  La isoenzima de tipo 2(11b-HSD-2) se encuentra co-localizada con el receptor mineralocorticoide en las células colectoras corticales del nefrón distal, funciona únicamente como reductasa, usa NAD como cofactor y tiene un Km mucho más bajo para la corticosterona (-5nmol/l). Por esta razón, una deficiencia o inhibición de esta enzima permite la unión de cortisol y corticosterona al receptor mineralocorticoide; estos glucocorticoides que circulan en concentraciones mil veces más alta que la aldosterona, actúan como potentes mineralocorticoides produciendo un aumento en la reabsorción de sodio, expansión del  volumen intravascular e hipertensión. El liquorice y la carbenoxolona son potentes inhibidores de la enzima 11b-HSD y por lo tanto la ingestión de estos productos causa retención de sodio e hipertensión arterial (25, 2.5.6. Angiotensina     Hace casi un siglo, en 1898, se descubrió que el extracto del riñón produce un fuerte efecto vasopresor; a este principio se le dio el nombre de renina. Posteriormente se descubrió que la renina no era vasopresora por sí misma, sino que era una enzima que convertía a un producto inactivo del plasma, el angiotensinógeno, en uno activo, la angiotensina. La angiotensina es una hormona que descubrieron el doctor Braun-Menéndez y su grupo, en Argentina hacia 1939. Casi al mismo tiempo, el grupo de Page, hizo el mismo descubrimiento. Cada uno de estos grupos dio un nombre al compuesto generado en el plasma, el primero lo llamó "hipertensina" y el segundo "angiotonina". Fue necesario que pasaran casi 20 años, para que se pusieran de acuerdo los investigadores del campo en el nombre adecuado para la hormona, y en 1957 se le dio el nombre híbrido de angiotensina.     Actualmente sabemos que hay tres angiotensinas: la I, la II y la III, las cuales son productos cada vez más pequeños; es decir, del angiotensinógeno se forma la angiotensina I, de ella la angiotensina II y de ésta a su vez la angiotensina III; la más activa es la angiotensina II.   A partir del angiotensinogeno, un péptido de 14 aminoácidos  y por acción de una enzima proteolítica (renina) se forma la angiotensina II por acción de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), este octapéptido estimula la sed, ingesta de líquido, aumento de la presión sanguínea y secreción de aldosterona.     En el cerebro se han localizado todas las enzimas para su síntesis y se

encuentra en la medula espinal, área postrema, órgano subfornical y la lámina terminal en donde los capilares son carentes de barrera hematoencefálica.  Se han encontrado receptores específicos en los sinaptosomas, en neuronas del núcleo supraóptico sintetiza y libera vasopresina.     Un antagonista es la saralina que bloquea la respuesta a ingesta de líquidos, por inhibición de la ACE, por lo que la Angiotensina II no se produce.     La angiotensina I es un decapéptido que resulta de la acción de la enzima proteolítica renina sobre la prohormona angiotensinógeno, que se origina en el hígado. La enzima conversora de angiotensina, que se encuentra sobretodo en tejido pulmonar, elimina el dipéptido terminal C (His-Leu) de la angiotensina I y da lugar al octapéptido angiotensina II, que es la especie activa más importante. Por último, a través de la acción de las aminopeptidasas se forma la angiotensina III de siete aminoácidos.     La angiotensina II posee acciones tanto centrales como periféricas, estimula intensamente la sed, libera vasopresina, ACTH y aldosterona, además de ejercer su conocido efecto de elevación de la presión sanguínea del que deriva su nombre. Muchos de estos efectos se pueden evitar por medio del antagonista relasina. La angiotensina II es el agente vasopresor más potente que se conoce hasta ahora; además es un importante regulador de la secreción de otra hormona por la corteza de la glándula suprarrenal: la aldosterona. En el corazón, la angiotensina II incrementa el flujo de calcio y la fuerza de contracción del músculo. Otra acción importante de este péptido es favorecer la secreción de la vasopresina. Durante los últimos años ha resultado evidente que este compuesto es también capaz de alterar el metabolismo hepático.     Pero ¿cómo ejerce sus efectos? La angiotensina II tiene receptores específicos localizados en la membrana plasmática de muchas células. Se han identificado dos tipos de receptores para la angiotensina II. El AT1 de distribución periférica y el que media las acciones más conocidas del péptido. En algunas especies el gen que codifica para el receptor se ha duplicado y modificado dando origen a dos variedades de este tipo de receptor (A y B). El receptor está acoplado al recambio de fosfoinosítidos a través de Gq y a la adenilil ciclasa en forma inhibidora por medio de Gi. Además parece estar asociado a otros sistemas de transducción, que le permiten actuar como un poderoso factor de crecimiento en muchas células.     El receptor AT2 parece estar acoplado a través de proteínas G (aún no bien identificadas) a una fosfatasa de proteínas para residuos de tirosina. Este parece ser un nuevo sistema transductor que ahora se está estudiando con mucho interés. Por otro lado, el receptor AT2 parece expresarse en el sistema nervioso y especialmente en ciertas etapas del desarrollo, lo que ha sugerido que ocupe un lugar en la diferenciación de este importante sistema.

Distribución de angiotensina     Por medio de estudio se ha comprobado que la angiotensina II se encuentra en muchas regiones del cerebro y médula espinal. Parece que también se sintetiza localmente y una vez liberada interactúa con receptores inaccesibles a la angiotensina circulante. Otras regiones como el órgano subfornical, órgano vasculoso de la lámina terminal y el área postrema son accesibles a la angiotensina circulante puesto que se encuentran en órganos con capilares fenestrados carentes de barrera hematoencefálica.

La angiotensina como neurotransmisor     Se han llevado a cabo varios estudios para estudiar tanto los receptores

inaccesibles como los accesibles; de éstos últimos se ha localizado el doble de concentración de angiotensina II en el órgano vasculoso de la lámina terminal de ratas hipertensas, esto indica una respuesta funcional por la población de receptores. También se ha detectado receptores específicos de la angiotensina II en los terminales nerviosos (sinaptosomas) con mayor afinidad que los receptores de la corteza suprarrenal.     Se ha mostrado que la angiotensina II aplicada por medio de iontoforesis activó la velocidad de descarga del 75% de las neuronas del órgano subfornical, estando la respuesta relacionada con la dosis y antagonizada por la saralasina. En otros trabajos se ha comprobado que la angiotensina activa las neuronas del núcleo supraóptico que sintetiza y secreta vasopresina. No obstante, todavía no se conoce bien la función de transmisor en el SNC.

2.3.10. Angiotensina2. NEUROPÉPTIDOS >> 2.3. NEUROMODULADORES. NEUROMEDIADORES >> 2.3.10. Angiotensina

Cuadro 8:  Secuencia de aminoácidos que componen la angiotensina. Tomado de "Fundamentos de Neuroquímica" Bradford, H.F.

La angiotensina I es un decapéptido que resulta de la acción de la enzima proteolítica renina sobre la prohormona angiotensinógeno, que se origina en el hígado. La enzima conversora de angiotensina, que se encuentra sobretodo en tejido pulmonar, elimina el dipéptido terminal C (His-Leu) de la angiotensina I y da lugar al octapéptido angiotensina II, que es la especie activa más importante. Por último, a través de la acción de las aminopeptidasas se forma la angiotensina III de siete aminoácidos.

La angiotensina II posee acciones tanto centrales como periféricas, estimula intensamente la sed, libera vasopresina, ACTH y aldosterona, además de ejercer su conocido efecto de elevación de la presión sanguínea del que deriva su nombre. Muchos de estos efectos se pueden evitar por medio del antagonista relasina.

Distribución de angiotensina

Por medio de estudio se ha comprobado que la angiotensina II se encuentra en muchas regiones del cerebro y médula espinal. Parece que también se sintetiza localmente y una vez liberada interactua con receptores inaccesibles a la angiotensina circulante. Otras regiones como el órgano subfornical, órgano vasculoso de la lámina terminal y el área postrema son accesibles a la angiotensina circulante puesto que se encuentran en órganos con capilares fenestrados carentes de barrera hematoencefálica.

La angiotensina como neurotransmisor

Se han llevado a cabo varios estudios para estudiar tanto los receptores inaccesibles como los accesibles; de éstos últimos se ha localizado el doble de concentración de angiotensina II en el órgano vasculoso de la lámina terminal de ratas hipertensas, esto indica una respuesta funcional por la población de receptores. También se ha detectado receptores específicos de la angiotensina II en los terminales nerviosos (sinaptosomas) con mayor afinidad que los receptores de la corteza suprarrenal.

Se ha mostrado que la angiotensina II aplicada por medio de iontoforesis activó la velocidad de descarga del 75% de las neuronas del órgano subfornical, estando la respuesta relacionada con la dosis y antagonizada por la saralasina. En otros trabajos se ha comprobado que la angiotensina activa las neuronas del núcleo supraóptico que sintetiza y secreta vasopresina. No obstante, todavía no se conoce bien la función de transmisor en el SNC.

Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina Nelly del Valle Lugo de VallínCarmine Pascuzzo LimaLos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina fueron desarrollados para producir elbloqueo específico del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Estos fármacos actúan sobre la enzima que transforma la angiotensina I en angiotensina II. Son medicamentos de probada eficacia en el tratamiento de la hipertensión arterial y de la insuficiencia cardíaca congestiva. También se les imputa un posible efecto antianginoso y antiescleroso y handemostrado ser útiles para prevenir, retardar o incluso mejorar la función renal afectada. CLASIFICACIÓN SEGÚN SU ESTRUCTURA

QUÍMICA

Según el grupo químico que interactúa con el zinc de la ECA, estos agentes se clasifican como: - Compuestos sulfidrílicos -captopril. - Compuestos carboxílicos -enalapril. - Compuestos fosfóricos -fosinopril / ceranapril.Hay mecanismos diferentes entre los IECA, en dependencia de su estructura química, por lo cual tienendiferentes acciones clínicas y no son intercambiables.MECANISMO DE

ACCIÓN

Los IECA inhiben la enzima convertidora de angiotensina que hidroliza la angiotensina I (relativamente inactiva) en angiotensina II (activa), bloqueando la producción de esta última, comoresultado de la unión directa de su grupo funcional: sulfhidrilo, carboxilo o fosforilo en el sitio del iónzinc de la enzima.De este modo los IECA atenúan las respuestas a la angiotensina II o las suprimen. Estos fármacos son altamente selectivos: no interactúan directamente con otros componentes del SRA.

Page 2Los IECA también inhiben la degradación de otras sustancias incluyendo bradicininas (péptidosvasodilatadores y antiproliferativos), sustancia P y encefalinas La síntesis de óxido nítrico yprostaglandinas aumenta tras la elevación mantenida de estos péptidos. FARMACOCINÉTICA

Absorción: estos fármacos se administran fundamentalmente por vía oral. En general, tienen unaabsorción muy variable, algunos se absorben rápidamente, otros de manera lenta e incompleta y otros como los compuestos carboxílicos se absorben muy mal por lo que la investigación farmacéutica creóprodrogas que se absorben casi en su totalidad y luego son transformadas al IECA activo en el plasma. La biodisponibilidad de los mismos varía del 10 al 75%, pero útil clínicamente. Para algunos representantes, la absorción puede ser disminuida o retardada por los alimentos en la parte alta del intestino.Distribución: una vez absorbidos, también difieren en la capacidad de penetrar en algunos tejidos. Estotiene que ver con la liposolubilidad que en mayor o menor grado poseen estos compuestos, lo que lespermitirá atravesar o no la barrera hematoencefálica especialmente.También exhiben grados variables de unión a la albúmina plamática.Las vidas medias de eliminación oscilan entre las 2 y 50 horas, para los diferentes agentes y aumenta con la disminución de la función renal.Metabolismo y eliminación: Los inhibidores de la ECA son eliminados principalmente por los riñones con excepción del fosinopril y del espirapril, cuya eliminación es equilibrada por hígado y riñón.EFECTOS FARMACOLÓGICOS

Los IECA reducen la presión arterial mediante las siguientes acciones:- Disminuyen la resistencia vascular periférica como consecuencia de dilatación arteriolar. - Aumentan la excreción urinaria de sodio y agua.- Reducen la secreción de aldosterona. - Disminuyen el eflujo simpático central. Son más eficaces en condiciones relacionadas con alta actividad de la renina plasmática, sin embargo,

no existe una buena correlación entre la actividad de la renina plasmática y la respuestaantihipertensiva. En pacientes diabéticos pueden presentarse beneficios adicionales, como los siguientes:

Page 3- Reducen la proteinuria. - Estabilizan el funcionamiento renal.- Reducen el colesterol. En pacientes con Insuficiencia cardíaca:- Reducen la resistencia vascular pulmonar. - Reducen la presión de llenado capilar pulmonar. - Reducen la presión auricular derecha. - Reducen el volumen y la presión de llenado del ventrículo izquierdo. - Incrementan el volumen minuto, el índice cardíaco, el trabajo sistólico y el volumen sistólico.- No modifican o disminuyen la frecuencia cardíaca. - Pueden aumentar el flujo sanguíneo renal. El flujo cerebral y coronario se mantienen dentro de la normalidad.USOS CLÍNICOS

Hipertensión arterial: Los IECA disminuyen la presión arterial, siendo particularmente útiles encondiciones clínicas particulares. Insuficiencia cardíaca: los diferentes estudios controlados realizados para determinar la utilidad de los IECA en pacientes con diversos grados de disfunción diastólica del VI indican que dichos fármacos son capaces de evitar o retrasar la progresión de insuficiencia cardíaca, aminorar la incidencia de muerte repentina e infarto de miocardio, disminuir la hospitalización y mejorar la calidad de vida. Cuando ladisfunción ventricular es más grave, la inhibición de la ECA resulta más beneficiosa. Ellos handemostrado mejorar los síntomas, la capacidad funcional, la función ventricular y limitar la activaciónneurohumoral que acompañan a esta entidad. A largo plazo, el efecto antitrófico de estos fármacosimpide la remodelación y con ello reduce el riesgo de mortalidad por insuficiencia cardíaca, arritmias e isquemia miocárdica. Además han demostrado prolongar la vida de los pacientes con ICC sintomática.Antianginosos: Aunque los IECA no se consideran fármacos de primera línea en el tratamiento de laangina, algunos estudios le confieren efectos benéficos tales como: disminución de la demanda deoxígeno por el miocardio, mejora del flujo coronario y, reducción de la hipertrofia y la masa ventricular, lo que conlleva a un aumento relativo de la densidad de capilares y de la reserva coronaria.

Page 4Estos estudios proporcionan pruebas convincentes de que los IECA reducen la mortalidad generalcuando el tratamiento se inicia durante el período periinfartoAntiateroesclerosos: los IECA pueden ser efectivos en la prevención y hasta en el tratamiento de la ateroesclerosis establecida. Los estudios indican que los IECA pueden retrasar la progresión de laenfermedad ateroesclerótica en pacientes hipertensos por reducción de la resistencia a la insulina y/opor inhibición de la agregación plaquetaria. Nefroprotección: las investigaciones han demostrado que los IECA pueden prevenir, retardar e incluso mejorar la función renal afectada vinculada con nefropatía diabética. Los IECA reducen la proteinuria,retardan la reducción de depuración de creatinina y aumentan el flujo renal en pacientes con nefropatía diabética. Otros estudios sugieren que los IECA deben proporcionarse en hipertensos con deterioro renalprogresivo y riesgo alto de insuficiencia renal en etapa terminal. Los IECA también han mejorado las crisis renales por esclerodermia.REACCIONES ADVERSAS

En general, estos fármacos son bien tolerados, con reacciones adversas graves poco frecuentes. Losefectos adversos más comunes, son: - Hipotensión: después de la primera dosis de un IECA, puede ocurrir hipotensión,particularmente en pacientes con aumento de la actividad de renina plasmática por insuficienciacardíaca o por depleción de volumen e hiponatremia por uso excesivo de diuréticos, restricción de sal o pérdida de líquidos gastrointestinales. Es recomendable no iniciar el tratamiento con IECA hasta que el volumen y los electrolitos estén cercanos a la normalidad. - Tos: es probablemente el efecto adverso más común. Se ha reportado una incidencia de 5-25%.Es una tos seca, no productiva, persistente y molesta. Casi nunca se relaciona con la dosis ysuele aparecer una semana a seis meses después del inicio del tratamiento. A veces es necesariosuspender estos agentes, desapareciendo la tos, por lo general, antes de cuatro días. Este efectoadverso probablemente esté mediado por acumulación en los pulmones de bradicinina,sustancia P, prostaglandinas o todas o una combinación de las anteriores.- Hiperpotasemia: ya que el nivel de aldosterona disminuye en pacientes en tratamiento conIECA como consecuencia aumenta la concentración de potasio, sin embargo, rara vez seencuentra retención importante del potasio en pacientes con función renal normal que no estén

Page 5tomando otros medicamentos que retengan potasio. Estos no deben administrarse en pacientes con insuficiencia renal, o conjuntamente con diuréticos ahorradores de potasio, complementosdel potasio, bloqueadores de los b-adrenorreceptores o antiinflamatorios no esteroides, ya quepuede ocurrir hipercalemia. - Insuficiencia renal aguda: se puede producir aumento del nitrógeno ureico en la sangre y de la creatinina sérica, en particular en los pacientes con una enfermedad vascular o parenquimatosarenal. Estos cambios son atribuibles a la reducción inducida del tono arteriolar glomerulareferente que reduce la presión de filtración e intraglomerular. En los pacientes con hipertensión

renovascular bilateral o con una enfermedad renovascular en un riñón único, estos fármacospueden inducir insuficiencia renal, en particular si hay antecedentes de depleción de sodio inducida por diuréticos. - Potencial fetopático: si bien estos fármacos no son teratógenos durante el período temprano deorganogénesis (primer trimestre), al proporcionarlos de manera continua durante el segundo ytercer trimestre del embarazo pueden generar oligohidramnios, hipoplasia de la bóvedacraneana y pulmonar, retraso del crecimiento y muerte fetal, así como muerte neonatal. Estos efectos quizá se originen en parte por hipotensión fetal. De manera que, una vez diagnosticadoel embarazo estos fármacos deben suspenderse tan pronto como sea posible. - Otros efectos menos frecuentes incluyen: edema angioneurótico (- del 1% de los pacientes, detipo idiosincrático y que puede observarse en cualquier momento durante el tratamiento), reacciones alérgicas que van desde erupción hasta edema de glotis, alteraciones del gusto, neutropenia, cefalea, insomnio, albuminuria y azotemia. - Interacciones farmacológicas:o Los antiácidos pueden reducir la biodisponibilidad de los IECA. o Los Aines disminuyen la respuesta antihipertensora de estos agentes. o Los diuréticos ahorradores de potasio al igual que los complementos del potasioexacerban la hiperpotasemia inducida por los IECA. o Los IECA incrementan las concentraciones plasmáticas de digoxina y litio y ademásaumentan las reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.REPRESENTANTES

: Los diferentes representantes de este grupo de drogas, difieren en cuanto a tres propiedades, a saber:

Page 6- Potencia. - Con respecto a si la inhibición de la ECA se debe de manera primaria al medicamento en sí o a conversión de un profármaco en un metabolito activo, y- Características farmacocinéticas: magnitud de la absorción, efecto de los alimentos sobre la misma, vida media plasmática, distribución en los tejidos y mecanismos de eliminación. Captopril: Fue el primer IECA que se dispuso para uso clínico. Viene en presentación para administración por víaoral. Es absorbido rápidamente cuando se administra por vía oral. Su biodisponibilidad es del 60 al75%. Los alimentos disminuyen de 25 a 40% su biodisponibilidad. Si bien rara vez se ha demostradoque esto reduce la efectividad, el fármaco en general se administra una hora antes de las comidas. Se distribuye en casi todos los tejidos corporales con excepción del sistema nervioso central. Aproximadamente el 25 al 30% se une a la albúmina plasmáticacon un VD: 0,7 l/Kg.Vida media de eliminación: menor de dos horas. y aumenta con la disminución de la función renal.Se elimina principalmente por el riñón, 40 a 50% en forma inalterada y el resto como metabolitosinactivos. EnalaprilEs un éster del ácido fosfínico que es rápidamente absorbido, incluso en presencia de alimentos y ampliamente metabolizado por el hígado. La biodisponibilidad del fármaco oscila entre el 40 y 60%. El enalapril es un profármaco y como tal debe sufrir hidrólisis por esterasas en el hígado para producirel ácido dicarboxílico original activo: Enalaprilat, el cual es un potente inhibidor de la ECA.Es hidrófilo por lo que no atraviesa la barrera hematoencefálica. Vida media de eliminación: 11 horas. Casi todo el fármaco se elimina por los riñones ya sea como enalapril intacto o como enalaprilat.El enalaprilat no se absorbe por vía oral. Está disponible en una solución para uso intravenoso, principalmente para urgencias hipertensivas o cuando el tratamiento oral no es apropiado. Lisinopril:es el análogo de lisina del enalapril y por lo tanto tiene características similares. En contraste con el enalapril, no es una prodroga, es decir no requiere la conversión a la forma activa por parte del hígado.

Page 7Se absorbe con lentitud, de manera variable e incompleta, aproximadamente el 25 a 30%, cuando seadministra por vía oral. Su biodisponibilidad no es afectada por la presencia de alimentos.No se acumula en los tejidos ni se une a proteínas plasmáticas.Vida media de eliminación: 12 horas. Se excreta sin modificar en la orina.Fosinopril:Contiene un grupo fosfinato que se une al sitio activo de la ECA. Se absorbe con lentitud y de maneraincompleta (36%) después de su administración por vía oral. La biodisponibilidad no es afectada por los alimentos.Es una prodroga, que en el hígado es metabolizado por esterasas hepáticas transformándolo casi por completo a fosinoprilat, un IECA que in vitro es más potente que el captopril, aunque menos que el enalaprilat. Su vida media de eliminación: 11,5 horas.Se elimina en forma equilibrada por orina y bilis, como fosinoprilat y conjugado glucurónido defosinoprilat. El deterioro renal no afecta mucho la depuración de dicho fármaco. Otros IECA están representados por los siguientes fármacos que son prodrogas: Benazepril, Quinapril,Ramipril, Espirapril, Moexipril.

Renina-angiotensina

El sistema renina-angiotensina (RAS) o sistema renina-angiotensina aldosterona (RAAS) es un sistema hormonal que ayuda a regular a largo plazo la presión sanguínea y el volumen extracelular corporal.

Activación

Esquema de la acción del RAAS. La activación del RAAS se inicia por baja presión de perfusión en el aparato yuxtaglomerular

El sistema puede activarse cuando hay pérdida de volumen de sangre, o una caída en la presión sanguínea (como en una hemorragia). El sistema renina angiotensina se dispara con una disminución en la tensión arterial.

El aparato yuxtaglomerular produce renina que va a ser liberada a la sangre y va a actuar sobre el angitensinógeno que va a transformarse en angiotensina 1.),1

La angiotensina 1 al pasar por los pulmones (por medio de la sangre) se convierte en angiotensina 2 que es un vasoconstrictor y un regulador de la presencia de sodio. Ésta va a estimular la producción de aldosterona (mineralocorticoide producido por la corteza suprarrenal) que va a producir la reabsorción de agua y sodio por los túbulos renales para que sea devuelta a la sangre, elevando la concentración en el medio extracelular, y al mismo tiempo elevando el volumen minuto de sangre.

La retención de sodio y de agua y el incremento de volumen tienen como resultado un aumento en la tensión arterial

Renina

Estructura molecular de la renina

La renina (EC 3.4.23.15) es una enzima de 340 aminoácidos y pesa 37 kilodaltons. Es segregada por el riñón (por las células yuxtaglomerulares) en respuesta a determinados estímulos tales como:

La caída de la tensión arterial (por pérdida de líquidos o de sangre o cuando pasa la presión producto de una hemorragia tanto interna como externa.

La disminución del Na corporal (hiponatremia).

Mecanismo de acción

La renina activa el sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona al clivar (fragmentar) la molécula de angiotensinógeno (producida por el hígado), produciendo angiotensina I. Ésta última es convertida en angiotensina II por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), producida en ciertos capilares pulmonares; la cual finalmente contrae los capilares sanguíneos (mediante la estimulación de los receptores beta adrenérgicos) e incrementa la concentración de aldosterona (producida por las glándulas suprarrenales). El aumento en la concentración de aldosterona gatilla la reabsorción de sodio desde los túbulos distales en el riñón y debido a que el sodio es uno de los iones más osmóticamente activos arrastra con el agua, esta indirecta reabsorción de agua, incrementará la volemia (cantidad de líquido circulante), lo cual aumentará la presión arterial.

ReninaDefinición:

Este examen mide la cantidad de renina en la sangre.

Nombres alternativos:

ARP; Actividad de renina plasmática; Renina plasmática aleatoria

Forma en que se realiza el examen:

La sangre se extrae de una vena, usualmente de la parte interior del codo o del dorso de la mano. El sitio de punción se limpia con un antiséptico y luego se coloca una banda elástica alrededor del antebrazo con el fin de ejercer presión y hacer que las venas se llenen de sangre.

Luego, se introduce una aguja en la vena y se recoge la sangre en un frasco hermético o en una jeringa. Durante el procedimiento, se retira la banda para restablecer la circulación y, una vez que se ha recogido la sangre, se retira la aguja y se cubre el sitio de punción para detener cualquier sangrado.

En los bebés o niños pequeños:

El área se limpia con un antiséptico y se punza con una aguja o lanceta puntiaguda. La sangre se puede recoger en una pipeta (tubo pequeño de vidrio), en una lámina de vidrio, sobre una tirilla de examen o en un recipiente pequeño. Finalmente, se puede aplicar un vendaje en el sitio de la punción si hay algún sangrado.

Preparación para el examen:

Es posible que el médico recomiende suspender los medicamentos que pueden alterar los resultados de los exámenes.

Se debe consumir una dieta balanceada y normal, con un contenido bajo de sodio (aproximadamente 3mg/día) durante los 3 días anteriores al examen.

Lo que se siente durante el examen:

Al introducir la aguja para extraer la sangre, algunas personas experimentan algo de dolor, mientras que otras tan sólo sienten una punzada. Después, se puede tener una sensación pulsátil.

Razones por las que se realiza el examen:

La actividad de la renina plasmática (ARP) se mide como parte del diagnóstico y del tratamiento de la hipertensión (presión sanguínea alta).

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario tienen una producción de aldosterona elevada asociada con una disminución de la actividad de la renina plasmática. Los pacientes con hiperaldosteronismo secundario, es decir, causado por una enfermedad renal o por una enfermedad renal vascular, tienen niveles plasmáticos elevados de aldosterona y de renina.

Los pacientes con hipertensión esencial también pueden hacerse examinar los niveles de renina y aldosterona con el fin de evaluar si son sensibles a la sal, lo cual causa un nivel bajo de renina con niveles de aldosterona normales y ayuda a orientar al médico en la selección del mejor medicamento para estos pacientes. Los pacientes con hipertensión por baja renina, que sean sensibles a la sal, responden bien a los medicamentos diuréticos.

La renina es una enzima liberada en la sangre por células especializadas del riñón y es una respuesta a la carencia del sodio o al bajo volumen sanguíneo. La renina convierte el angiotensinógeno (una proteína liberada por el hígado a la sangre) en angiotensina I y ésta a su vez es convertida en angiotensina II por una enzima que se encuentra en las venas pulmonares. La angiotensina II actúa en la corteza suprarrenal estimulando la liberación de aldosterona, la cual actúa a nivel de los túbulos distales de los riñones disminuyendo la pérdida de iones de sodio y de líquido en forma secundaria, acción que tiene como efecto el incrementar la presión sanguínea. Además, la renina ocasiona la obstrucción de los vasos sanguíneos pequeños, lo cual incrementa la presión sanguínea.