ADAPTACIÓN CELULAR A LA ENFERMEDAD LAS CÉLULAS SON UNIDADES ADAPTABLES

Las células están constantemente expuestas a cambios de su entorno Las células están sujetas a cambios constantes como resultado de procesos fisiológicos normales y de cambios ambientales externos, incluidos los efectos del tratamiento médico. Por ejemplo, los niveles de hormonas circulantes en un individuo pueden aumentar o disminuir, el patrón de ingesta alimenticia pue-de cambiar, o puede verse sometido a un tratamiento farmacológico, a temperaturas extremas o a radia-ciones. Existen mecanismos homeostáticos que permiten a las células afrontar con éxito esos problemas.

Las células se adaptan a cambios tolerables de su entorno modificando su metabolismo o su patrón de crecimiento Muchas de estas modificaciones son adaptaciones metabólicas fisiológicas y representan una regula-ción fina de la función metabólica a nivel bioquímico, no reflejándose en cambios morfológicos. Por ejem-plo:

Durante períodos de ayuno se movilizan ácidos grasos del tejido adiposo para obtener energía de ellos.

Durante períodos de falta de calcio se moviliza calcio desde la matriz ósea bajo influencia de la pa-rathormona, que activa a los osteoclastos.

Tras la administración de ciertos fármacos se induce la formación de enzimas microsomales en las células hepáticas que facilitan el metabolismo de la sustancia en cuestión.

Otras modificaciones a cambios ambientales son adaptaciones estructurales fisiológicas. Son debidas a un cambio en el patrón normal de crecimiento y van acompañados de un cambio estructural. Por ejem-plo:

Aumento de la actividad celular (aumento del tamaño o del número de células) a causa de un aumen-to de las demandas funcionales sobre el tejido, o por estímulo hormonal.

Disminución de la actividad celular (reducción del tamaño o del número de células) por reducción del estímulo hormonal de un tejido o por disminución de las demandas funcionales.

Alteración de la morfología celular (cambio en la diferenciación celular) que se produce cuando los cambios en el ambiente que rodea a la célula provocan en ésta una alteración de su estructura.

Los cambios intensos del ambiente que rodea la célula se denominan estímulos patoló-gicos Algunos cambios ambientales quedan fuera del ámbito tolerable de la normalidad. A menudo esos cam-bios son debidos a una enfermedad, y entonces se denominan estímulos patológicos. Cabe aclarar que el límite entre lo fisiológico y lo patológico no es rígido, sino que es todo un continuo. Por ejemplo, la ex-posición a radiaciones UV al tomar sol producen respuestas en la piel que van desde la producción au-mentada de melanina (fisiológica) hasta graves ampollas y el desprendimiento de la piel (patológica). Las principales causas que pueden modificar el ambiente celular y producir enfermedad son:

Tipo Ejemplos Genética Defectos en los genes, defectos en los cromosomas Nutricionales Deficiencia o exceso de sustancias de la dieta (por ej., hierro, vitaminas) Inmunitarias Lesiones producidas por el propio sistema inmunitario (p. ej., autoinmunidad) Endocrinas Defecto o exceso de actividad hormonal Agentes físicos Traumatismos mecánicos, lesiones térmicas (frío/calor), irradiación Agentes químicos Intoxicación con muchos agentes (p. ej., metales pesados, solventes, fármacos) Infecciosas Infección por virus, bacterias, parásitos, hongos y otros organismos Anoxia Habitualmente debida a alteraciones de la circulación o de la respiración

LA RESPUESTA DE ESTRÉS CELULAR A LA LESION

Las células lesionadas producen proteínas que las protegen del daño recibido En respuesta a algunos estímulos patológicos, las células presentan una serie de cambios metabólicos conocidos como respuesta al estrés celular, que es un mecanismo importante que permite a las células sobrevivir a las agresiones ambientales. Las células agredidas desactivan los genes que codifican proteí-nas habituales y activan otros que codifican proteínas con funciones de organización y protección celular (genes de estrés celular). Muchas de las proteínas de estrés celular fueron inicialmente descubiertas al estudiar la respuesta al shock térmico experimental, y por ello uno de los grupos principales es el de las proteínas del shock térmico (PST). Es por ello que “proteína del shock térmico” y “proteína del estrés celular” son sinónimos.

Las proteínas del estrés celular son imprescindibles para la viabilidad celular En las células normales, estas proteínas tienen importantes funciones pero se expresan a bajos niveles. Tras estímulos lesivos (anoxia, calor, metales pesados, radiación, infección), sus niveles aumentan. El alto grado de preservación de estas proteínas a lo largo de la evolución sugiere que son indispensables para la supervivencia celular, además de que su producción aumenta con el estrés celular.

Las proteínas de estrés celular son citoprotectoras Los miembros de la familia de proteínas del estrés celular se clasifican según su tamaño. Las PST pe-queñas se asocian transitoriamente a proteínas normales para protegerlas de la lesión. La ubicuitina es una proteína abundante en las células normales y ayuda a eliminar proteínas viejas o dañadas actuando como cofactor de la proteólisis. Una vez marcadas por la ubicuitina (unión covalente), las proteínas son reconocidas y degradadas por proteasas específicas, tras lo cual la ubicuitina vuelve al pool de ubicuitina libre celular. En algunas células sometidas a estrés crónico, grupos permanentes de elementos celulares anormales y ubicuitina forman masas visibles dentro del citoplasma conocidas como cuerpos de inclusión. Un ejem-plo de ello se presenta cuando las células hepáticas se ven expuestas crónicamente al alcohol, y forman

2

masas debidas a cuerpos de inclusión llamados cuerpos de Mallory. Otro ejemplo son los cuerpos de Loewy en las células nerviosas de los pacientes con enfermedad de Parkinson. La producción de proteínas de estrés celular tras la exposición a un agente lesivo es una respuesta rápi-da que reduce la lesión de la célula y asegura su supervivencia, pero estas proteínas sólo pueden prote-ger hasta cierto límite. Si el estímulo es más grave o se perpetúa conduce a la degeneración o a la muer-te de la célula.

RESPUESTAS DE ADAPTACION A LA ENFERMEDAD

Las células responden a estímulos lesivos ampliando sus procesos adaptativos Además de producir una respuesta de estrés inmediata, las células pueden adaptarse a los estímulos patológicos modificándose para hacerse más aptas para sobrevivir en un entorno anormal. Lo hacen a través de la ampliación de tres respuestas fisiológicas: • Aumento de la actividad celular • Disminución de la actividad celular • Alteración de la morfología celular La incapacidad para adaptarse con éxito a un cambio ambiental hace fracasar la función celular y provo-ca una lesión subletal o letal (muerte celular). Ello puede pasar si la célula es especialmente susceptible a ese estímulo lesivo o si éste es tan intenso que supera las respuestas celulares tanto de estrés como adaptativas. Algunas células, como las neuronas cerebrales, son muy sensibles a los cambios de su en-torno y mueren rápidamente ante situaciones distintas de la fisiológica. Otras, como los fibroblastos, son extremadamente resistentes a las lesiones y pueden sobrevivir a cambios metabólicos intensos (como por ejemplo la privación completa de oxígeno) durante períodos prolongados sin sufrir daño.

El cambio en el patrón de crecimiento celular es una respuesta adaptativa ante la enfer-medad Las células pueden adaptarse ante ciertos estímulos patológicos (enfermedad) alterando su patrón de crecimiento. Ello puede reflejarse en cambios de tamaño, cambio del número, y cambios en la diferencia-ción de las células en el tejido afectado.

Cambio en el tamaño de las células Atrofia Reducción del tamaño de las células Hipertrofia Aumento del tamaño de las células

Cambio en el número de células Involución Disminución del número de células Hiperplasia Aumento del número de células

Cambio de la diferenciación celular Metaplasia Cambio estable a otro tipo celular El aumento de la demanda funcional sobre un tejido puede compensarse mediante el aumento del número de células (hiperplasia) o del tamaño celular (hipertrofia) Ciertos órganos o tejidos pueden adaptarse a un proceso patológico aumentando la masa de células funcionales.

La hiperplasia es el aumento del número de células de un tejido a través del incremento de la divi-sión celular. Para ello se requiere de influencias hormonales. Este tipo de cambios sólo puede darse en tejidos cuyas células tienen capacidad de división celular, por lo que la hiperplasia no se da en músculo (esquelético o cardíaco) ni en células nerviosas.

La hipertrofia es un aumento del tamaño de las células existentes, acompañadp de un aumento de su capacidad funcional. El crecimiento celular se logra mediante una mayor síntesis de componentes estructurales, asociado a un aumento del metabolismo celular y a la elevación de los niveles de ARN y proteínas, y de la actividad aumentada de orgánulos necesarios para la síntesis proteica. La hiper-trofia como respuesta a una mayor demanda se observa especialmente en tejidos formados por célu-las incapaces de dividirse (músculo cardíaco y esquelético).

La hipertrofia y la hiperplasia pueden ocurrir de forma independiente o simultánea para compensar una mayor demanda. Habitualmente se asocian a aumento de tamaño y del peso del órgano o tejido implica-do.

El aumento de la masa de células funcionales de un tejido mediante hipertrofia o hiper-plasia puede ser fisiológico • En los atletas, las fibras musculares esqueléticas aumentan de tamaño en respuesta al ejercicio y al

incremento de las demandas metabólicas (hipertrofia). • Bajo la influencia del estímulo de hormonas ováricas, las glándulas endometriales aumentan de tama-

ño como consecuencia de la proliferación celular (hiperplasia). • En el embarazo, las células del epitelio mamario y las células musculares lisas del miometrio aumen-

tan en tamaño y número (hiperplasia e hipertrofia) bajo estimulación hormonal. • El aumento de la masa celular de un tejido también puede deberse a estímulos patológicos: • Si el calcio sérico está anormalmente bajo, las glándulas paratiroides aumentan el número de células

productoras de parathormona (hiperplasia). • Si el flujo sanguíneo a través de la válvula aórtica está muy reducido, la musculatura del ventrículo

izquierdo responde con un aumento del tamaño de las células del miocardio (hipertrofia) para vencer esa resistencia al flujo y asegurar una presión arterial adecuada.

• La obstrucción permanente del colon (p. ej. por un tumor) provoca un aumento del tamaño (hipertrofia) de las células musculares lisas de la pared intestinal por encima de la obstrucción.

• Si un riñón es extirpado o deja de funcionar, aumenta el tamaño y el peso del riñón sano para com-pensar la pérdida. El proceso origina un crecimiento de estructuras como los glomérulos (hiperplasia compensadora).

3

• Ciertos tumores ováricos producen estrógenos que estimulan una proliferación anormal del endome-trio (hiperplasia) que aumenta de tamaño.

La hiperplasia puede no ser uniforme y a veces se presenta en forma de nódulos Los nódulos son zonas de crecimiento celular excesivo (nódulos hiperplásicos) entre áreas de tejido nor-mal, de ahí el nombre de hiperplasia nodular. La mayoría de los ejemplos se da en tejidos cuyas células tienen la capacidad de responder a una hormona trófica (glándula prostática, mama, tiroides y suprarre-nal). La hiperplasia nodular en la glándula prostática es una afección muy frecuente en hombres de edad avanzada, y provoca una compresión de la uretra y dificultades para la micción.

Al cesar el estímulo de la hiperplasia o de la hipertrofia, el tejido vuelve a la normalidad Un rasgo típico de la hiperplasia es que el patrón de crecimiento alterado termina cuando el estímulo ambiental causante cesa. Por ejemplo, en casos de hiperplasia endometrial, la eliminación de la causa de los niveles elevados de estrógeno hace que el endometrio regrese a lo normal. Esta característica distin-gue a la hiperplasia de la neoplasia, en la cual existe un crecimiento celular excesivo que no regresa al eliminar el estímulo ambiental causal.

La disminución de la demanda funcional provoca una reducción del tamaño o del número de las células Cuando la masa de células funcionales de un tejido disminuye, se dice que el tejido ha sufrido una atro-fia. Existen dos mecanismos de reducción de las células en un tejido: • La disminución del tamaño y del volumen de las células individuales. Esto puede estar asociado a

una reducción del metabolismo y a una síntesis disminuida de proteínas estructurales. En ciertas célu-las la reducción física del tamaño se logra mediante un estimulado catabolismo de las proteínas es-tructurales por autofagia en el sistema lisosómico.

• La muerte de las células propias de un tejido u órgano, con reducción del número de células funcio-nantes. En este caso se activan genes específicos que desencadenan la disolución celular. Este tipo de muerte celular se denomina apoptosis. Un órgano que sufre una atrofia debido a que sus células han muerto por apoptosis sufre involución.

En muchos tejidos que han sufrido atrofia celular se acumula un pigmento pardo llamado lipofuscina dentro de las células encogidas. Este pigmento, compuesto por material lipídico degenerado en lisoso-mas, se produce tras la destrucción de membranas y orgánulos celulares por autofagia. La lipofuscina se acumula por ejemplo en las fibras miocárdiacas atrofiadas en los ancianos. En general la atrofia se asocia con disminución del tamaño y el peso del órgano o tejido afectado. En algunos casos sin embargo la masa celular perdida es reemplazada por tejido adiposo o fibroso, con lo cual puede mantenerse el tamaño del órgano. Este tejido de sustitución aparece en forma de un material llamado sustancia hialina.

La disminución de la masa celular puede ser fisiológica Muchos procesos fisiológicos requieren que se desactive la respuesta tisular. Esto se observa especial-mente cuando disminuye el estímulo endocrino que mantiene la masa de un tejido blanco. Por ejemplo, la glándula tiroides vuelve a su tamaño normal tras la hiperplasia inducida por la pubertad o el embarazo. En los ancianos, una combinación de factores, como menor actividad física y disminución de secreciones endocrinas, conduce a una disminución del tamaño (atrofia) de muchos órganos y tejidos. Ejemplos de atrofia o involución fisiológica: • El timo involuciona durante la adolescencia. • El miometrio involuciona post partum. • Al disminuir la actividad física con la edad, las fibras musculares disminuyen de tamaño. • En los ancianos, las células secretoras de parathormona disminuyen en la paratiroides, y son reem-

plazadas por adipocitos. • El testículo se atrofia con la edad por disminución del estímulo gonadotrófico.

La masa celular disminuye en algunos estados patológicos • Muchos procesos patológicos provocan una disminución de la demanda funcional, de la estimulación

hormonal o nerviosa, de la nutrición, etc. de los tejidos; como respuesta adaptativa se produce una atrofia o involución.

• Las fibras musculares esqueléticas de la pierna sufren atrofia si ésta se inmoviliza, por ejemplo cuan-do se coloca un yeso para el tratamiento de una fractura (atrofia por desuso).

• la disminución gradual del riego sanguíneo a un tejido provoca la pérdida de células funcionales por involución, así como por atrofia celular (atrofia isquémica).

• Una lesión de los axones que inervan un músculo produce atrofia de las fibras musculares inervadas (atrofia por denervación).

• Tras la ablación quirúrgica de la hipófisis, disminuye el número y tamaño de las células de la corteza suprarrenal por la falta de la ACTH.

• Tras un traumatismo de la médula espinal, se atrofian las fibras musculares inervadas por las raíces nerviosas afectadas.

La disminución de la masa celular por trastornos del desarrollo se denomina hipoplasia y agenesia Ciertos trastornos del desarrollo ocasionan la formación de órganos anormalmente pequeños.o la falta completa de desarrollo de algunos órganos o tejidos. El crecimiento incompleto o parcial de un órgano se denomina hipoplasia. La falta total de crecimiento de un órgano durante el desarrollo se denomina age-nesia. (No confundir con la atrofia y la involución, en que el tejido o el órgano afectado estaba desarrolla-do previamente en forma normal).

Los tejidos pueden adaptarse a estímulos ambientales mediante un cambio de la diferen-ciación celular que se conoce como metaplasia

4

Ciertos estímulos ambientales de larga duración hacen el ambiente inadecuado para algunos tipos celula-res especializados. Como respuesta adaptativa, las células que proliferan modifican su patrón de creci-miento y diferenciación. Se diferencian hacia un nuevo tipo de célula, madura y estable, que está mejor adaptada para resistir el estrés ambiental. Este proceso se denomina metaplasia. Ejemplos:

En los bronquios, bajo la influencia de la irritación crónica por el humo del tabaco, el epitelio respirato-rio normal del árbol bronquial (cilíndrico, ciliado y secretor de moco) es sustituido por un epitelio es-camoso (metaplasia escamosa).

En la vejiga urinaria, el epitelio normal puede transformarse en un epitelio escamoso como respuesta a una irritación crónica por cálculos o infecciones.

En el cuello uterino, el epitelio cilíndrico normal de la porción inferior puede transformarse en esca-moso por su exposición crónica a un ambiente vaginal ácido.

El epitelio escamoso del esófago puede transformarse en epitelio cilíndrico (tipo estomacal) como respuesta a su exposición al ácido clorhídrico en casos de reflujo gástrico.

Los epitelios de las glándulas, normalmente cilíndricos, pueden transformarse en escamosos como consecuencia del déficit de vitamina A.

La metaplasia es más frecuente en los tejidos epiteliales, pero también puede darse en otros. Por ejem-plo, las zonas de tejido fibroso expuestas a traumatismos crónicos pueden formar hueso (metaplasia ósea). En muchos casos, además de metaplasia puede haber hiperplasia. Por ejemplo, el epitelio esca-moso que surge por metaplasia en respuesta a los cálculos de la vejiga, también puede ser hiperplásico.

La adaptación celular es influida por factores de crecimiento La señal molecular que desencadena las respuestas adaptativas de hiperplasia, hipertrofia y metaplasia en general no se conoce, aunque es cada vez más evidente que el crecimiento celular está bajo el control de factores de crecimiento peptídicos que actúan sobre receptores de la superficie celular en las células blanco. Tanto la alteración de la concentración de los factores de crecimiento como los cambios en la expresión de los receptores van a provocar una alteración del crecimiento celular. Así, la hiperplasia pue-de deberse a aumento de la concentración de un factor de crecimiento o a aumento de la expresión de factores de crecimiento en las células. Muchos de estos factores poseen acciones sinérgicas de inducción y de regulación del crecimiento. Actú-an sobre receptores celulares, muchos de los cuales activan sistemas de segundos mensajeros intracelu-lares a través de su actividad de tirosina quinasa. El resultado de la activación celular por factores de crecimiento es la alteración de la expresión génica en las células. Muchos de los genes que participan en el control del crecimiento celular normal (y que se activan con los cambios adaptativos) son protoonco-genes. (Lamentablemente, una expresión descontrolada de estos genes lleva a la desorganización del crecimiento celular que es típica de la neoplasia).

Ejemplos de factores de crecimiento Familia de factores de crecimiento epidérmico Factores estimulantes de colonias Familia del interferón Factor de crecimiento derivado de plaquetas Factores de crecimiento tipo insulínico Factores de crecimiento fibroblástico Familia de la interleucina Eritropoyetina Factor de crecimiento neural

Las respuestas adaptativas ante la enfermedad se dan sólo con cambios ambientales tolerables Las respuestas adaptativas de hiperplasia, hipertrofia, atrofia, involución y metaplasia sólo se dan si el estímulo lesivo es tolerable para las células afectas. El fracaso de la adaptación conduce a la lesión celu-lar, y, si el estímulo es intenso o prolongado, puede llevar a la muerte celular. Resumen. Puntos clave. Adaptación celular • Las células son adaptables dentro de límites fisiológicos. • Las células pueden responder a la lesión produciendo proteínas de estrés celular, que las protegen y

favorecen su recuperación. • El aumento de las demandas se cubre mediante hipertrofia e hiperplasia. • La disminución de la demanda provoca atrofia. • Los tejidos pueden perder células a través de la muerte celular programada (apoptosis). • Los tejidos pueden adaptarse a las demandas con un cambio de diferenciación conocido como meta-

plasia. Autofagia y atrofia celular En la atrofia celular se destruyen proteínas y orgánulos estructurales de la célula, con disminución del tamaño de la célula así como de su capacidad funcional. Se trata de una respuesta adaptativa porque permite a la célula sobrevivir en condiciones adversas al reducir sus necesidades metabólicas al mínimo. Los componentes celulares son eliminados por autofagia: los orgánulos innecesarios son envueltos en una membrana derivada del RE y se forma un cuerpo autofágico, que se funde con las vesículas que contienen las hidrolasas ácidas lisosomales, que van a degradar los orgánulos. Las células que están sufriendo atrofia activa contienen numerosas vacuolas autofágicas. Estos cuerpos al principio se llaman cuerpos tubulovesiculares porque la fusión de membranas en su interior forma vesículas y túbulos, y al final del proceso pueden formar cuerpos residuales, que contienen un material lamelar no digerido, rico en lípidos denominado lipofuscina.

5

Apoptosis La apoptosis celular es un proceso programado que consume energía y está diseñado específicamente para desactivar las células y eliminarlas. Esta forma controlada de muerte celular es muy diferente a la producida como resultado directo de un grave estímulo lesivo. Al desarrollarse, muchas células están ya programadas para la apoptosis y sobreviven sólo si son “rescatadas” por algún factor trófico específico.

Al comenzar el proceso se sintetizan las enzimas necesarias para la disolución celular, sin cambio aparente en la estructura.

Las células apoptóticas pierden especialización y sus enlaces con células vecinas, y sufren disminu-ción de tamaño. La cromatina nuclear se condensa. Las endonucleasas fragmentan los cromosomas en fragmentos de nucleosomas individuales. A diferencia de la necrosis, los orgánulos celulares per-manecen sin cambio.

Luego la célula se divide en varios fragmentos, conocidos como cuerpos apoptóticos. También se fragmenta el núcleo. Cada fragmento contiene mitocondrias viables y otros orgánulos.

Los fragmentos apoptóticos son reconocidos por las células adyacentes, o por las células fagocitarias locales, que los ingieren mediante un proceso de fagocitosis para su destrucción. Los fragmentos que no son degradados degeneran extracelularmente.

Aunque es un proceso fisiológico, también puede ser inducido en ciertas situaciones patológicas.