ABSORCIÓN DE FÁRMACOSABSORCIÓN DE FÁRMACOS

2015-1

OBJETIVOS

Describir los procesos de absorción de fármacos

Identificar el paso limitante de la absorción de un fármaco

Identificar los factores que influyen en la absorción de un fármaco

Conocer el papel del vaciamiento gástrico en la absorción de un fármaco

Movimiento de moléculas a través de barreras

Procesos de absorción1. Difusión a través de poros acuosos2. Difusión a través de lípidos 3. Combinación de difusión y

sistemas transportadores4. Pinocitosis

Movimiento de las moléculas a través de barreras

3 barreras a cruzar

1. Interfase agua-lípido exterior

2. Capa lípido-lípido de pared celular

3. Interfase lípido-agua interior

Estructura de la membrana

Mecanismos de transporte de fármacos en tracto gastrointestinalMecanismos de transporte de fármacos en tracto gastrointestinal

Difusión pasiva

Fármacoen

solución

Fluidos del TGI

Membrana del TGI Sangre

Fármaco enSolución

transportadoPor la sangreh

K1 K2D

CgCs

h

CKCKDA

dtdm sg 21

(concentración noionizada)

In vivo , Cg >>>>> Cb, debido a circulación, distribución y Metabolismo (condiciones sink)

h

CDAK

dt

dm g1

y

gCPdt

dm donde, P = Constante de

Permeabilidad

Transporte activo

Lumen intestinal

Membrana apical Interior de la célula

Fármaco

Fármaco+ Acarreador

AFármaco

Acarreador (A)

A

Ejemplos: 5-fluorouracilo, levodopa, riboflavina, nutrientes, l - amino acidos, tiamina, ácido nicotinico, vit B6, etc.

Transporte facilitado

Lumenintestinal

Membrana de la célulaapical

Interior de célula

Fármaco

Fármaco+ Acarreador

A Fármaco

Acarreador (A)

A

Ejemplos: timina

Mayorconcentración

Menorconcentración

Absorción par iónico

Lumenintestinal

Membrana célulaapical

Interior célula

Fármaco Fármaco+ ión-Ión- Fármaco+ Ión-

Ejemplos: compuestos cuaternarios de amonio, tetraciclinas, etc.

Mayorconcentración

Menorconcentración

Transporte a través de Poros

Lumenintestinal

Membrana célulaapical

Interior célula

Fármaco Fármaco

Ejemplos: agua, urea, azúcares bajo PM, electrolitos, etc.

Altaconcentración

Bajaconcentración

Pinocitosis

Lumenintestinal

Apical cell membraneInteriorcélula

Fármaco Fármaco

Vitaminas A, D y K, Moléculas de grasa

Altaconcentración

Baja concentración

vacuola

Transporte contra corriente

Movimiento hacia el exterior (dirección contraria )

Transportador de familia ABC

Gen MDR Glicoproteina P

(MDR = Multidrug Resistant)

RESUMEN DE PASO A TRAVES DE MEMBRANAS

TIPOS Y PROPIEDADES DE TRANSPORTE

PROPIEDAD PASIVO FACILITADO ACTIVO

A favor de un gradiente de concentración

si si no

Velocidad proporcional a la concentración del fármaco

si si/no si/no

Saturación no si si

Igual conc. en el equilibrio no si si

Especificidad estructural no si si

Competencia por sitios de unión

Requiere energía metabólica

no

no

si

no

si

si

ABSORCIÓN DE UN FÁRMACO

DEPENDE DE:

Liberación del fármaco de la forma farmacéutica

Disolución o solubilidad del fármaco en condiciones fisiológicas

Permeabilidad del fármaco en el tracto gastrointestinal

ABSORCIÓN DE FÁRMACOS

Tracto Gastrointestinal: Sistema complicado en el que el fármaco se encuentra en diferentes condiciones de pH, enzimas, electrolitos, fluidez y superficies

Condiciones pH

SitioSitio pH promediopH promedio

(ayuno)(ayuno)

EstómagoEstómago 1.2 1.2

Duodeno medioDuodeno medio 4.94.9

YeyunoYeyuno 4.4 – 6.54.4 – 6.5

IleonIleon 6.7 – 8.0 6.7 – 8.0

 

 

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Absorción oral de fármacos

Vaciamientogástrico

Tránsito PermeabilidadDisolución

Metabolismo

SISTEMA ENTERAL

PROCESOS FISIOLÓGICOS: SECRECIÓN

(FLUIDO, ELECTROLITOS, PEPTIDOS) DIGESTIÓN

(PREPARACIÓN PARA LA ABSORCIÓN) TIEMPO TOTAL DE TRÁNSITO 0.4 – 5 DÍAS

SISTEMA ENTERAL

Intestino delgado es el más importante para la absorción de fármacos

Tiempo de tránsito 3- 4 horas Si la absorción del fármaco no es

completa en el intestino delgado, la absorción puede ser errática e incompleta

TEORIA DE pH PARTICIÓN

SOLO EL FÁRMACO NO IONIZADO PUEDE DIFUNDIRSE A TRAVÉS DE LA MEMBRANA

ÁCIDOS:

BASES:

HAA

logpKapH

BHB

logpKapH

Consecuencias de la ionización de fármacos

Weak acid Weak base

Equation

pKa > pH [AH] > [A-]

= absorption

[B] < [BH+]

= absorption

pKa < pH [AH] < [A-]

= absorption

[B] > [BH+]

= absorption

[AH][A-] = pKa - pHlog10

[B][BH+] = pH - pKalog10

Ejemplo : AAS , pKa = 3.5

Jugo gástrico Plasma Orina8.07.4pH 3.0

pKa - pH 0.5 -3.9 -4.5[AH]/[A-] 3.162 1.259*10-4 3.162*10-5

3.162[AH]

1[A-]

3.162*10-5

[AH]

1[A-]

1.259*10-4

[AH]

1[A-]

1

0.307

1.307

1

7943

1

31627

7944 31628

Ejemplo. Base pKa = 8.6

Jugo gástrico Plasma Orina8.07.4pH 3.0

pH – pKa -5.6 -1.2 -0.6[B]/[BH+] 2.512*10-6 0.063 0.251

2.512*10-6

[B]

1[BH+

]

1

397456

397457

1

15.873

1

3.981

16.873 4.981

0.063[B]

1[BH+]

0.251[B]

1[BH+]

Limitaciones de la teoría pH particiónLimitaciones de la teoría pH partición

Difusión pasiva no es el único mecanismo .

Se asume distribución al equilibrio del fármaco no ionizado.

El fármaco no ionizado no es el único factor

Algunos fármacos no son solubles en lípidos.

VELOCIDAD DE ABSORCIÓN

a) Depende del coeficiente de partición lípido /agua

b) Depende del pKa del fármaco Para que un fármaco ácido se absorba

rápidamente deberá tener un pKa igual o mayor a 3

Para que un fármaco básico se absorba rápidamente deberá tener un pKa igual o mayor a 7.8

El principal sitio de absorción de fármacos es el intestino

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN

Variabilidad en el vaciamiento gástrico. Interacción del fármaco con contenido del

TGI. Cambios metabólicos en el TGI Edad y variaciones individuales Estados de enfermedad Presencia de otros fármacos (interacciones

entre fármacos) Motilidad y flujo sanguíneo Influencia de líquidos y alimentos

VACIAMIENTO GÁSTRICO

Vaciamiento gástrico normal para líquidos y alimentos normales: 1 – 2 horas (ayuno 15 – 30 min)

El estómago previene al intestino de condiciones no fisiológicas (temperatura, consistencia de alimentos) lo cual retrasa el vaciamiento Retraso en el vaciamiento gástrico estomacal puede retrasar la absorción pero también puede causar:

Degradación de compuestos inestables en medio ácido (penicilina, cefalosporinas)Irritación de mucosa gástrica (aspirina)

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO

AUMENTA DISMINUYEAgua Grasas, carbohidratos,

aminoácidos

PARTÍCULAS PEQUEÑAS (<1mm)

Partículas grandes

Soluciones alcalinas < 1%

Ácidos, soluciones alcalinas a conc. Mayor

Decúbito lado derecho

Decúbito lateral izquierdo

EstressAnsiedad

Depresión

Actividad fisica ligera Ejercicio vigoroso

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO

DISMINUYE AUMENTA

Hipotiroidismo Hipertiroidismo

Enfermedad de Crohn Metoclopramida

Analgésicos narcóticos

Amitriptilina

ALIMENTOS Y TEMPERATURA

Alimentos retardan el vaciamiento gástrico. Incrementan pH gástrico Incrementan secreciones gastrointestinales

(bilis) aumentando solubilidad Alimentos calientes disminuyen el

vaciamiento gástrico Recomendable tomar el fármaco 30 minutos

antes o 2h después de la ingestión de los alimentos

INFLUENCIA DE LOS ALIMENTOS EN LA ABSORCIÓN

REDUCIDA RETARDADA AUMENTADA

Aspirina Aspirina Diazepam

Ampicilina Acetaminofén Dicumarol

Atenolol Digoxina Metoprolol

Captopril Sulfadiazina Griseofulvina

Etanol Nitrofurantoina Prazicuantel

Penicilinas Acido valpróico Clorotiazida

OTROS FACTORES

Fármacos que producen daño de mucosa esofágica al menos 125 ml de agua, parados o sentados (acetaminofén, aspirina, tetraciclina)

INTERACCIONES EN LA ABSORCIÓN

Adsorción: Kaopectate con:

Lincomicina Glucosidos digitalicos

Complejación: Tetraciclina con calcio o hierro Ciprofloxacino con calcio

Forma farmacéutica

.

AbsorciónPaso limitante debiodisponibilidad

Disolución

Suspensiones

Soluciones

Desintegración Polvos

CápsulasTabletas

EJERCICIOS Indique si las siguientes aseveraciones son

ciertas o falsas: La absorción por transporte activo requiere de

energía La difusión pasiva es un fenómeno saturable Los alimentos calientes retardan el vaciamiento

gástrico Un volumen de 25 mL de agua es adecuado para

evitar la adherencia al esófago

EJERCICIOS

Los niveles plasmáticos de tetraciclina se verán disminuidos si se administra con calcio

Los niveles plasmáticos de griseofulvina se verán disminuidos si se administra conjuntamente con los alimentos

La migraña retarda el vaciamiento gástrico