A vueltas con la antiagregación SVMFIC Sandra Robles

A VUELTAS CON LA ANTIAGREGACIÓN

Sandra Robles Pellitero

Octubre 2014Mosaico del Oecus. Aquiles y una de las hijas de Licomedes. La Olmeda. Palencia.

“Hay que aceptar que para los médicos la interacción farmacológica es un diagnóstico

hecho en un paciente concreto, no una pareja de fármacos que aparece en una lista”.

FJ Morales

Mosaico del Oecus. Aquiles y una de las hijas de Licomedes. La Olmeda. Palencia.

FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA

Mosaico del Oecus. Aquiles en Skyros. Museo de La Olmeda. Palencia.

ANTIAGREGANTES

• Los antiagregantes son fármacos que evitan la agregación plaquetaria.

• Hay varios tipos ya que hay varias vías de activación plaquetaria y mecanismos de inhibición endógenos.

• Para hoy:– Inhibidores enzimáticos (inh de la COX): AAS.– Inhibidores de los receptores (antagonistas del ADP):

clopidogrel.– Ambos, inhibidores irreversibles: su efecto dura lo que

viven las plaquetas: 7-10 días.


AAS

• La AAS inhibe de forma irreversible la COX por acetilación de su centro activo.

• Esto hace que se impida la síntesis de TxA2 y PGI2 y no se activan/agregan las plaquetas.

• Su efecto comienza en la primera hora y dura de 7-10 días. El efecto dura 2-4 días tras retirarla.

• 1/3 de los pacientes tienen una resistencia total o parcial a su acción.

• RAM más frecuente: eventos hemorrágicos. – Hemorragia intracraneal 1-

2c/1000ptes/a. – Hemorragia extracraneal

3c/1000ptes/a.

• Atenúa la capacidad hipotensora de algunos antiHTA (betabloq, diuréticos, IECA y vasodilatadores).

• Los AINES podrían reducir su capacidad antitrombótica y fomentan la incidencia de hemorragias.


CLOPIDOGREL

• Profármaco que se metaboliza en dos pasos en un proceso de oxidación en el hígado.

• En esas oxidaciones participan varias enzimas del citocromo. La isoenzima CYP2C19 contribuye en la conversión en un 40%.

• El complejo glucoproteicoIIb/IIIa necesita la estimulación del ADP para activarse. El clopidogrel impide que el fibrinógeno se una a la glicoproteína, no se forma el complejo GIIb/IIIa.

• 1/3 de los pacientes en tto con clopi y raza blanca, son hidroxiladores lentos por la vía de la CYP2C19. Esto hace que haya menos concentración de metabolito activo. Menos efecto antiagregante: más eventos CV, más morbimortalidad y más trombosis de stent.

• Con AINES se potencian las hemorragias.

• Comienza a hacer efecto en el 2º día del tto, es máximo a los 4-5 días y su efecto dura 7-9 días tras retirarlo.


REACCIONES ADVERSAS

• Como efecto adverso más habitual: eventos hemorrágicos. (Mismo riesgo de HDA con clopidogrel que con AAS).

• Ante la posibilidad de aparición de este secundarismo se generaliza el uso de IBP concomitante.


REACCIONES ADVERSAS

• Como efecto adverso más habitual: eventos hemorrágicos. (Mismo riesgo de HDA con clopidogrel que con AAS).

• Ante la posibilidad de aparición de este secundarismo se generaliza el uso de IBP concomitante.


¡IBP PARA TODOS!

¡IBP PARA TODOS!

• En el año 2007 el omeprazol era el tercer monofármaco más vendido en las farmacias españolas.

• En el año 2009 los IBP consumidos en España multiplicaban por 2-3 el consumo en otros países cercanos.

• La aparición de estudios observacionales y ex vivo y notas informativas de agencias nacionales e internacionales hacen reflexionar.


¡IBP PARA TODOS!

• En el año 2007 el omeprazol era el tercer monofármaco más vendido en las farmacias españolas.

• En el año 2009 los IBPs consumidos en España multiplicaban x2-3 el consumo en otros países cercanos.

• La aparición de estudios observacionales y ex vivo y notas informativas de agencias nacionales e internacionales hacen reflexionar.


¿IBP PARA TODOS?

¿IBP PARA TODOS?

Justininano y su séquito. Algomasdearte.blogspot. Rávena. Italia

AÑO 2009: SALTAN LAS ALARMAS

• Los IBP disminuyen la efectividad del clopidogrel usados de forma concomitante.

• Nota informativa de la AEMPS: se desaconseja el uso concomitante de clopidogrel + omeprazol/esomeprazol (y otros inhibidores de la isoenzima CYP2C19).

• La FDA y la EMA advierten sobre lo mismo.

• La FDA lo considera como algo evidente y real.


SALTAN LAS ALARMAS

• Estudios observacionales publicados en 2009 hablan de una disminución de la efectividad del clopidogrel al usarlo junto con omeprazol.

• Estudios ex vivo, en laboratorio, alertan de una disminución de la antiagregación usando diferentes test medidores de agregación plaquetaria.

• Estudios con limitaciones:

• El problema del que alertan es de que hay un descenso en la concentración del metabolito activo del clopi, lo que supondría un menor efecto antiagregante.

• Incluso separándolos 12 horas en la toma.


SALTAN LAS ALARMAS



• Estudios con limitaciones:– En el diseño.

– Poca muestra.

– Grupos heterogéneos.

– Malas comparaciones.


SALTAN LAS ALARMAS



• Estudios con limitaciones:

• El problema del que alertan es de que hay un descenso en la concentración del metabolito activo del clopi, lo que supondría un menor efecto antiagregante.

• Incluso separándolos 12 horas en la toma.


SALTAN LAS ALARMAS¿por qué?

• Los IBP son inhibidores de la isoenzima CYP2C19 (la que se encarga de convertir el clopi en metabolito activo en un 40%).

• Si la CYP2C19 se encuentra bloqueada, se reduciría la capacidad de metabolizar el clopidogrel a su producto activo.

• Al haber menos concentración de principio activo, es previsible pensar que el efecto antiagregante será menor.

• Y si hay una disminución del efecto antiagregante…

• Y…







• Y…

¿Habrá un aumento de eventos CV?







• Y…

¿Todos los IBP tendrán la misma capacidad inhibitoria?


¿AUMENTAN LOS EVENTOS CV?

• 2010: NEJM publica el ensayo COGENT (Clopidogreland the Optimization of Gastrointestinal Events Trial):– No hay diferencias significativas en la aparición de eventos

CV entre los grupos que toman IBP y los que no. – La unión con IBP consigue disminuir los efectos

hemorrágicos.– Final prematuro del estudio.– Falta de financiación.– Grupos muy heterogéneos.

• 2010: Estudio PRINCIPLE-TIMI44 y TRITON-TIMI38: – No parece que el uso concomitante de clopi con IBP

aumente los eventos CV.


¿IBP SIMILARES?

• En lo teórico, un IBP con poca capacidad inhibitoria de la CYP2C19 sería el ideal para asociarlo al clopidogrel.

• Si la acción del clopi se ve alterada por la inhibición más o menos potente de la isoenzima CYP2C19 que llevan a cabo los IBP…

• Esa reducción de su actividad será menor cuanto menos inhibida esté la isoenzima.

• Son inhibidores potentes:– Omeprazol.– Lansoprazol.– Esomeprazol.

• Son inhibidores suaves:– Pantoprazol.– Rabeprazol.


¿CRIMINALIZACIÓN DEL OMEPRAZOL?

• Casi todos los estudios se han realizado con omeprazol. Los demás son pocos, a corto plazo y con resultados contradictorios. Poca potencia para dar resultados concluyentes.

• Algunos estudios hablan de los beneficios del tratamiento con pantoprazol pero son estudios con poca muestra, con grupos heterogéneos, no comparables y con resultados sin diferencias significativas.

• No parece haber evidencia clínica que marque distinción entre los fármacos.



• En el estudio TRITON-TIMI38 se recogen los mismos eventos CV en grupos de pacientes tratados con omeprazol y pantoprazol.

• El ensayo PLATO (Platelet Inhibition and PatientOutcomes) (que relaciona el uso de IBP con riesgo de padecer un evento CV mayor durante un año) dice:– El uso de IBP se asocia a más mortalidad, IMA e ictus a los

12 meses tanto en los tratados con clopi como en los tratados con ticagrelor.

– El evento CV aparece igual entre los que toman cualquier fármaco GI, incluso los distintos del IBP.

– Aquellos que no reciben IBP, menos eventos CV. – Los que recibieron IBP tuvieron más hemorragias.



• El ensayo PLATO (Platelet Inhibition and PatientOutcomes) tiene limitaciones:– Los grupos de tomadores de clopi Vs ticagrelor son

similares.

– Los grupos de tomadores de IBP Vs no IBP sin diferentes:• Más población en el grupo de tomadores de IBP.

• Más antecedentes de DL, tto con estatinas, ERC, arteriopatíaperiférica, ACTP, qx revascularización coronaria, EPOC… Más RCV que el grupo de no tomadores.

• Aparecen menos caso de ICC y depresión del ST previos.

– La distribución de IBP entre los grupos no fue aleatorizada.

– No se hizo seguimiento sobre si se seguía tomando o no el IBP en ese año.




similares.







¿IBP como marcador en vez de causa de RCV?



similares.







¿Interacción AAS-IBP?

¿QUÉ PASA CON EL RESTO DE ANTIAGREGANTES?

Mosaico de Teodora. Elart22.blogspot. Rávena. Italia

AAS

• En el año 2010 en BMJ y Heart: en la enfermedad cardíaca isquémica, los IBP disminuyen la eficacia de la AAS, si se usan de forma concomitante.

• No hay suficientes datos para ver una asociación clínica en esta supuesta interacción.


PRASUGREL

• En plasma, el lansoprazol baja los niveles de prasugrel en un 25-52%.

• En los ensayos TRITON-TIMI38 y PRINCIPLE-TIMI44 se demuestra una reducción ligera de la actividad antiagregante.


TICAGRELOR

• No existe interacción cinética. Usan enzimas diferentes en sus metabolismos.


¿Y ENTONCES QUÉ?

El juicio de Paris. Arteguia.com. M. Arqueológico de Sevilla.

LO QUE ESTÁ CLARO

• El antiagregante de elección debe ser el AAS.

• Todos los antiagregantes pueden provocar hemorragias.

• En la prevención de recurrencias de hemorragia digestiva y en los casos de intolerancia gástrica es más eficaz el uso de AAS+IBP que el uso de clopidogrel solo.

• Los viejos antiagregantes parecen más seguros y ya han demostrado ser eficaces.

• La escala CRUSADE puede ayudar a calcular el riesgo hemorrágico en aquellos pacientes con SCASEST antiagregados y facilitar la decisión de asociar o no IBP.


LO QUE ESTÁ CLARO

• En el año 2013 los IBP seguían estando a la cabeza de ventas en España dentro de los grupos terapéuticos prescritos.

• En ese mismo año, supusieron el segundo grupo terapéutico en costes económicos.


¿CUÁNDO IBP EN UN ANTIAGREGADO?

• AP de hemorragia digestiva o úlcera.

• En el uso de la doble antiagregación.

• En el uso concomitante con ACO.

• Si cumple 2 ó más de:

– > 60 años.

– Uso de corticoides.

– Dispepsia o ERGE.


LO PRUDENTE

• Parece prudente recomendar un IBP con poca capacidad de inhibir la CYP2C19 en el caso de usar clopidogrel y ser necesario.

• La FDA recomienda usar un antiH2, en vez de IBP. En caso de elegir este grupo, se decantan por la famotidina.

• Tener presente a los otros inh de la CYP2C19: fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, cipro, cimetidina, carbamazepina, claritromicina, ketoconazol, oxcarbazepina y cloranfenicol.


MODIFICACIONES DEL TTO

Cenefa del Oecus. La Olmeda. Palencia

ANTES DE QUITAR

• La retirada del tratamiento antiagregante, para realizar una intervención quirúrgica o dental, debe ser estudiada como una balanza.

• ¿De qué hay más riesgo?– Trombosis Vs Hemorragia.

• La evidencia científica viene dada en su mayor parte por estudios observacionales.

• La retirada de la antiagregación, per se, viene seguida de un efecto rebote donde aumenta la agregación plaquetaria, aumentándose el riesgo de trombosis.– Retirar la AAS multiplica por 3 el RCV.– Retirar la AAS en portador de stent multiplica por 90 el RCV.– Retirar el Clopi en el primer mes tras implantar un stent

farmacoactivo multiplica por 10 la mortalidad.


ANTES DE QUITAR

• La retirada del tratamiento antiagregante, para realizar una intervención quirúrgica o dental, debe ser estudiada como una balanza.

• ¿De qué hay más riesgo?– Trombosis Vs Hemorragia.

• La evidencia científica viene dada en su mayor parte por estudios observacionales.

• La retirada de la antiagregación, per se, viene seguida de un efecto rebote donde aumenta la agregación plaquetaria, aumentándose el riesgo de trombosis.

• Mantener la AAS en una intervención multiplica por 2 la posibilidad de complicación hemorrágica, sin aumentar la morbimortalidad (a excepción de qx intrarraquídea y prostatectomía transuretral).


RIESGO HEMORRÁGICO

RIESGO BAJO RIESGO MEDIO RIESGO ALTO

Artrocentesis Angiografía Qx cardíaca

Manipulación odontológica Endoscopias con exéresis Reparación aneurisma Ao.

Qx ocular Broncoscopia Neuroqx

RTU por láser Qx abd/hemorroidal Qx oncológica

Endoscopias sin exéresis Hidrocele Prótesis rodilla/cadera

Implantación marcapasos RTU

Implantación DAI Biopsia renal

Bypass o endarterectomía

Múltiples extracciones/implantes

Qx ocular (no catarata)


RIESGO CV

RIESGO BAJO RIESGO MEDIO RIESGO ALTO

Más de 3m post Angioplastia transluminalpercutánea

Tras 6-12sem post ACTP Menos de 6 sem tras ACTP

Más de 3m postinserciónstent desnudo

Tras 6-12 sempostinserción stentdesnudo

Menos de 6 sem tras stentdesnudo

Más de 3m postbypasscoronario

Tras 6-12 sem postbypasscoronario

Menos de 6 sem tras bypass coronario

Más de 6m post IMA/SCASEST

Tras 6-24 sem después de SCASEST/IMA

Menos de 6 sem tras SCASEST/IMA

Más de 12m post stentrecubierto

Más de 12m post stentrecubierto de alto riesgo

Menos de 12m post stentrecubierto de alto riesgo


USANDO LA BALANZA

• RCV BAJO:– En riesgo de sangrado bajo o intermedio: Mantener

antiagregación.– En riesgo de sangrado elevado: Suspender

antiagregación (5 días antes) y reintroducir en las primeras 24h.

• RCV MEDIO:• RCV ALTO:• Salvo en situaciones de bajo riesgo, si es posible,

lo ideal es posponer las intervenciones. • No hay evidencias de que el uso de HBPM como

tto puente sea eficaz.


USANDO LA BALANZA

• RCV BAJO:• RCV MEDIO:

– En riesgo bajo o intermedio de sangrado: Mantener antiagregación.

– En riesgo elevado de sangrado: Mantener AAS. Retirar clopidogrel 5 días antes y reintroducir en menos de 24h.

• RCV ALTO:• Salvo en situaciones de bajo riesgo, si es posible,

lo ideal es posponer las intervenciones. • No hay evidencias de que el uso de HBPM como

tto puente sea eficaz.


USANDO LA BALANZA

• RCV BAJO:• RCV MEDIO:• RCV ALTO:

– En riesgo bajo o intermedio de sangrado: Mantener antiagregación.

– En riesgo elevado de sangrado: Suspender clopi 5 días antes y reintroducir en esas 24h.

– En raquis, intracraneal y prostatectomía TU: retirar ambos. Reintroducir intraqx.

• Salvo en situaciones de bajo riesgo, si es posible, lo ideal es posponer las intervenciones.

• No hay evidencias de que el uso de HBPM como ttopuente sea eficaz.


MUCHAS GRACIAS

Escena de danza. Regione.sicilia.it Villa Romana de Tellaro. Italia

BIBLIOGRAFÍA• Falta de respuesta antiagregante al clopidogrel. Butlletí groc. Oct-Dic 2008.

• Clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones: interacción. Bol Ter Andalucía 2009;25(5).

• Interacción entre clopidogrel e IBP. El ojo de Markov. Agosto 09. nº17.

• El uso concomitante de clopidogrel con IBP aumenta el riesgo de sufrir eventos adversos CV. SEFAP. Abril 09.

• IBP y clopidogrel: evidencia de interacción farmacológica de gran impacto clínico. I Martínez, V Coy, W Otero. Asociaciones Colombianas de Gastroenterología, Endoscopia digestiva, Coloproctología y Hepatología. 2010.

• Recomendaciones para la prescripción de los IBP en el medio ambulatorio. Junio 2010. Govern de les Illes Balears. Servei de Salut.

• Inhibidores de la bomba de protones. J Bonis. AMF 2012; 8(4):218-20.

• Clopidogrel and interaction with proton pump inhibitors: comparison between cohort ant within person study design. I Douglas, AD Hingorani, et al. BMJ 2012;345:e4388.

• Uso correcto de IBP como fármacos gastroprotectores. B Larrañaga. CIM Colegio Oficial de Farmacéuticos de Guipúzkoa. Medicamentos. En-Feb 2013.

• Expert position paper on the use of proton pump inhibitors in patients with cardiovascular disease and antithrombotic therapy. S Agewall, M Cattaneo, JP Collet, et al. European Heart Jorunal (2013) 34; 1708-1715.

• Comunicación sobre riesgos de medicamentos para profesionales sanitarios. Nota informativa 26/04/2010. Interacción de clopidogrelcon los IBP: actualización de la información y recomendaciones de uso.

• Clopidogrel with or without Omeprazol in Coronary Artery Disease. Deepak L, Byron MPH, Cryer MD, et al. N Eng J Med 363;20. Nov 2010.

• Concomitan use of clopidogrel ant PIP: impact on platelet function and clinical outcom- a systematic rewiew. Jaspers J, Brouwer M, Martijn GH, et al. Heart 2013;99:520-27.

• Clopidogrel and the possibility of drug-drug interaction in primary health care. Urtane I, Aitullina A, Pukite K. Journal of Young Pharmacists 5 (2013) 18-21.

• Recomendaciones a antiagregación e intervenciones bucodentarias. Carta de la Sociedad Española de Cardiología al Colegio de Odontología.

• Antiagregación en AP. Nov 2012. SVMFiC.

• Coronary stents and perioperative antiplatelet regimen: dilemma of bleeding and stent thrombosis. British Journal of Anaesthesia. Junio 2006.

• Guidelines on Perioperative CV evaluation and Care for Noncardiac Surgery. JAAC 2007.

Escena de danza. Regione.sicilia.it Villa Romana de Tellaro. Italia

A vueltas con la antiagregación SVMFIC Sandra Robles

Health & Medicine

Transcript of A vueltas con la antiagregación SVMFIC Sandra Robles