BLOC V• Microorganismes

• Malalties infeccioses

• Anomalies del sistema immunitari

SISTEMA IMMUNITARI

1. Immunologia

2. Mecanismes de defensa. Situació

a) Barreres externes

b) Barreres internes

3. Concepte d’antigen

4. Cèl·lules de la defensa

5. Mecanismes de defensa. Acció

a) Mecanismes inespecífics

b) Mecanismes específics

6. Resposta immunitària

7. Els anticossos

8. Mecanismes de defensa. Aparició

a) Natural

b) Artificial

1. ImmunologiaDisciplina biològica que estudia els elements implicats en la defensa de l'organismeenfront als cossos estranys.

Apareix el 1796 amb el descobriment de la vacuna de la verola, Edward Jenner

El sistema immune és un sistema difós, formant per nombrosos òrgans i teixitsdisseminats per tot el cos, que s’encarrega d’elaborar la resposta enfront a un antigen,cos estrany.

2. Mecanismes de defensa (situació)

Podem classificar-les:

• Segons situació

– Externes (pell i mucoses) / internes (macròfags i limfòcits)

• Segons acció

– Inespecífiques (ataquen qualsevol tipus d’agent estrany, les llàgrimes) /Específiques (són sintetitzades contra algun tipus d’agent infectant concret,limfòcits)

• Segons la seva aparició:

– Innates (s’originen durant el desenvolupament embriològic, immunoglobulines) /Adquirides (es formen quan apareix un antigen, immunoglobulines)

Barreres externes/ primàries

• Epitelis: tant externs, epidermis (pell) com interns (epitelis del tub digestiu).L’epidermis està formada per una gruixuda capa de cèl·lules queratinitzades, ambdescamació contínua de cèl·lules mortes impedint la fixació de microorganismes. Amés, en les seves capes profundes presenta glàndules sebàcies que segreguen unasubstància greixosa (sèu) que juntament amb la suor forma el mantell àcid - gras quedificulten la supervivència de microorganismes. Els pèls dificulten també l'accésd’agents infectants

• Mucoses: en obertures exteriors, boca, anus, vagina, etc... Es segrega un mucusque impedeix la fixació de microorganismes i poden ser letals. En saliva i llàgrimes hiha lisozims que poden destruir la capa de mureïna dels bacteris, en l’espermal’espermina amb acció bactericida, en la vagina i el tub digestiu les secrecions àcideseviten la proliferació de μ. El mucus en les vies respiratòries atrapen als μ i elsexpulsen amb els moviments ciliars de les cèl·lules epitelials, amb la tos o elsesternuts.

• Flora microbiana pròpia: a la pell, a l’intestí, a la vagina, hi tenim flora bacterianapròpia que ens defensen davant la possible colonització i proliferació demicroorganismes patògens , per competència interespecífica o per segregació desubstàncies inhibidores (biocides o biostàtiques)

Epiteli urinari

Epidermis

Epiteli Intestí primEpiteli tràquea

Epiteli artèria

Flora bacteriana de la pellFlora bacteriana de la pell de les aixelles

Flora bacteriana intestinal

Barreres internes/ secundàriesConstitueixen el Sistema Immune, i el formen:

• Vasos limfàtics

• Òrgans limfàtics

• Teixits limfàtics

• Cèl·lules i molècules de la defensa (apartat propi)

El sistema limfàtic està constituït pels vasos limfàtics i pels ganglis limfàtics. Paral·lel alsistema sanguini. El líquid que conté es denomina limfa. Els vasos limfàtics són cecs, ésa dir no tenen sortida.El sistema limfàtic realitza tres funcions:• Retornar a la sang una gran part del plasma que, a causa de la pressió, ha sortit delscapil·lars sanguinis. Manté les concentracions proteiques bàsiques en el líquidintersticial.• Transportar els greixos absorbits en l'intestí, evitant així que arribin massaconcentrades al cor.• Produir anticossos. En els ganglis limfàtics es generen limfòcits, els quals produeixenanticossos. Els principals ganglis limfàtics es troben el coll, aixelles i engonals. La sevainflamació és símptoma de patir una infecció. També elimina toxinesEls òrgans que formen part del sistema limfàtic són: la melsa, el timus , l'apèndix. Lesamígdales , la medul·la òssia i altres

Amígdales

Timus

Melsa

Vasos limfàtics

Formen part del sistema limfàtic, formen una xarxa oberta de vasos per on circula lalimfa que es drenada pel ganglis limfàtics, on es detectaran els antígens queengegaran el sistema immune.

Òrgans limfàtics

• Primaris, on es formen les cèl·lules del sistema defensiu, són la medul·la òssia i eltimus

• Secundaris, lloc on les cèl·lules de la defensa maduren o on s’activa la respostaimmunitària. Són la melsa i els ganglis limfàtics

Medul·la òssia: a l’interior dels ossos curts i plans i a la zona esponjosa dels ossosllargs. Amb capacitat hematopoiètica i en el seu interior apareixen les cèl·lules mare,indiferenciades i pluripotents capaces d’originar un cop madures les cèl·lules de lasang. En la medul·la òssia es formen les cèl·lules del sistema immune com els limfòcits,els macròfags o els monòcits.

Timus: a la part superior del tòrax, pop del cor. Redueix la seva grandària passats elsprimers 7 anys de vida. Format per dos lòbuls que es subdivideixen en lòbuls méspetits separats per teixit conjuntiu. En cada petit lòbul distingim una medul·la i uncòrtex. En el còrtex, les cèl·lules que venen de la medul·la òssia proliferen, convertint-se en timòcits, que un cop madures s’emmagatzemaran en la medul·ladel lòbuls petits del timus. Són els limfòcit T o cèl·lules T que migraran cap a la sang através dels vasos limfàtics.

Melsa: a la zona abdominal, darrera l’estómac. Presenta dos tipus de teixit, la polpavermella i la polpa blanca. La polpa vermella filtra la sang i captura i destrueix elseritròcits vells. La polpa blanca conté teixit limfoide amb forma de beina al voltantd’una arteriola, per això aquest teixit s’anomena PALS (periarteriolar lymphoidshealth). En el PALS es troben els limfòcits T i els limfòcits B que s’activaran enpresència d’antígens

Ganglis limfàtics: Repartits pel sistema circulatori limfàtic. En un gangli hi distingiml’escorça, on es troben els limfòcits B, per sota la paraescorça amb els limfòcits T i enposició central la medul·la. Els ganglis filtren la limfa presentant els antígens alslimfòcits B i T, amb la conseqüent activació d’aquestes cèl·lules

Teixits limfàtics

Estructures limfoepitelials difuses pel cos on s’acumulen cèl·lulesimmunocomptenents. Associats principalment a altres aparells o sistemes:

• GALT: associat al tub digestiu, inclou les amígdales, l'apèndix vermiforme i lesplaques de Peyer (intestí prim)

• BALT: associat a l’aparell respiratori.

• MALT: associat a les mucoses.

En tots els teixits hi trobem limfòcits T i B, i altres tipus cel·lulars. Els limfòcits B i Ts’activen en contacte amb els antígens capturats per aquest teixit

3. Concepte d'antigen

Els antígens són molècules estranyes a l’organisme que s’uneixen a anticossosespecífics, un per a cadascun d’ells. Un antigen no té per que ser una cèl·lulacomplerta, ni un virus sencer, pot ser una simple porció o una toxina alliberada, oqualsevol altra molècula reconeguda com a aliena.

• Heteroantígens: macromolècules que pertanyen a μ

• Isoantígens: molècules d’un individu de la mateixa espècie (sistema ABO sanguini)

• Autoantígens: molècules del mateix individu (autoimmunitat)

Els antígens poden ser qualsevol tipus de molècula, però les més comunes són lesproteiques.

Només una part de l'antigen s’uneix a l'anticòs és l’epitop o determinant antigènic,que s’uneix als receptors de membrana dels limfòcits i als anticossos. La zona del'anticòs que s’uneix a l’antigen rep el nom de paratop.

Si l’antigen nomes presenta un epítop, parlem d'antígens univalents, s’uneixen a un solanticòs, mentre que si presenten diversos epítops, parlem d'antígens polivalents.

A vegades, certs antígens petits poden unir-se a l'anticòs i no generar respostaimmune, parlem de molècules sense resposta immunogènica o haptens, però si unhapté s’uneix a una molècula transportadora, proteica generalment, pot adquirirpropietats antigèniques

Determinats antígens estimulen la proliferació dels limfòcits que presenten receptorsespecífics per als antígens estímul, és la teoria de la selecció clonal, que parla de lapreexistència de les cèl·lules receptores dels antígens previ a la seva presència,l’entrada d’aquests antígens fa que les cèl·lules amb els receptors específics siguinseleccionades i s’estimuli la seva proliferació i maduració.

4. Cèl·lules de la defensaTotes les cèl·lules de la defensa provenen de cèl·lules totipotents existents en l’embrió.Es diferencien en cèl·lules mare hematopoiètiques que es situen a l’interior de lamedul·la òssia, i poden originar qualsevol cèl·lula sanguínia, són les cèl·luleshematopoiètiques pluripotents.

Eritròcits (glòbuls vermells)

Neutròfils

Estirp mieloide Granulòcits Eosinòfils

Basòfils; Mastòcits

Monòcits; Macròfags

Megacariòcits (precursors de les plaquetes)

Limfòcits B

Estirp limfoide TCD 4

Limfòcits T

TCD 8

Cèl·lules assassines

Els estirps cel·lulars: les cèl·lules mare poden originar dos tipus d’estirps cel·lularsdiferents:

• Estirp mieloide: genera diferents tipus cel·lulars en funció de les molèculessegregades per les cèl·lules de l’entorn. Si hi ha eritropeietina (glicoproteïna activadoradels eritròcits quan manquen o disminueix l’oxigen en sang) es produiran eritròcits. Sihi ha interleucines (molècules segregades pel sistema immunitari per a la respostaimmune) o altres factors de creixement, es formaran granulòcits que poden donar lloca neutròfils, eosinòfils i basòfils. També poden originar-se monòcits que daran lloc amacròfags.

• Estirp limfoide: origina limfòcits T i B.

Cèl·lules de la defensa

1. Granulòcits: amb gran quantitat de grànuls a l’interior

a) Neutròfils o micròfags: representen entre el 50% i 70% dels leucòcits (cèl·lulesblanques), es tenyeixen amb colorants neutres. Nucli en forma de ronyó. Sóncèl·lules fagocítiques, les més importants i nombroses de la resposta innata.De vida molt curta, són atrets quimiotàcticament per les substànciesalliberades pels teixits infectats, surten dels vasos sanguinis per diapedesi,moviments ameboides.

b) Eosinòfils: es tenyeixen amb colorants àcids. Representen entre el 2% i 3% deles cèl·lules de la sang. Són imprescindibles en la defensa contra infeccionsagudes

c) Basòfils i mastòcits: Produeixen les mateixes substàncies. S’originen a lamedul·la òssia, però de precursors diferents. Els basòfils, tenyits ambsubstàncies bàsiques, són poc nombrosos en sang, contenen histamina(vasodilatador) i heparina (anticoagulant). Els mastòcits els trobem al teixitconjuntiu, alliberen histamina quan són exposats als antígens. també alliberenheparina

Basòfil Mastòcit

2. Monòcits: Representen entre el 2% i 8% del total de leucòcits. Són agranulars, icirculen pel flux sanguini fins que migren a diferents teixits i donen lloc als macròfags,principals cèl·lules fagocitaries del sistema immune. El conjunt de macròfags rep elnom de sistema reticuloendotelial.

Monòcit Macròfags

a: Glóbulos rojos o eritrocitos b: Glóbulo blanco: Neutrófiloc: Glóbulo blanco: Eosinófilod: Glóbulo blanco: Linfocito

Fotografia de microscòpia electrònica d’un leucòcit entre eritròcits

3. Limfòcits: Entre el 20% i el 40% dels leucòcits, es troben a la sang i a la limfa, ambnucli gran i arrodonit sense quasi citoplasma. Són les cèl·lules immunocompetents alser la base dels dos tipus d’immunitat, humoral i cel·lular.

• Limfòcit B: responsables de la immunitat humoral, es formen en la medul·la òssia iallà s’activen en presència d’antígens, es transformen en cèl·lules plasmàtiques icirculen pel torrent sanguini alliberant anticossos. Els limfòcits B o cèl·lules Bmadurs de la cèl·lula òssia presenten receptors específics a la membranaplasmàtica, aquests receptors són els BCR (B Cell Receptors), sónimmunoglobulines que seran alliberades en activar-se els limfòcits. Tambéapareixen proteïnes de membrana (anticossos de superfície) reconeixedoresd’antígens anomenades MHC (Major Histocompatibility Complex). Quan l’MHCreconeix l'antigen específic pels BCR del limfòcit B madur activat, el limfòcit B estransforma en cèl·lula plasmàtica, més gran i amb reticle endoplasmàtic moltdesenvolupat, alliberadora de immunoglobulines, anticossos lliures específics.

Complex d’Histocompatibilitat Major (CPH o MHC)

Es un grup de proteïnes codificades per uns gens que estan presents en el cromosoma 6. Formenglicoproteïnes de membranes anomenades molècules de CPH o MHC. La funció d’aquestes proteïnes ésla de presentar antígens a los limfòcits.

Existeixen dos tipus de molècules MHC:

• Molècules MHC classe I: son proteïnes de membrana. La seva funció és la d’unir-se a petitsfragments peptídics (10 aminoàcids) pertanyents a patògens citoplasmàtics o nuclears. Un cop units, eltàndem MHC I - pèptid es reconegut per limfòcits TCD8 (citotòxics), que ataquen a la cèl·lula i latrenquen. El complex MHC tipus I també es reconegut pels limfòcits assassins (Natural killers). Si aquestcomplex desapareix o es transforma, es un indicatiu de que la cèl·lula es una cèl·lula tumoral o ha estatinfectada per un virus. Aquesta es la senyal per a que las cèl·lules assassines provoquin la lisi cel·lular.

• Molècules MHC clase II: son proteïnes de membrana. La funció que realitzen consisteix en unir-se apèptids de 13 aa, pertanyents a patògens capaços de desenvolupar-se en el interior de vesículescel·lulars. El tàndem MHC II - pèptid es reconegut pels limfòcits TH2, o col·laboradors, que activen alslimfòcits B, formadors d’anticossos específics. Aquest tipus de complex el presenten les cèl·lulesfagocítiques, como macròfags, la funció dels quals consisteix en endocitar estructures estranyes al’organisme. Els agents patògens intravesiculars inhibeixen la degradació per lisosomes i esdesenvolupen a l’interior de les vesícules. Aquest es el cas dels micobacteris de la tuberculosis i la lepra.

Els gens que codifiquen per a la síntesi de les proteïnes del MHC s’anomenen Gens del ComplexPrincipal d’Histocompatibilitat. Aquests gens son molt polimòrfics, existeixen moltes formesal·lèliques, mes de 200 al·lels de MCH classe I i classe II. De tots aquests al·lels existents en lapoblació, cada individuo presenta tres gens de MHC classe I, amb dos al·lels per gen, i quatre de MHCclasse II, amb dos al·lels per gen.

Aquesta gran variabilitat es necessària, ja que les proteïnes formades a partir d’aquests gens han dereconèixer i unir-se a una gran varietat d'antígens, per a presentar-los desprès a les cèl·lulesimmunitàries.

• Limfòcit T: no produeixen anticossos lliures. Inicien la seva formació en la medul·laòssia, desprès migren al Timus i maduren. Entre les seves proteïnes de membranapresenten el receptor TCR (T Cell Receptor) molt similar al fragment de l'anticòsque reconeix l'antigen. També hi ha un altre receptor anomenat CD (ClusterDiferenciation), aquest receptor s’usa per distingir les dues sèries de limfòcits T, elsTCD 4 i els TCD 8. El complex CD transmeten a l’interior del limfòcit T la informacióde la interacció dels antígens amb els receptors T. Els receptors TCR i CDreconeixen els antígens presentats pel complex principal d'histocompatibilitat(MHC) dels limfòcits B. Els limfòcits T intervenen en la resposta immunitàriacel·lular.

– Limfòcits T citotòxics (TCD8): destrueixen les cèl·lules infectades alliberantcitotoxines, proteïnes, com les perforines, que indueixen la formació de porusen la membrana de la cèl·lula infectada i destruint al μ atacant.

– Limfòcits T col·laboradors (cèl·lules Th): són els encarregats d’activar elslimfòcits B i d’iniciar la proliferació dels T citotòxics secretant interleucines.

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/89/SEM_Lymphocyte.jpg

Els limfòcits T reconeixen els antígens superficials delsmicrobis i els limfòcits B alliberen anticossos a la sang

4. Cèl·lules assassines naturals: cèl·lules limfocítiques que no pertanyen a l’estirp delslimfòcits T i B. Són cèl·lules grans sense grànuls citoplasmàtics, es formen en lamedul·la òssia i realitzen la seva funció en qualsevol teixit. Actuen en la respostaimmunitària innata, sent molt importants en les infeccions víriques. Detecten canvis enles membranes de les cèl·lules infectades, s’hi uneixen i alliberen substànciescitotòxiques que causen la mort cel·lular, apoptosi. No presenten receptors cel·lulars, ino se sap com actuen exactament. També estàn implicades en el reconeixement i liside les cèl·lules tumorals, sent responsables de la immunitat contra el càncer

5. Fagocitosi: procés realitzat per macròfags i neutròfils que consisteix en l’endocitosiper englobament del μ en vacúols fagocítics, la incorporació d’enzims hidrolítics delslisosomes als vacúols, fagolisosomes, i la destrucció dels μ fagocitats, així coml’aprofitament de les molècules produïdes en el procés. Per facilitar la fagocitosiesdevenen fenòmens com la vasodilatació local, per facilitar l’arribada del torrentsanguini amb leucòcits, i l’augment de la permeabilitat vascular, facilitant la sortida delplasma i de les cèl·lules sanguínies (resposta inflamatòria)

Dos macròfags fagocitant bacteris

Macròfag fagocitant un bacteri

Macròfags atacant una larva de cuc

5. Mecanismes de defensa (acció)

• Inespecífiques:

Resposta inflamatòria

Activació del complement

Acció de l' interferó

• Específics (quan han fallat els anteriors):

Resposta cel·lular

Resposta immune humoral

Mecanismes inespecíficsResposta inflamatòria

Esdevé quan pell i mucoses pateixen una lesió. La pell envermelleix degut a l’augmentdel flux sanguini de la zona degut a l’alliberament per part de les cèl·lules lesionades desubstàncies piretogèniques com la histamina. A l’augmentar el flux sanguini, el volumde la zona augmenta, els teixits s’inflamen, pressionant les terminacions nervioses icausant dolor. La febre és causa dels agents piretogènics. A l’augmentar la temperaturael metabolisme dels macròfags s’activa i inhibeix la divisió cel·lular.

Les substàncies alliberades en la primera fase del procés inflamatori atrauen perquimiotaxi als macròfags, neutròfils i eosinòfils cap a la zona d’inflamació. Aquestescèl·lules arriben a la zona per diapedesi, les cèl·lules s’enganxen a l’endoteli delscapil·lars i emeten pseudopodes, movent-se cap a la zona infectada. Quan macròfags ineutròfils arriben a la zona infectada fagociten els agents patògens. La fagocitosi esfacilitada pel procés d’opsonització (aglutinació dels agents patògens gràcies a lesproteïnes plasmàtiques, immunoglobulines, interleucines i proteïnes del sistemacomplement que provoquen la destrucció per fagocitosi dels agents patògens) realitzatpel sistema complement.

Quan els macròfags són estimulats segreguen citocines (interleucina-1 o 6) i factor denecrosi tumoral. Aquestes substàncies actuen sobre el fetge estimulant la síntesi deproteïnes de fase aguda i sobre l’hipotàlam que produeix l'augment de la temperaturacorporal (febre). Tot això causa:

• Augment de les defenses de l'organisme, resposta més ràpida i eficaç.

• Mal tissular, amb la mort de cèl·lules que taponen els vasossanguinis, trombosi, reduint la resposta inflamatòria

Activació del sistema complement

Ajuda i augmenta la resposta immunitària. Format per 21 proteïnes plasmàtiques tipusglobulines, sempre presents en el plasma. Sintetitzades en el fetge i localment pelsmacròfags. S’activa en cascada (en cada pas de la reacció s’amplifica el procés, doncscada enzim pot activar moltes molècules que alhora són activadores d’altresreaccions). L’activació causa el trencament (proteòlisi) de la proteïna inactiva endiversos fragments que actuaran sobre la proteïna següent.

Via clàssica

Via alternativa

El sistema es pot activar:

• Via alternativa: filogenèticament més antiga. Entra en funcionament al detectarestructures estranyes en l’organisme.

• Via clàssica: la primera en ser descoberta, però filogenèticament posterior. Peractivar-se cal la presència del complex antigen - anticòs propi de vertebrats superiors.

Determinades proteïnes del sistema intervenen en la resposta inflamatòria, altresformen el complex d’atac a les membranes que perforarà la membrana bacterianacausant desequilibri osmòtic i la lisi cel·lular. També actua sobre virus. D’accióinespecífica.

Aquest sistema també actua en l’alliberació d’histamina pels mastòcits. Algunesproteïnes del complement atrauen per quimiotaxis als macròfags promovent lafagocitosi.

Acció de l’interferó

L’interferó és una glicoproteïna de secreció alliberada per qualsevol tipus cel·lular (IFN-α, IFN-β, IFN-ϒ). Les dues primeres es sintetitzen en resposta a la infecció vírica deleucòcits i fibroblasts (presència d’ARN bicatenari), inhibeixen la replicació viral iactiven proteïnes degradadores de l’AN víric. Incrementen el nombre de proteïnespresentadores de l’antigen viral, de manera que les cèl·lules citotòxiques i les cèl·lulesassassines degraden ràpidament la cèl·lula infectada.

Els interferons s’uneixen a les membranes cel·lulars adjacents augmentant laresistència a la infecció, estimulant la producció d’enzims proteïnes antivirals, aïllantaixí la zona infectada.

IFN-ϒ és alliberat pels limfòcits I i les cèl·lules assassines quan aquestes sónsensibilitzades per antígens estranys de virus, cèl·lules tumorals o bacteris, la sevapresència dispara l’acció dels macròfags, de les cèl·lules assassines i dels limfòcits T perdestruir a les cèl·lules afectades.

Mecanismes específicsEs desencadenen quan un determinat antigen penetra a l’interior de l’organisme.

Característiques:

• Especificitat: només actuen les cèl·lules activades per l’antigen, i només actuensobre antígens externs, mai sobre cèl·lules pròpies.

• Especialització: actuen les cèl·lules i/o molècules que poden atacar a l'antigenconcret, i no a altres.

• Regulació de la resposta: el procés s’acaba de manera gradual, a mesura laquantitat d’antigen va disminuint.

• Memòria immunològica: és una resposta ràpida, eficaç i duradora enfront al’antigen presentat per segona vegada.

La memòria immunològica es una característica especial que presenta la respostaespecífica del sistema immune.

Quan un patogen entra en contacte por primer cop amb el sistema immune,s’activen cèl·lules específiques. Aquesta activació consisteix en la transformació decèl·lules naïve en dues formes cel·lulars; unes, son las cèl·lules actives, queactuaran sobre els antígens. Les altres, son las cèl·lules de memòria.

Al produir-se un posterior contacte amb aquest mateix antigen, les cèl·lules dememòria actuen. Aquestes no necessiten activar-se, doncs ja ho estan. Lescèl·lules de memòria es divideixen ràpidament, creant una gran població decèl·lules activades, de les que, part es transformaran en cèl·lules atacants, i l’altrapart, de nou en altres cèl·lules de memòria.

La resposta produïda per les cèl·lules de memòria es mes ràpida i mes duradora.D’aquesta manera, l'antigen serà destruït més ràpidament i no es produirà lamalaltia.

Aquest efecte és el que es persegueix amb les vacunes i les seves dosis de record.

Resposta cel·lular (immunitat cel·lular)

És la resposta específica en la que intervenen els limfòcits T en la destrucció delspatògens. Els limfòcits T ataquen i destrueixen cèl·lules pròpies, tumorals o infectades.

Tipus de limfòcits T:

a. TCD 4: TH 1 o inflamatoris: activen o destrueixen cèl·lules infectades

TH2 o cooperadors: estimulen als limfòcits B per produir l’alliberamentd’anticossos

b. TCD 8 o citotòxics: destrueixen cèl·lules canceroses o que contenen patògensintracel·lulars. Indueixen l' apoptosi (mort cel·lular programada activada persenyals externes que activen enzims destructors de DNA.

El mecanisme d’actuació per a cada limfòcit T és diferent, però tots es disparen enpresència d’antígens. L'agent patogen és capturat per les cèl·lules presentadoresd’antígens (CPA), que solen ser els macròfags, també les cèl·lules dendrítiques delsòrgans limfoides i les cèl·lules de Langerhans de la pell.

1. Les cèl·lules presentadores capten molècules d’antigen solubles i les incorporen perendocitosi.

2. Als endosomes formats s’hi afegeixen les molècules histolítiques dels lisosomesque degradaran les proteïnes dels antígens fins a pèptids senzills.

3. Aquests petits pèptids s'uneixen de forma específica a les proteïnes del MHC(proteïnes codificades pel cromosoma 6 humà encarregades d’exposar els antígens alslimfòcits) de la membrana plasmàtica, quedant així els pèptids dels antígens exposats al’exterior de les cèl·lules presentadores.

4. La cèl·lula presentadora activada (macròfag), es desplaçarà pel torrent sanguini finstrobar un limfòcit al que activarà.

Mecanisme d’actuació dels limfòcits TH1 o inflamatoris:Els limfòcits TH1 o inflamatoris son activats per les Cèl·lules Presentadores d’Antígens(CPA), que presenten el Complex Principal de Histocompatibilitat (MCH) de classe II (pèptidsde la membrana). Només son activats els limfòcits TH1 naïve o verges, que tenen el receptorT, complementari a l'antigen presentat per les CPA. Aquests limfòcits activats es divideixen ioriginen cèl·lules de memòria i cèl·lules efectores armades, que produeixencitosines, provocant la proliferació dels limfòcits TH1, l’activitat fagocítica dels macròfagsi, sobre tot, l’activitat citotòxica dels limfòcits TCD8.

Mecanisme d’actuació dels limfòcits TH2 o col·laboradorsEls limfòcits TH2 o col·laboradors son activats per les CPA, que, en aquest cas, son limfòcitsB que capten un antigen, el fagociten i degraden. Posteriorment, es presenta un pèptid (13aa) pertanyent a l'antigen degradat, unit al MHC de classe II de la membrana del limfòcit B.El CHM classe II unit al pèptid interacciona amb un limfòcit TH2 naïve, activant-lo. El limfòcitTH2 activat produeix limfocines, que actuen sobre els limfòcits B, estimulant la sevatransformació en cèl·lules de memòria o cèl·lules plasmàtiques.

Mecanisme d’actuació dels limfòcits TCD8 o citotòxicsEls limfòcits TCD8 o citotòxics (LCT) son activats per cèl·lules que han estat infectades pervirus. Com a conseqüència de la infecció, la cèl·lula activadora presenta en la sevamembrana el MHC de classe I unit a un pèptid (10 aa), pertanyent a l'antigen. L’activaciód’aquest limfòcit provoca la formació i proliferació de cèl·lules de memòria i cèl·lulesactives. Les cèl·lules T citotòxiques actives secreten perforina, que es un tipus de proteïnaque “forada” la membrana de la cèl·lula infectada. Les perforines provoquen canvis enl’equilibri osmòtic, produint-se la lisi cel·lular. També, les cèl·lules T citotòxiques alliberenenzims hidrolítics que provoquen l’apoptosi de la cèl·lula infectada.

Resposta immune humoral

Les cèl·lules no ataquen directament als antígens, ho fan unes proteïnes anomenadesanticossos alliberades per les cèl·lules plasmàtiques.

Aquesta resposta apareix en presència de patògens extracel·lulars o toxinesbacterianes, els limfòcits B són activats per cèl·lules TH2. Aquests limfòcits B activatsproliferen i apareixen cèl·lules de memòria i cèl·lules plasmàtiques. Les cèl·lulesplasmàtiques alliberen l’anticòs específic que provocarà l’opsonització de l'antigen i lafixació del sistema complement.

La resposta immunitària pot ser:

• Primària: es produeix en el primer contacte de l'antigen amb l’organisme.Desprès d’un període de latència (1 – 14 dies) del primer contacte, els nivellsd’immunoglobulines augmenten exponencialment fins arribar a estabilitzar-se perposteriorment davallar. En aquesta resposta es formen els anticossos IgM,predominants, i IgG. És de menor intensitat que la resposta secundària, i en ella escreen limfòcits D de memòria activats per les cèl·lules TH2.

• Secundària: es produeix quan el sistema immune detecta per segon cop lapresència d’un mateix antigen. Hi ha menys retard en l’entrada de l'antigen i en laformació dels anticossos. Hi predominen les IgG, amb valors molt més elevats en sang.És una resposta més persistent que la primària, més ràpida, doncs ja existeixenlimfòcits B de memòria circulant per la sang i els òrgans limfoides secundaris, elsanticossos tenen major afinitat per l'antigen i se’n produeixen molts més.

En aquesta resposta secundària es basen les vacunes, que es subministren en diversesocasions per aconseguir un nivell d’anticossos en sang prou elevat durant un certtemps.

6. Resposta immunitària

Els anticossos són glicoproteïnes plasmàtiques globulars, anomenadesImmunoglobulines. Son molècules formades pels limfòcits B madurs. La funció del'anticòs és la d'unir-se a l'antigen i presentar-lo a cèl·lules efectores del sistemaimmune. Aquesta funció està relacionada amb l’estructura dels diferents tipus deimmunoglobulines.

7. Els anticossos

Estructura de les Immunoglobulines

Son proteïnes globulars de gran pes molecular, formades per 4 cadenespolipeptídiques, dues pesades, anomenades H (heavy), i dues lleugeres, anomenadesL (light). Aquestes cadenes s’uneixen mitjançant ponts disulfur, un entre les cadenes Li H, i dues entre les cadenes H. Es combinen dues cadenes H i dues L formant unamolècula tridimensional amb forma de Y, formada per una tija constituïda per les duescadenes H amb els radicals àcid (-COOH) terminals i de dos braços formats per la restade cadenes H i per les dues L, totes amb radicals amino (-NH2) terminals. Aquestescadenes proteiques presenten radicals glucídics.

Existeixen dos tipus de cadenes L (l i k) i cinc tipus de cadenes H (a, d, e, g i m), quedonen lloc als cinc isòtops d'immunoglobulina existents (A, D, E, G y M).

Les cadenes H i L presenten dos regions, o dominis, diferenciats: el domini variable(extrems aminats), V, i el domini constant, C. El domini variable es el responsable dereconèixer a l’antigen i unir-se a ell, ja que allà s’hi troba el paratop. El dominiconstant s’uneix a les cèl·lules del sistema immune per activar-les.

En les cadenes H apareix una zona denominada regió frontissa “bisagra”. Aquestaregió té la característica de ser molt flexible, permetent adquirir diferents angles entreles regions V i C, i entre els braços de la immunoglobulina.

Existeix una gran varietat d’anticossos, tants como antígens. Aquesta gran varietats’obté com a conseqüència de la reordenació i la mutació dels gens que codifiquen laregió V.

• La reordenació, o recombinació somàtica, es un mecanisme que només esdevé enun moment temprà del desenvolupament dels limfòcits B. Els gens que codifiquen pera la regió V i C, que es troben separats en totes les cèl·lules, es reordenen per ajuntar-se, en el cas dels limfòcits B. Quan aquests gens s’ajunten reben el nom de segmentsgènics. Els segments gènics poden combinar-se entre sí, arribant agenerar, aproximadament 3.400.000 regions V diferents. Aquesta gran varietat decombinacions rep el nom de diversitat combinatorial.

• La mutació, o hipermutació somàtica, que es produeix en aquesta zona delmaterial genètic correspon a adicions o substraccions de bases nitrogenades en elssegments gènics que codifiquen per a la regió V.

Totes aquestes variacions poden generar una immunoglobulina no funcional. Quan esprodueixen aquest tipus de reordenacions es parla de reordenament no productiu.

El procés de recombinació i mutació està molt regulat, de manera que cada limfòcit Bnomes expressa un gen reordenat de la cadena H i un altre de la cadena L. Així, cadalimfòcit produeix un únic tipus d'anticòs.

Tipus d’Immunoglobulines

Els isòtops d'immunoglobulina que apareixen en la espècie humana son lesimmunoglobulines A, D, E, G y M.

• Immunoglobulina G (gammaglobulines): són les mes abundants (80% del totald’immunoglobulines). Formades per dues cadenes L i dues cadenes H de tipus ϒ a lesque s’hi uneixen molècules d’oligosacàrids. S’uneix ràpidament amb macròfags ineutròfils, provocant la destrucció del microorganisme. Pot travessar la barreraplacentària i es secreta en la llet materna. Per això, es responsable de la immunitatfetal i la del nou nat.

• Immunoglobulina A: formades per 4 cadenes polipeptídiques, dues L i dues H detipus a, aquest monòmer pot associar-se a un altre o a dos més per mitjà d’unacadena J dant lloc a dímers o trímers. Correspon al 13% del total d’immunoglobulines.Es troba específicament en secrecions seroses i mucoses, com son la llet o lesllàgrimes. Actua protegint la superfície corporal i els conductes secretors. Genera,conjuntament amb la immunoglobulina G, la immunitat del nadó, al trobar-se a la llet.

• Immunoglobulina M: representa entre el 6% - 10% del total d’immunoglobulina.Apareixen en els limfòcits B naïve unides a la seva membrana plasmàtica. Estancompostes de cinc monòmers d’anticossos units per ponts disulfur i d’una cadenapolipeptídica anomenada J. Les cadenes H són de tipus m. Presenten 10 punts d’unió al’antigen. Es manifesten en la resposta primària activant el sistema del complement.Són els primers anticossos en produir-se en l’exposició inicial.

• Immunoglobulina D: formades per 2 cadenes L i 2 H de tipus d. Apareix en moltbaixa concentració (1%). Son les primeres immunoglobulines sintetitzades pelslimfòcits B naïve. La seva funció pot estar relacionada amb l’activació d’aquestescèl·lules. La seva estructura es similar a l’estructura de la immunoglobulina G, tot i quevaria en la posició de les restes glucosídiques de les cadenes proteiques.

• Immunoglobulina E: formades de 2 cadenes L i dues H de tipus e. Es troba enconcentracions molt baixes en el sèrum i secrecions a l’exterior (0'002%). Però, la sevaconcentració augmenta en els processos al·lèrgics.

Funcions de les Immunoglobulines

La principal funció dels anticossos consisteix en reconèixer i unir-se a l'antigen, per ala destrucció d’aquest. Per aconseguir aquest fi, el domini constant de laimmunoglobulina pot activar els següents mecanismes:

• Activació del sistema del complement, que acaba amb la lisi del microorganisme.

• Opsonització dels microorganismes. Els anticossos s’uneixen a l'antigen,presentant-lo a un macròfag per a la seva destrucció.

• Precipitació de toxines dissoltes en el plasma. Així, son fàcilment destruïdes pelsmacròfags.

• Aglutinació d'antígens en una determinada zona, facilitant l’acció dels fagocits i elslimfòcits.

• Activació de limfòcits.

Reacció antigen - anticòsQuan els anticossos reconeixen els antígens s’hi uneixen mitjançant enllaços de Vander Waals en una reacció anomenada antigen – anticòs. Aquesta unió esdevé entre lesporcions variables de les cadenes H i L de l’anticòs i els determinants antigènics, nos’estableix cap unió covalent entre antigen i anticòs, per això la reacció és reversible:

Ag (antigen) + Ab (anticòs) ↔ AgAb (complex antigen – anticòs)

La reacció es desplaça a dreta o esquerra segons concentracions i intensitat de lareacció. L’afinitat d’un Ab per un Ag bé determinada per la intensitat de lesinteraccions que s’estableixen entre l’Ag i el determinants antigènic. Aquesta reaccióés altament específica.Tipus de reaccions AgAb:• Reacció de precipitació: Els Ag són macromolècules solubles amb diversosdeterminants. Quan els Ab lliures del plasma s’hi uneixen formen complexosinsolubles que precipiten

Contrainmunoelectroforesis con antígeno LPS-r de B. ovis. Entre el pocillo A (antígeno) y B(suero) se observa una línea de precipitación nítida característica de una muestra positiva.Counterimmunoelectrophoresis with LPS-r antigen of B. ovis. A precipitation linecharacteristic of a positive sample is shown between wells A (antigen) and B (serum).

FIGURA. Aspectos, al microscopio de luz 100X, de la reacción antigenoanticuerpo en la Prueba de Precipitación Circumoval.

• Reacció d’aglutinació: Els Ab reaccionen amb Ag situats a la superfície de bacteriso altres cèl·lules. La reacció provoca la formació d’agregats que sedimenten ambfacilitat. Els Ag de superfície de les cèl·lules que provoquen l’aglutinació s’anomenenaglutinògens, mentre que els seus Ab específics s’anomenen aglutinines. Un casparticular és:

– Aglutinació passiva: consisteix en l’adherència d’Ag solubles a lamembrana de les cèl·lules; posteriorment, els Ab contra aquesta Ag,quan reaccionen amb ells, determinen l’aglutinació de les cèl·lules a lesque estaven lligats. Aquest fenomen és propi dels glòbuls vermells.

• Reacció de neutralització: S’efectua principalment amb els virus i consisteix en ladisminució de la capacitat infectant dels virus quan s’uneixen els anticossos amb elsdeterminants antigènics de la càpsula vírica. Reacció reversible, els virus podenreactivar-se.• Reacció d’opsonització: Els fagòcits sanguinis, quan tenen molècules d’Ab unides ala superfície, fagociten més ràpidament els μ o les partícules antigèniques. Aixòesdevé per què la unió dels Ab produeix un augment de l'adherència del complex Ag –Ab a la superfície dels macròfags i neutròfils, fet que en facilita la fagocitosi. Els μrecoberts d’Ab es diu que estan opsonitzats (llestos per menjar)

8. Mecanismes de defensa (aparició)Immunitat natural

S’adquireix a l’exposar-se a una invasió microbiana, apareixent els anticossosespecífics. Si es supera la invasió, l’organisme queda immunitzat mentre els anticossosromanguin en sang. És una immunitat activa.

Els fetus també poden adquirir aquesta immunitat natural de manera passiva (noprodueixen els anticossos el propi fetus) a través de la placenta.

Immunitat artificial

S’adquireix mitjançant l’ús de tècniques alienes a l'organisme, subministrant al’individu un sèrum o una vacuna. Hi ha dos tipus d'immunitat artificial, la passiva il’activa.

• La inmunidad artificial activa es produeix per inoculació d’una vacuna. Laimmunitat generada per la vacuna es efectiva passats diversos dies, però, al crearmemòria immunològica, la seva capacitat d’acció es duradora. La vacuna contéantígens contra els que reacciona el sistema immune. Aquests antígens indueixena la formació dels Ab corresponents, que activaran als limfòcits T i B, creant les"cèl·lules de memòria". Si l'antigen torna a presentar-se l’organisme està preparatper actuar sobre el patogen de forma ràpida i selectiva, impedint la sevapropagació.

L’any 1796 Edward Jenner descobreix la vacuna de la verola infectant amb pústulesde vaques malaltes de verola bovina (molt similar a l’humana) a persones sanes.

Vacunar és injectar μ morts o atenuats per activar el sistema immune per a que esformin Ab específics, és una immunitat activa. Les vacunacions han de serpreventives i no curatives.

• La immunitat artificial passiva s’adquireix quan al subjecte se l’hi administrendirectament anticossos específics per a un patogen determinat. Els anticossosprodueixen immunitat ràpidament (en poques hores), però el seu efecte no es dellarga durada (nomes uns mesos), degut a que no s’activa la memòriaimmunològica. Aquests anticossos reben el nom de sèrum o antídot.

Els anticossos s’obtenen d’animals domèstics vacunats prèviament amb l’antigen(perillós). Actualment s’utilitzen immunoglobulines humanes que s’obtenen perclonació (anticossos monoclonats). Aquest tipus de sèrums s’usen per aimmunitzar contra el tètanus, la diftèria, l'hepatitis (A i B), etc.

Els mecanismes de defensa no específics

Barreres externes o primàries

Barreres internes o secundàries

La pell

Les mucoses

Fagòcits (macròfags)

Limfòcits (resposta immune)

La immunitat

Activa

Natural(immunitat permanent després de

passar una malaltia)

Artificial(immunitat obtinguda per vacunació)

Passiva

La del fetus durant l’embaràs(rep anticossos de la mare a través de la placenta)

La del nadó durant l’alletament(rep anticossos en ingerir el calostre de la llet)

Seroteràpia(injecció d’anticossos un cop infectat)