Tratamiento del paciente de riesgo: En que

debemos fijarnos ?

La visión del nefrólogo:

Inhibidores de SGLT2: De la seguridad a laInhibidores de SGLT2: De la seguridad a la

protección renal

Dr Aleix CasesServicio de NefrologíaServicio de Nefrología

Hospital ClínicUniversitat de BarcelonaUniversitat de Barcelona

LOS iSGLT2 PRODUCEN UN MODERADO EFECTO DIURÉTICO

● Mecanismos fisiológicos del efecto diurético:• Diuresis osmótica (glucosuria)• Diuresis osmótica (glucosuria)• Posible efecto natriurético por la inhibición del SGLT2

●Consecuencias:•Reducción modesta de la presión arterial, renina y aldosterona.•Leve en el hematocrito y del volumen plasmático.

I t d l l d i b d i t DM2● Incrementos del volumen de orina observados en pacientes con DM2 tratados● Dapaglifozina 10 mg: 375 ml/día.● Canaglifozina 100-300 mg: < 400-500 ml/día● Empaglifozina 10-25 mg: ND

El t d l l d i i li l ió

Lambers HJ Diabetes Obes Metab 2013; (9):853 62

● El aumento del volumen de orina se asocia a una ligera elevación transitoria de la natriuresis

Lambers HJ. Diabetes Obes Metab. 2013; (9):853-62List JF. Kidney Int 2011; 79 (Suppl 120), S20–S27Gilbert RE. Kidney Int. 2014 Oct;86(4):693-700

DAPAGLIFLOZINA: BAJA INCIDENCIA DE EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON DEPLECIÓN DE VOLUMEN

Solo el 1,1% de los pacientes en los ensayos clínicos de dapagliflozina Datos de 13 ESTUDIOS

presentaron EAs relacionados con depleción de volumen, la mayoría leves fase 2b/324 semanas

Sin aparición de hipotensión ortostática (0,1%)

Mayor riesgo:• Edad avanzada: pacientes >65

años, >75 años• Tratamiento antihipertensivo:

diuréticos, diuréticos de asa o IECA/ARA

• Función renal: FGe>30-<60 ml/min/1,73 m2

Baja incidencia de EA relacionados

f d

con la diuresis:• Poliuria: 0,9% vs. 0,2% con

placebo• Poliaquiuria: 2,1% vs. 0,7%

EA: efectos adversosJohnsson K, et al. ADA 2014 San Francisco: 1031-P.

con placebo

DAPAGLIFLOZINA NO AFECTA LA FUNCIÓN RENAL A LARGO PLAZO VS. PLACEBO

al 4.0

Semana 24 Semana 102m

in/1

.73m

2 )el

niv

el b

asa 4.0

2.0

0.0 Dapagliflozina 10 mg

timad

a (m

L/m

med

io d

esde

–2.0

–4.0

Placebo

Los pacientes tratados con dapagliflozina no experimentaron

TFG

est

cam

bio

m –6.0

–8.0

–10.0

un deterioro de la función renal medida con TFG* durante un periodo de 4 años2 ni transtornos tubulares, ni electroliticos.

Tiempo (semanas)1129680644824120

N en cada semana 0 12 24 50 63 76 89 102N en cada semana 0 12 24 50 63 76 89 102Dapagliflozina 10 mg

785 627 682 617 305 271 242 164

Placebo 859 719 758 717 405 372 338 249

Mínimo descenso transitorio del FG por mecanismo hemodinámico

*TFG: Tasa de Filtración Glomerular Análisis conjunto de estudios controlados con placebo a corto y largo plazo. Se incluyen datos tras rescate. Ptaszynska A, et al. EASD 2012: Oral presentation 242. 2. Langkilde A, Nauck M.A., Del Prato S, et al. Durability of dapagliflozin vs glipizide as add-on therapies in type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: 4-year data. Poster 936 EASD 2013. List JF. Kidney Int 2011; 79 (Suppl 120), S20–S27

Mínimo descenso transitorio del FG por mecanismo hemodinámico

BAJA INCIDENCIA DE AFECTACION RENAL CON DAPAGLIFLOZINA

La mayoría de EAs renales en los ensayos clínicos de DAPA •EAs de dapagliflozina

fueron de intensidad leve o moderada

•Similar tasa de EAs de fallo renal graves con DAPA y placebo

•Ningún caso de necrosis t b lar ag da o nefritis intersticial

relacionados con disfunción renal fueron más frecuentes en pacientes mayores y en casos de insuficiencia renal moderada•Ningún caso de necrosis tubular aguda o nefritis intersticial

•También en pacientes hipertensos en tratamiento

insuficiencia renal moderada

•Principalmente los EAs relacionados con la función renal son cambios transitorios en los niveles de creatinina

• Baja tasa de abandonos deBaja tasa de abandonos de tratamiento por EAs de fallo renal, y la mayoría relacionados con cambios reversibles en los

IECA i hibid d l i tid d i t i

niveles de creatinina

Weber MA, et al. ADA 2014 San Francisco: 1054-P; Ptaszynska A, et al. ADA 2014 San Francisco: 1036-P.

IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; ARA: bloqueador del receptor de la angiotensina; DAPA: dapagliflozina; PBO: placebo; EA: efectos adversos

•Higher incidence of AEs in those taking canagliflozin compared with placebo in the overall g g g p ppopulation as well as the stage 3a and 3b CKD subgroups. •More serious AEs in the placebo group.•Subjects with stage 3b CKD, AE-related discontinuation rates were higher in both canagliflozin dose groups vs PLA The higher rate of discontinuation in those receiving 300 mg was primarilydose groups vs PLA. The higher rate of discontinuation in those receiving 300 mg was primarily related to AEs associated with reduced intravascular volume.

HbA1c y filtrado glomerular, factores predictivos del efecto de dapaglifozina

● Se observaron interacciones en tres subgrupos de la población global

•Dapaglifozina no se recomienda en pacientes con IR moderada a severa (pacientes con un CrCl < 60 ml/min o TFGe < 60 ml/min/1,73 m2). Si la función renal cae por debajo de un CrCl < 60 ml/min o TFGe < 60 ml/min/1,73 m2, debe interrumpirse el tratamiento con dapagliflozina. •Canagliflozina no debe iniciarse en pacientes con CrCl<60mL/min y debe interrumpirse cuando el CrCl se mantenga de manera constante por debajo de 45mL/min. En pacientes ya en tratamiento y con CrCl<60mL/min la dosis de canagliflozina debe limitarse a 100mg al día• Empagliflozina no debe iniciarse en pacientes con CrCl < 60 ml/ min y debe interrumpirse cuando el CrCl se mantenga de manera constante por debajo de 45 ml/ min. En pacientes ya en tratamiento y con un descenso por debajo de CrCl <60 ml/ min la dosis de empagliflozina debe ajustarse o mantenerse en 10 mg al día.

DAPAGLIFOZINA: RESULTADOS DE LOS ELECTROLITOS Y OTRAS PRUEBAS DE LABORATORIO

Dapagliflozina 10 mg

DapagliflozinaCambio a la semana 24

(EE) Inicial

S-sodio Sin efecto

S-potasio Sin efecto

S-cloruro Sin efecto

S-magnesio (mEq/L) 0,07 1,71

S fósforo (mEq/L) 0 17 3 58S-fósforo (mEq/L) 0,17 3,58

S-bicarbonato Sin efecto

S- ácido úrico (mg/dL) –0,57 (0,03) 5,28( g ) , ( , ) ,

Hematocrito (%) 2,15 (0,08) 42,51

Datos conjuntos de estudios a corto plazo controlados con placebo, El número de pacientes tratados con dapagliflozina10 mg osciló entre 911 a 938 EE: error estándardapagliflozina10 mg osciló entre 911 a 938. EE: error estándar. Food & Drug Administration. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee: Dapagliflozin BMS-512148. Disponible en: http://tinyurl.com/7kjf5j7. Último acceso. marzo 2014.

1.- Miao y. Miao Y. Hypertension 2011; 58: 2–7. 2.- Doblado M. Am J Physiol Endocrinol Metab 297: E831–E835, 2009 3.- Gilbert RE. Kidney Int 2013¡

Canagliflo ina e hiperkalemiaCanagliflozina e hiperkalemia

Canagliflozin - FDA Briefing Document NDA 204042 . Jan 8th 2013

Incidencia de hiperpotasemia con dapagliflozinacomparable con placeboIncidencia de hiperpotasemia con dapagliflozinacomparable con placebo

La incidencia de una concentración sérica de K por encima del límite superior de la normalidad (5 5 E /l) l 24 f é i t i f i d lifl i l b

comparable con placebo comparable con placebo

(5,5 mEq/l) a las 24 semanas fue numéricamente inferior con dapagliflozina que con placebo en todos los pacientes, con una razón de las tasas de incidencia (RTI) de 0,901

La RTI también fue inferior a 1,0 en los grupos con mayor riesgo de hiperpotasemia, enparticularparticular

• IECA o ARAII• Diuréticos ahorradores de K• Pacientes con bajo FGe

Figura. Razones de las tasas de incidencia de alteraciones llamativas del potasio sérico ≥ 5,5 mEq/l

• La RTI fue también menor de 1,0 en el estudio especializado de la disfunción

Pts con acontecimiento / N en el grupo de tto

Dapa Placebo

Razón de las tasas de incidencia

(IC del 95%)Dapa 10 mg Placebo

Todos los pacientes 201 / 2324 215 / 2275 0.901 (0.739, 1.097)

especializado de la disfunción renal moderada de 52 semanas (FGe ≥ 30–< 60 ml/min/1,73 m2; estudio 29).

• La distribución de los valores

Pacientes tratados con IECA/ARA

151 / 1555 166 /1566 0.897 (0.715, 1.126)

Pacientes tratados con un diurético ahorrador de K

10 / 119 24 / 128 0.446 (0.189, 0.974)

Pacientes tratados con IECA o ARA o un diurético ahorrador de K

152 / 1576 168 / 1591 0.893 (0.712, 1.120)

La distribución de los valores de corte superiores del K sérico también fue semejante a la de placebo.

FGe

≥ 30-< 60 ml/min/1,73 m2

29 / 261 46 / 266 0.615 (0.370, 1.006)

FGe

≥ 30-< 60 ml/min/1,73 m2 con IECA/ARA

25 / 218 44 / 222 0.556 (0.324, 0.935)

Estudio -029 (52 semanas)

(NCT00663260)

17 / 84 22 / 83 0.686 (0.342, 1.352)

Y. Yavin, et al. Hyperkalemia Incidence with the SGLT2 Inhibitor Dapagliflozin. ADA 2014 San Francisco: Resumen 1086-P.

RTI (IC del 95%)0.1 1 10

Canagliflozina reduce la uricemia en pacientes con DMT2

Canagliflozin reduces serum uric accid in paitents with T2DM –- Poster 1090 -ADA 2014

El ácido úrico como factor de riesgo cardiovascular y renal

La reducción de ac úrico se ha sugerido como un factor de progresión renal (RENAAL)1.Tras el tto con iSGLT2 (Hto y Vol plasmático) acido úrico( y p )Inhibición SGLT2 afecta a otros transportadores (URAT1 y GLUT9): transport. de ac urico2-3.

CONSIDERACIONES RENALES DE LA ADMINISTRACIÓN DE iSGLT2DE iSGLT2

● Se recomienda la monitorización de la función renal como se muestra acontinuación:continuación:

− Antes de iniciar iSGLT2 y, al menos anualmente, en adelante− Antes de iniciar el tratamiento concomitante con medicamentos que

puedan reducir la función renal y en adelante de forma periódicapuedan reducir la función renal y en adelante, de forma periódica− No están indicados si FGe es < 60 ml/min/1.73 m2

− Para funciones renales que se aproximen a una insuficiencia renalmoderada, al menos 2 a 4 veces al año. Si la función renal cae por debajode un CrCl < 60 ml/min o FGe < 60 ml/min/1,73 m2, debe interrumpirse eltratamiento con dapagliflozina. Empaglifozina o Canaglifozina deben

2interrumpirse cuando el FGe es < 45 ml/min/1,73 m2

● Uso en pacientes en riesgo de depleción del volumen, hipotensión y/o desequilibrio electrolítico– No se recomienda el uso de iSGLT2 en pacientes que estén recibiendo

diuréticos del asa o presenten depleción del volumen, debido por ejemplo a enfermedades agudas (tales como enfermedad gastrointestinal)

Ficha Técnica de Dapagliflozina. Disponible en la página web http://www.emea.europa.eu/. Acceso: Enero 2014

iSGLT2 riesgo de fract rasiSGLT2 y riesgo de fracturas• Los estudios observacionales han descrito un mayor riesgo de fracturas en

pacientes con DM tipo 21–3pacientes con DM tipo 2

• Las fracturas en pacientes con DMT2 pueden atribuirse a un menor T-score de DMO en el cuello femoral4, y parece relacionarse con la edad, indice de masa , y p ,corporal y duración de la DM1

• El inhibidor de SGLT2 canagliflozina se asocia con una mayor incidencia de fracturas (30%) vs los comparadores5. Mayor pérdida de DMO con cana 100 y 300 mg/d vs Pla. Discreto aumento en pacientes con ERC tratados con DAPA6

1. Janghorbani, et al. Am J Epidemiol 2007;166:495–505. 2 de Liefde, et al. Osteoporos Int 2005;16:1713–20. 3. Giangregorio, et al. J Bone Miner Res 2012;27:301–8. 4 Schwartz, et al. JAMA 2011;305:2184–92. 6. Kohan DE et al. kidney Int 2014; 85: 962-71.

DAPAGLIFOZINA NO AUMENTA EL RIESGO DE FRACTURAS

Incidencia de fracturas en pacientes de alto riesgo numéricamente Datos de 21 ESTUDIOSmenor vs. placebo

– Pacientes con disfunción renal*– Pacientes de edad avanzada

21 ESTUDIOS fase 2b/34 AÑOS

Pacientes de edad avanzada– Mujeres >50 años

FORXIGA® 10 mg (N=2.026)

RTI vs. PBO0,663

(0,370-1,171)

*

TFGe: tasa de filtrado glomerular estimado; PBO: placebo; RTI: razón de las tasas de incidencia

*

A. Ptaszynska, et al. ADA 2014 San Francisco: 1085-P.

Dapaglifozina no aumenta el riesgo de fracturasp g g

Sin cambios en la DMO

Datos de

Sin cambios en la DMO • Columna lumbar: p=0,7013 vs. placebo• Cuello femoral: p=0,1521 vs. placebo

21 ESTUDIOS fase 2b/34 AÑOS

• Toda la cadera: p=0,3105 vs. placebo

Sin cambios en los marcadores bioquímicos de f ió ió d hformación y resorción de hueso

Sin cambios clínicamente significativos en los datos analíticos relacionados con la salud óseadatos analíticos relacionados con la salud ósea• Albúmina• Calcio en suero• Magnesio en suero• Fósforo en suero• PTHPTH

DMO: densidad mineral ósea; PTH: hormona paratiroidea A. Ptaszynska, et al. ADA 2014 San Francisco: 1085-P.

¿Pueden los iSGLT2 tener un papel nefroprotector?

DAPAGLIFLOZINA PUEDE PREVENIR LA HIPERFILTRACIÓN INICIAL EN LA NEFROPATIA DIABETICA

150

RU

LAR

100

O G

LOM

ERm

l/min

)

normal

50

0FILT

RA

DO (m

diabetes

0 5 10 15 20 25

ar: l ini

cio Tiempo de evolución

do g

lom

erul

aed

io d

esde

e

TFGe estable tras cuatro años de administración de dapagliflozina

Filtr

adC

ambi

o m

e p gy metformina

Mogensen CE How to protect the kidney in diabetic patients with special reference to NIDDM, Diabetes 1997 56 (suppl 2):104-111Ptaszynska A, Mansfield TA, Johnsson E, et al. Poster 1036, ADA 2014Langkilde A, Rohwedder K,Iqbal N, et al.. Diabetologia 2012;55:(Suppl1):S308

Mortalidad a 10 años en pacientes diabéticos según manifestacion de la enfermedad renal : Estudio NHANES

Afkarian M et al. JASN 2013;24:302-308

43,503 adult Koreans who underwent voluntary health screening at Seoul National University Hospital between March 1995 and May 2006 with baseline GFR > 60 ml/min/ 1.73 m2 were followed up for mortality until December 31, 2012.

¿CÓMO PODEMOS MEJORAR LA HIPERFILTRACIÓN?

Actuando sobre sus mecanismos patogénicos:

¿CÓMO PODEMOS MEJORAR LA HIPERFILTRACIÓN?

Actuando sobre sus mecanismos patogénicos:

• Mejorando el control glucémico

• Reduciendo el sobrepeso/obesidad

• Actuando en mecanismos hemodinámicos:• Presión intraglomerular: IECAs o ARA II

• Actuando en mecanismos tubulares (reabsorción de Na+)• Inhibidores SGLT2

Los inhibidores de SGLT2 reducen la hiperfiltración en diabéticos con hiperfiltración, pero no en pacientes sin

hi filt ióhiperfiltración

40 pacientes DM1Inhibidor SGLT2

Clamp euglicemico

(empagliflozina): FG: 33 ml/min/1.73

m2

Con HFSin HF Oxido nítrico Flujo plasmático renal

Clamp

No se detectaron cambios en pacientes sin hiperfiltraciónHiperglucemico sin hiperfiltración

Cherney DZI. Circulation 2014; 129: 587-597

Con HFSin HFHF: hiperfiltración

Dapaglifozina no empeora la albuminuria

Porcentaje de pacientes que cambian, al menos en una categoría entre normo micro y macroalbuminuria (CP +LP)categoría, entre normo-, micro- y macroalbuminuria (CP +LP)

Datos de 13 ESTUDIOS

fase 2b/312-104 semanas

Regresión proteinuria Progresión proteinuria

Ptaszynska A, Mansfield TA, Johnsson E, et al. Poster 1036, ADA 2014 San FranciscoNormoalbuminuria 0-<30 mg/g; oligoalbuminuria 30-<300 mg/g; macroalbuminuria: >300 mg/gCP: corto plazo; LP: largo plazo

Eficacia y seguridad de canaglifozina durante 52 semanas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y ERCpacientes con diabetes mellitus tipo 2 y ERC

Diabetes, Obesity and Metabolism 2014; 16(10): 1016-1027

iSGLT2 y nefroprotección en la DM: posibles mecanismosmecanismos

Directos IndirectosDirectos

• Hiperfiltración glomerular

Indirectos

Mejora del control glicémico

• Activación del SRAA

• Hipertrofia tubular

Mejora de la sensibilidad a la insulina y disminución de los niveles de insulinap

• Tubulotoxicidad de la glucosa

niveles de insulina

Mejoría del control de la PAglucosa Reducción de peso

Reducción de los niveles de Reducción de los niveles de àcido úrico

Panchapakesan U. PLoS ONE 8(2): e54442. Gilbert RE. Kidney Int 2014; 86(4):693-700; Thomas p ( ) y ( )MC. Ther Adv Endocrinol Metab2014, Vol. 5(3) 53–61; Vlotides G: Nephrol Dial Transplant 2014 (en prensa). De Nicola L. Am J Kidney Dis. 2014;64(1):16-24

Can We Target Tubular Damage to Prevent Renal Function Decline in DM ?

Bonventre JV. Semin Nephrol. 2012;32:452-62

iSGLT2 y nefroprotección en la DM: posibles mecanismosmecanismos

Directos IndirectosDirectos

• Hiperfiltración glomerular

Indirectos

Mejora del control glicémico

• Activación del SRAA

• Hipertrofia tubular

Mejora de la sensibilidad a la insulina y disminución de los niveles de insulinap

• Tubulotoxicidad de la glucosa

niveles de insulina

Mejoría del control de la PAglucosa Reducción de peso

Reducción de los niveles de Reducción de los niveles de àcido úrico

Panchapakesan U. PLoS ONE 8(2): e54442. Gilbert RE. Kidney Int 2014; 86(4):693-700; Thomas p ( ) y ( )MC. Ther Adv Endocrinol Metab2014, Vol. 5(3) 53–61; Vlotides G: Nephrol Dial Transplant 2014 (en prensa). De Nicola L. Am J Kidney Dis. 2014;64(1):16-24

ConclusionesConclusiones• Los iSGLT2 tienen un efecto diurético moderado, con bajo riesgo de efectos adversos asociados, excepto en caso de asociación con diuréticosefectos adversos asociados, excepto en caso de asociación con diuréticos del asa o filtrado glomerular disminuído.

•Los iSGLT2 en general no tienen efectos significativos sobre los l t lit l EAB i di i ió d l i l d à id ú ielectrolitos o el EAB, pero si una disminución de los niveles de àcido úrico.

•Aunque se ha descrito un aumento del riesgo de hiperkaliemia con algún iSGLT2, ello no parece extrapolable a toda la familia., p p

•Aunque el riesgo de fracturas con Canaglifozina parece estar incrementado, las evidencias indican que otros no parecen incrementar el riesgo de fracturas ni altera la DMO o los marcadores de turn over óseoriesgo de fracturas, ni altera la DMO o los marcadores de turn-over óseo.

•El tratamiento con iSGLT2 induce un descenso rápido, pero pequeño y transitorio, del filtrado glomerular con un retorno subsiguiente a los valores basales, que se mantiene a largo plazo.

•Los iSGLT2 mejoran la hiperfiltración, reducen la progresión a MAB, así como la proteinuria en pacientes con ND y podrían tener un efectocomo la proteinuria en pacientes con ND, y podrían tener un efecto nefroprotector en esta población.