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REVISIONES

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Ana Zugasti Murillo, Basilio Moreno EstebanUnidad de Obesidad, Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.Correspondencia: Ana Zugasti Murillo. C/ San Cristóbal 16, 2º izda. 31015-Pamplona. Navarra (España). E-mail: [email protected]

Obesidad, factor de riesgo cardiovascular

Resumen

La obesidad es una enfermedad metabólica crónica con riesgo cardiovascular asociado yuna morbimortalidad aumentada. Actualmente el sobrepeso y la obesidad se considerantan importantes como otros factores de riesgo clásico relacionados con la enfermedad co-ronaria. El tejido adiposo no sólo actúa como almacén de moléculas grasas, sino que sin-tetiza y libera a la sangre numerosas hormonas relacionadas con el metabolismo de prin-cipios inmediatos y la regulación de la ingesta. Asimismo la obesidad se asocia a nume-rosos factores de riesgo cardiovascular como dislipemia, hipertensión, diabetes, marca-dores inflamatorios y estado protrombótico. La pérdida de peso puede evitar la progresiónde la placa de aterosclerosis y los eventos coronarios agudos en los sujetos obesos.

Summary

Obesity is a chronic metabolic disorder associated with cardiovascular disease and increased mor-bidity and mortality. Recently, overweight and obesity are receiving the same level of attention asother risk factors of coronary artery disease. Adipose tissue is not simply a passive storehouse forfat, but an endocrine organ that is capable of synthesizing and releasing into the bloodstream avariety of molecules related to the metabolism of immediate principles and the regulation of theingestion. Indeed, obesity associates to numerous cardiovascular risk factors such as dyslipide-mia, hypertension, diabetes, inflammatory markers, and the prothrombotic state. Weight loss mayprevent the progression of atherosclerosis or the occurrence of acute coronary syndrome events inthe obese population.

Introducción

La obesidad es una enfermedad crónica multi-factorial de gran trascendencia sociosanitaria y eco-nómica que constituye un problema de salud pú-blica. Asimismo la obesidad deja de ser un proble-ma meramente estético cuando adquiere un gradotal que aumenta la morbimortalidad y altera la ca-lidad de vida de quien la padece.

La obesidad, especialmente la de distribucióncentral, supone un incremento importante de mor-bilidad por su asociación con enfermedades queafectan a la mayoría de los sistemas del organismo(hipertensión, dislipemia, diabetes tipo 2, enfer-medad coronaria, infarto cerebral, patología biliar,síndrome de apnea obstructiva del sueño, osteoar-tropatía y ciertos tipos de cáncer)1 (Fig. 1). El ries-go de mortalidad por enfermedad cardiovascular

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está aumentado en la obesidad y se ha demostradoque la obesidad grave se relaciona con un acorta-miento de la esperanza de vida.2

La relación entre obesidad central y enfermedad car-diovascular es compleja. Algunos investigadores creenque se trata de una relación indirecta mediada por otraspatologías asociadas (diabetes, hipertensión y dislipemia).Otros, sin embargo, creen que la obesidad es un factor deriesgo independiente de enfermedad cardiovascular.3 Enel Honolulu Heart Study, se observó que la enfermedad co-ronaria se correlacionaba débilmente con el IMC, perofuertemente con la obesidad central. Por consiguiente, laAmerican Heart Association clasifica la obesidad como unfactor de riesgo mayor para la enfermedad coronaria.

Obesidad y arteriosclerosis

Obesidad y arteriosclerosis son dos procesos mul-tifactoriales entre los que existen numerosos puen-tes de unión que explican, en parte, la mayor mor-bimortalidad cardiovascular del obeso. Hasta aho-ra la conexión entre obesidad y arteriosclerosis só-lo se ha evidenciado en el plano epidemiológico (es-tudio Framingham), ya que los estudios en cadá-veres no han confirmado esta teoría. De lo que nohay duda es que la obesidad se acompaña de un

riesgo cardiovascular elevado por la coexistenciade otros factores de riesgo como dislipemia, hiper-tensión, resistencia a la acción de la insulina y dia-betes. De hecho, estos factores de riesgo están ín-timamente ligados a un exceso de tejido adiposo,y más específicamente a la distribución abdominalde la grasa corporal (Tabla 1). Esta forma de distri-bución de la grasa está claramente relacionada, demanera independiente, con la morbimortalidad car-diovascular a través de un síndrome metabólico ate-rogénico. Una circunferencia de cintura mayor de88 cm en mujeres y de 102 cm en hombres es unode los criterios diagnósticos del síndrome metabó-lico. La actividad metabólica de la grasa intraab-dominal causa liberación de ácidos grasos libres,que drenan directamente al hígado a través del sis-tema venoso portal, dificultando el metabolismohepático de la insulina y potenciando la hiperin-sulinemia y la resistencia a la insulina.

Obesidad y resistencia a la insulina

El nexo de unión entre la obesidad y otros facto-res de riesgo cardiovascular es la resistencia a la in-sulina. Las personas obesas presentan resistenciaa la acción de la insulina, con incremento com-

Figura 1. Patología asociada a obesidad.

AGL: ácidos grasos libres, SOP: síndrome de ovario poliquístico.

Alteraciones del metabolismo

de la glucosa

↑ Producción de insulina en islotes

Masa grasa↑ AGL

↑ TNF-α

↓ Captación de insulina↑ Producción de glucosa

Hígado graso

Hiperinsulinismo

↓ Captaciónmuscular

de glucosaResistencia a la insulina

Cáncer de mama,

endometrio

↑ PAI-1 ↑ Andrógenos

SOP

Efectos mecánicoscardiorrespiratorios

y articulares


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pensador, en las fases iniciales, de la secreción deinsulina. La hiperinsulinemia se debe también auna disminución de la sensibilidad y de la capta-ción hepática de la hormona debida a un aumentoen el flujo portal de ácidos grasos libres.

En la obesidad, la resistencia a la insulina se pro-duce por un doble mecanismo:

• Disminución del número de receptores para lainsulina.

• Defectos específicos a nivel post-receptor.En la obesidad el recambio de los receptores de

insulina está acelerado y su número global dismi-nuido. Así, los niveles de insulina circulante semantienen elevados. Si se reducen las concentra-ciones de insulina mediante dieta o fármacos, elnúmero de receptores vuelve a ser normal, inclu-so sin cambios significativos en el grado de obesi-dad. Además, se han detectado alteraciones de laacción de la insulina a nivel post-receptor. Se handescrito dos polimorfismos de aminoácidos en loscodones 513 y 972 de la proteína sustrato-1 del re-ceptor de insulina (IRS-1). Dichos polimorfismosestán relacionados con cambios en la sensibilidada la insulina en adultos jóvenes, de modo que losjóvenes obesos portadores del codón 972 presen-tan disminución de la sensibilidad a la insulina asícomo otros factores de riesgo cardiovascular (hi-perglucemia, hipertrigliceridemia, concentracio-nes elevadas del factor inhibidor de plasminógenoPAI-1, etc).4

Los obesos presentan una ligera resistencia a la in-sulina en el tejido adiposo y en el hígado, mientrasque en el músculo esquelético la resistencia es in-tensa. Por tanto, mientras que en los sujetos delga-dos la captación de glucosa se produce fundamen-

talmente por el tejido muscular, en los obesos la cap-tación se produce en los adipocitos. Esta marcadaresistencia a la insulina muscular podría, por consi-guiente, ser un mecanismo importante que contri-buyera a la perpetuación de la obesidad, ya que latransferencia de nutrientes al tejido adiposo podríacausar hipertrofia e hiperplasia de este tejido.

Por tanto, una vez las alteraciones post-receptorinician la resistencia a la insulina, los niveles de és-ta se elevan como respuesta compensadora y esteincremento produce un descenso en el número dereceptores y resistencia a la insulina.

Pocos estudios epidemiológicos han puesto demanifiesto el riesgo de mortalidad total o cardio-vascular asociado al síndrome metabólico, a pesarde que clínicamente esta condición se asocia a nu-merosas anomalías del metabolismo lipídico, glu-cémico y de la coagulación, que por lógica deberíancorresponderse con un incremento del riesgo car-diovascular. El estudio DECODE5 agrupó 11 co-hortes prospectivas europeas que incluían a 6.156hombres y 5.356 mujeres con edades comprendi-das entre los 30 y los 89 años, con un seguimientopromedio de 8,8 años. La prevalencia de síndromemetabólico fue ligeramente mayor en hombres(15,7%) que en mujeres (14,2%). Los cocientes deriesgo calculados para los sujetos con síndrome me-tabólico y mortalidad global y cardiovascular fue-ron de 1,44 y 2,26, respectivamente, en hombres, yde 1,38 y 2,78 en mujeres, tras ajustar por edad, ni-veles de colesterol y tabaquismo.

Obesidad y otros factores de riesgocardiovascular

Obesidad y dislipemia

Actualmente se afirma que las alteraciones del per-fil lipídico observadas en personas con obesidad vis-ceral se deben a las alteraciones de la homeostasisde la glucosa y la insulina. Las alteraciones más ca-racterísticas son la hipertrigliceridemia y la dismi-nución de colesterol HDL. Niveles de triglicéridosmayores de 150 mg/dl y de HDL menores de 40mg/dl en hombres y de 50 mg/dl en mujeres son doscriterios diagnósticos del síndrome metabólico. Elprimero se explica por el incremento en la liberaciónde ácidos grasos libres procedentes de los adipocitosviscerales, resistentes a la insulina. En el tejido adi-

Tabla 1. Factores de riesgo cardiovascular asociados a obesidad visceral

• Resistencia a la insulina/hiperinsulinemia• Alteración del metabolismo hidrocarbonado• Niveles bajos de HDL• Niveles elevados de triglicéridos• Aumento de la apolipoproteína B• Partículas de LDL pequeñas y densas• Aumento de fibrinógeno• Aumento de PAI• Aumento de proteína C reactiva• Aumento de TNF-α• Aumento de IL-6• Microalbuminuria• Hipertrofia ventricular izquierda• Hipertensión sistólica• Arteriosclerosis


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poso normal, la insulina ejerce un efecto antilipolí-tico, que es prácticamente nulo en los adipocitos vis-cerales. La llegada masiva al hígado de ácidos gra-sos libres a través del flujo portal estimula la síntesisde triglicéridos y la secreción de VLDL. El incre-mento de VLDL supone una mayor secreción he-pática de Apo B. Otro mecanismo responsable de lahipertrigliceridemia es la menor actividad de la li-poproteinlipasa, lo que favorece la hiperlipemia pos-prandial y el descenso de los valores de HDL.

Otra anormalidad lipídica descrita es la aparición departículas densas, pequeñas y muy aterogénicas de co-lesterol-LDL. Se sabe que a mayor grado de resistenciaa la insulina menor es el diámetro de dichas partículas.

El incremento del número de LDL pequeñas ydensas junto con el descenso del de HDL, facilita-do por la hipertrigliceridemia, crea las condicionesmetabólicas generales apropiadas para el desarro-llo del proceso aterogénico. Además, la gran ele-vación y persistencia de la lipemia posprandial cons-tituye un factor aterogénico per se.

Obesidad e hipertensión arterial

Distintos estudios epidemiológicos han demos-trado una estrecha relación entre la obesidad y lahipertensión. Según los datos del estudio Fra-minghan la obesidad justifica el 78% y el 65% de lahipertensión esencial en hombres y mujeres, res-pectivamente. Esta asociación varía con la edad, elsexo y la raza, y es más fuerte en los sujetos jóve-nes menores de 40 años, especialmente en varones.6

Un aumento del IMC de 1,7 kg/m2 en hombres y de1,25 en mujeres o un aumento en la circunferenciaabdominal de 4,5 cm en hombres y de 2,5 cm enmujeres suponen un aumento de la presión arterialsistólica en 1 mm de mercurio.7

Entre otros mecanismos, la hiperinsulinemia, lahiperleptinemia, la hipercortisolemia, la disfunciónrenal, la alteración vascular, la hiperreactividad delsistema nervioso simpático y del sistema renina an-giotensina y la actividad del péptido natriurético ex-plican la hipertensión en el sujeto obeso. A largoplazo la obesidad produce fallo renal con pérdidade nefronas funcionantes, contribuyendo al aumentode presión arterial y creando un círculo vicioso.

La obesidad pone en marcha una serie de tras-tornos adaptativos que individual y sinérgicamen-te producen hipertensión y otras patologías car-

diovasculares. El control de la obesidad elimina el48% de la hipertensión en sujetos de raza caucási-ca y el 28% en los de raza negra.

Obesidad y enfermedad cardíaca

El riesgo de tener un evento coronario es tres ve-ces superior con un IMC mayor de 29 kg/m2 en com-paración con aquellos que tienen un IMC menorde 21.8 A cualquier nivel de IMC el incremento depeso tiene una relación lineal directa con la enfer-medad cardíaca, sobre todo si el aumento de pesoes mayor de veinte kilogramos. El aumento del gas-to cardíaco asociado a la obesidad produce mio-cardiopatía y fallo cardíaco en ausencia de diabe-tes, hipertensión o arteriosclerosis.

Obesidad e hiperglucemia

La obesidad detectada en el 60-90% de los dia-béticos tipo 2 es considerada el factor de riesgo fun-damental para el desarrollo de dicha diabetes. Sepuede considerar la obesidad, sobre todo la de dis-tribución central, como un factor causal de diabe-tes tipo 2 en sujetos genéticamente predispuestos.En primer lugar se desarrolla una intolerancia a laglucosa y, si persiste la obesidad, aparece la diabe-tes mellitus tipo 2. Los factores más importantes pa-ra el desarrollo de diabetes serían el aumento de laoxidación lipídica y, sobre todo, la duración de laobesidad. El riesgo de padecer diabetes aumenta apartir de un IMC de 22 kg/m2.9 Además, hay que te-ner en cuenta que la mayoría de los fármacos em-pleados en el tratamiento de la diabetes tipo 2 co-mo insulina, sulfonilureas y tiazolidindionas pro-ducen aumento de peso como efecto secundario.10

Aunque la mejoría del control metabólico es ma-yor en sujetos que pierden mucho peso, se puedeobjetivar disminución de los niveles glucémicoscon pérdidas de peso del 5-10% (Tabla 2). Sin em-bargo, algunos pacientes, sobre todo aquellos condiabetes de larga evolución, no presentan mejoríaasociada a la pérdida de peso.

Diferentes procedimientos de tratamiento de laobesidad, como la modificación del estilo de vidao la cirugía, han puesto de manifiesto que se pue-de prevenir la diabetes hasta en un 80%. Fárma-cos como la metformina o la acarbosa también sehan empleado con esta finalidad. En el estudio


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XENDOS,11 estudio prospectivo en el que partici-paron más de 3.000 sujetos en 22 centros suecos,con un seguimiento de cuatro años, se observó quela incidencia acumulativa de diabetes tipo 2 fuedel 9% en el grupo placebo y de un 5,2% en el gru-po tratado con orlistat, lo que se corresponde conuna reducción del 37,3%. La pérdida de peso a loscuatro años también fue mayor en el grupo trata-do con orlistat.

Obesidad e hiperuricemia

La hiperuricemia es un factor de riesgo para pa-decer cardiopatía isquémica y se relaciona con elgrado de obesidad y con la distribución de la grasacorporal. Además, los sujetos con niveles elevadosde ácido úrico padecen con mayor frecuencia hi-pertensión, alteraciones del metabolismo hidro-carbonado y dislipemia. Estos datos sugieren la pro-bable relación entre hiperuricemia y resistencia ala insulina, lo que explicaría su papel en la enfer-medad coronaria.

Obesidad y andrógenos

Los varones con obesidad central presentan nive-les bajos de testosterona libre y de proteína trans-portadora de hormonas sexuales (SHBG) con o sinalteraciones en los niveles de gonadotropinas. Estoes debido a la aromatización de los andrógenos enel tejido adiposo, lo que conlleva un aumento de losniveles de estrógenos. Los niveles de andrógenos es-tán directamente relacionados con el grado de obe-sidad y con la distribución de la grasa corporal. Lahiperinsulinemia participa en la regulación del me-tabolismo de las hormonas sexuales en los varonesobesos y en las mujeres produce un aumento de laactividad de la citocromo P450 17α en el ovario, conaumento de la síntesis de andrógenos ováricos (tes-tosterona y delta-4-androstendiona).

Otros

Anteriormente se creía que el tejido adiposo eraun simple almacén de grasa. En los últimos añosse han identificado distintas moléculas sintetiza-das y secretadas por los adipocitos. Entre ellas des-tacan:

• Adiponectina: proteína similar al colágeno conefecto antiaterogénico. A medida que aumen-tan la obesidad y la resistencia a la insulina, losniveles plasmáticos de adiponectina disminu-yen. La disminución del peso corporal y el tra-tamiento con tiazolidindionas aumentan lasconcentraciones de adiponectina.

• Resistina: proteína específica del adipocito aso-ciada con la resistencia a la insulina.

• IL-6 y TNF-α: citoquinas proinflamatorias pro-ducidas por el tejido adiposo. Los adipocitossintetizan TNF-α, que a su vez induce la sínte-sis de IL-6, uno de los principales reguladoresde la fase aguda de la inflamación.

Además hay que destacar el estado proinflamo-rio y procoagulante presente en la obesidad:

• Proteína C reactiva: los niveles están estrecha-mente relacionados con el IMC y la circunfe-rencia de cintura. El estado proinflamatorio fa-vorece los eventos agudos coronarios.

• PAI-1: inhibidor de la fibrinolisis. Sus nivelesse relacionan con la cantidad de grasa visceral.Los niveles elevados de PAI-1 benefician un am-biente protrombótico que facilita la aterogéne-sis y aumenta el riesgo cardiovascular.

Estudio DORICA

El estudio DORICA12 (Dislipemia, Obesidad yRIesgo CArdiovascular), cuyos resultados se pre-sentaron el pasado mes de mayo, analizó los facto-res de riesgo cardiovascular y hábitos nutricionalesde 14.616 personas (adultas y supuestamente sanas,con edades comprendidas entre 25-65 años) de lasdiferentes Comunidades Autónomas. Las principa-les conclusiones del estudio fueron las siguientes:

• El 13,2% de los hombres y el 17,5% de las mu-jeres padece obesidad, es decir, casi 6 millonesde personas en España, siendo Galicia, Anda-lucía y Canarias las regiones con más inciden-cia. El perfil de la persona obesa refleja una edadentre 45 y 54 años, con un menor nivel educa-

Tabla 2. Beneficios de la pérdida de peso en pacientes diabéticos tipo 2

• Mejoría del control glucémico• Disminución de la glucemia en ayunas• Aumento de la sensibilidad a la insulina• Disminución del grado de obesidad de distribución central• Mejoría del perfil lipídico: disminución de los triglicéridos, aumento

de las HDL, disminución de las partículas LDL pequeñas y densas• Disminución de la presión arterial• Aumento de la supervivencia (?)


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cional y socioeconómico; la incidencia es ma-yor en parejas que en personas solteras.

• El 26% de los pacientes obesos presenta más dedos factores de riesgo cardiovascular.

• El 39% de los españoles presenta sobrepeso.• Entre obesidad y sobrepeso abarcamos el 53,5%

de la población española. • El 5% de los hombres y el 2% de las mujeres es

diabético.• El 57% de los varones y el 53% de las mujeres

presenta hipercolesterolemia, debida, princi-palmente, al abandono de los hábitos alimen-tarios saludables y de la actividad física.

• El 30% de los hombres y el 21% de las mujeres tie-ne hipertensión. Se observa tanto en mujeres comoen hombres que, a medida que progresa el grado dehipertensión arterial, los valores son significativa-mente más elevados tanto para el índice de masacorporal como para el perímetro de la cintura.

• El 48% de los hombres y el 30% de las mujereses fumador, mientras que un 8% de la poblaciónse declara exfumador.

• En cuanto a la actividad física, el 63% de la pobla-ción española afirma no realizar nunca deporte.

• Con respecto a los hábitos alimentarios, se hareducido el consumo de hidratos de carbonoprocedentes del pan, cereales, legumbres y pa-tatas, y ha aumentado el consumo de grasa sa-turada debido al incremento de la ingesta decarne, leche y derivados.

• La obesidad y las enfermedades que de ella se de-rivan suponen el 7% del gasto sanitario en Espa-ña, es decir, unos 2.500 millones de euros. En cos-tes indirectos, como bajas laborales o incapacida-des, la obesidad representa 1.606 millones de eu-ros, mientras que en costes directos o sanitarios selleva 28,30 millones de euros, lo que supone untotal de 1.634 millones sólo en esta enfermedad.Cerca de otros 1.000 millones de euros se destinana gastos para hacer frente a enfermedades asocia-das como diabetes mellitus (225,52 millones deeuros), enfermedades cardiovasculares (566,45millones), dislipemias (59,89 millones) y enfer-medades músculo-esqueléticas (25,06 millones).

Conclusión

La prevalencia de la obesidad está aumentandorápidamente en los últimos años. Además, la obe-

sidad visceral junto con la resistencia a la insulinason factores favorecedores de diabetes tipo 2, hi-pertensión y enfermedad cardiovascular. El tejidoadiposo es biológicamente activo y produce molé-culas y citoquinas que facilitan un ambiente pro-trombótico y proinflamatorio. La pérdida inicial depeso se asocia generalmente a un descenso de lagrasa abdominal, lo que contribuye a mejorar lasensibilidad a la insulina y los niveles de presión ar-terial. Asimismo, se puede observar una disminu-ción en los niveles de triglicéridos y LDL con au-mento de HDL, disminución de moléculas infla-matorias y procoagulantes. Por tanto, los cambiosen el estilo de vida que promuevan una dieta equi-librada y ejercicio físico regular deben ser una delas medidas principales en el tratamiento de la obe-sidad y sus comorbilidades asociadas.13

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