TAMIZ NEONATAL: Tendencias y preocupaciones.

Dra. Marcela Vela-Amieva.

XXV Reunión Anual “La Academia Opina”

México, D.F. octubre 3 de 2013.

CINCUENTA AÑOS DEL TAMIZ NEONATAL

Dr. Robert Guthrie

• Primer método efectivo de tamiz neonatal.

• Pionero de la Salud Pública moderna. – ESTUDIO MASIVO

PRESINTOMÁTICO DE ENFERMEDADES.

– USO DE SANGRE DEL TALÓN EN PAPEL FILTRO.

Robert Guthrie (1916-1995)

• Es una intervención de salud pública

exitosa: salva vidas y previene la

discapacidad.

CDC. Ten great public health achievements –United States, 2001-2010. Morbidity and Mortality weekly report 2011;60:619-23.

EL TAMIZ NEONATAL AMPLIADO

• Los niños no detectados de manera oportuna tendrán

retraso mental, discapacidad física ó muerte temprana.

• Por ejemplo, los niños con citrulinemia no tratados a

tiempo, tendrán un coeficiente intelectual por debajo

de 40 (discapacidad intelectual severa).

• Los niños con fibrosis quística, no detectados ni

tratados a tiempo, morirán antes de los 15 años de

edad.

CDC. Ten great public health achievements –United States, 2001-2010. Morbidity and Mortality weekly report 2011;60:619-23.

Está considerado dentro de los 10 grandes logros de la salud pública de siglo XXI

PREMISAS BÁSICAS

• 1. El tamiz neonatal en el mundo ha tenido una revolución tecnológica “vertiginosa”.

• 2. Existen nuevas fuerzas que intervienen:

– Las organizaciones no gubernamentales (grupos de padres).

– La industria farmacéutica (medicamentos huérfanos y productores de equipos/reactivos).

– Los legisladores.

REVOLUCIÓN DEL TAMIZ NEONATAL

Número de enfermedades

Guthrie R. 1963 (1) Fenilcetonuria.

Dussault J. 1974 (2) Fenilcetonuria + Hipotiroidismo congénito.

Naylor E, Chace D, Millington D.

90´s (70) Errores innatos del metabolismo y otras.

Sweetman L et al. Naming and counting disorders (conditions) included in

newborn screening panels. Pediatrics 2006;117:S308 –14.

Avances en el mundo

Aminoácidos

Acilcarnitinas Hormonas

Inmunoglobulinas Ácidos orgánicos

Metales (Pb)

Tóxicos ambientales

(pesticidas) DNA

Enzimas

Nuevas tecnologías para el Tamiz Neonatal Ampliado

• Microarreglos: 200 enfermedades genéticas.

• Orbitrap (espectrómetro de masas con nanospray con transformada de Fourier): 400 metabolitos.

Dénes J et al. Metabonomics of newborn screening dried blood spot samples: a novel approach in the screening and diagnostics of inborn errors of metabolism. Anal Chem ;84:10113-20.

Equipos de secuenciación genómica de nueva generación (“Next-generation

secuencing”)

Consecuencia de la revolución tecnológica:

• Gran variabilidad de paneles

• Detección de ¿50?, ¿70?, ¿28?, ¿40?

• Los países desarrollados han generado

CONSENSOS Y CONSEJOS NACIONALES sobre

tamiz neonatal.

“CORE PANEL” del Colegio Americano de Genética Médica, avalado por la Academia

Americana de Pediatría • 29 enfermedades +TN auditivo.

• Mínimo obligatorio para todo EUA.

• Tiene 8 años de estar funcionando.

• Se revisa de manera periódica

.

Policy Statement. Ethical and policy issues in genetic testing and screening of children. Pediatrics 2013;131:620.

American College of Medical Genetics, Newborn Screening Expert Group.

Genet Med 2006;8:1S-252S

TAMIZ NEONATAL AMPLIADO

I. Endocrino-

patías

Hipotiroidismo congénito

(1)

Hiperplasia suprarrenal congénita

(1)

II. EIM

Amino-acidopatías

(6)

Acidemias orgánicas

(9)

Defectos de oxidación de ácidos grasos

(5)

Galactosemia

(1)

III. Fibrosis quística

Fibrosis quística

(1)

IV. Hemoglo-binopatías

Anemia de células

falciformes

(1)

Variantes de Hb

(2)

V. Inmuno-deficiencias

Deficiencia de biotinidasa

(1)

Inmuno-deficiencia combinada

severa

(1)

Estudios COSTO/EFECTIVIDAD

• Tiwana SK et al. Cost-effectiveness of expanded newborn screening in Texas. Value Health. 2012;15:613-21.

• Langer A et al. Specific guidelines for assessing and improving the methodological quality of economic evaluations of newborn screening. BMC Health Serv Res. 2012;12:300.

• Cipriano LE et al. The cost-effectiveness of expanding newborn screening for up to 21 inherited metabolic disorders using tandem mass spectrometry: results from a decision-analytic model. Value Health. 2007;10:83-97.

• Carroll AE et al. Comprehensive cost-utility analysis of newborn screening strategies. Pediatrics 2006;117:S287.

• Pandor A et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of neonatal screening for inborn errors of metabolism using tandem mass spectrometry: a systematic review. Health Technol Assess. 2004;8:1-121.

¿Es importante el Tamiz Neonatal para el Pediatra actual?

Con la tecnología de hace 10 años, se detectaban 1 caso de cada 3,000 rn tamizados.

En la actualidad, con el TNA, se detectan 1 caso de cada 1,000.

• American College of Medical Genetics, Newborn

Screening Expert Group. Genet Med 2006;8:1S-

252S.

¿Cuántos pacientes se van a detectar?

En general, con el TNA se detectan 1 caso de cada

1,000 recién nacidos.

México: 2,200,000 rn= 2,200 pacientes por año.

American College of Medical Genetics, Newborn Screening

Expert Group. Genet Med 2006;8:1S-252S.

¿Se pueden atender estos pacientes en México?

• En los hospitales de tercer nivel, existen especialistas para TODAS estas enfermedades.

• No hay ninguna que sea NUEVA, todas han sido previamente atendidas en el INP.

• Otras instituciones médicas pediátricas también tienen experiencia en el tratamiento de estas enfermedades.

• Presupuesto: EIM “tradicional” $30,000 MN/año.

El INP Y EL TAMIZ NEONATAL

• Experiencia de más de

30 años atendiendo

sistemáticamente

pacientes con EIM.

¿Cómo llegan los pacientes con EIM al INP?

• 281 pacientes en 10 años:

– 72% llegaron con síntomas , principalmente neurológicos.

• DIAGNÓSTICO TARDÍO

• Estos pacientes requieren servicios de Urgencias o terapia Intensiva.

• Largas estancias hospitalarias.

• Tasa de mortalidad: 19.2%.

• 95% tienen discapacidad.

Ibarra-González y cols. Prevalencia de errores innatos del metabolismo intermedio En un hospital de tercer nivel de atención en México. Rev Gastr Per 2011;31:39.

• Los pacientes que llegaron en forma temprana (28%), fueron detectados mediante el tamiz neonatal ampliado.

– Tienen un mejor neurodesarrollo.

– Menor número de hospitalizaciones.

– Menos crisis de descompensación que los lleva a los servicios de Urgencias o a la Terapia Intensiva.

Conforme más enfermedades se agregan al tamiz neonatal, más difícil es hacer recomendaciones generales.

Hay que utilizar SIEMPRE EL CRITERIO CLÍNICO.

Resultado del Tamiz Neonatal

Sin riesgo: FIN DEL PROCESO

Resultado del Tamiz Neonatal

Segunda Muestra

Resultado del Tamiz Neonatal

Estudio confirmatorio,

Envío al Centro de Referencia.

Toma de

muestra

Procesamiento

Recepción

Envío al

laboratorio

Estudios

confirmatorios

Localización

Notificación de

Sospechosos

INICIO DEL

TRATAMIENTO

El TAMIZ NEONATAL es una cadena de

acciones

FASE PREANALÍTICA

FASE ANALÍTICA

FA

SE

PO

STA

NA

LÍT

ICA

Consentimiento

educativo

1

2

3

4

5 6

7

8

9

VIGILANCIA

MEDICO-

EPIDEMIOLÓGICA

•Tratamiento •Valoración del crecimiento y desarrollo

Para que el Tamiz Neonatal

Sea útil, se debe cerrar la

Cadena de acciones

Estado del Tamiz Neonatal en México.

Gran variabilidad de los paneles de

tamiz públicos y privados.

Importante rezago en el diagnóstico

de los EIM.

Escasos datos epidemiológicos.

Datos epidemiológicos imprecisos.

Muchos laboratorios de tamiz, con

bajo volúmen de procesamiento.

Atraso normativo.

¿Se pude hacer HOY el tamiz neonatal ampliado de 29 enfermedades en México?

• Requiere “REINGENIERÍA”

• Nuevas normas, nuevos lineamientos.

• Requiere apoyarse en los trabajos ya realizados.

• Trabajo en equipo, interinstitucional, multidisciplinario.

El INP y la Sociedad Mexicana de Errores Innatos del Metabolismo y Tamiz,

proponen:

• Establecer GRADUALMENTE el panel de 29

enfermedades+ el tamiz neonatal auditivo.

• Evaluar periódicamente dicho panel, para decidir

la inclusión/exclusión de enfermedades, con

criterios científicos, epidemiológicos y de

costo/efectividad.

TAMIZ NEONATAL AMPLIADO

I. Endocrino-

patías

Hipotiroidismo congénito

(1)

Hiperplasia suprarrenal congénita

(1)

II. EIM

Amino-acidopatías

(6)

Acidemias orgánicas

(9)

Defectos de oxidación de ácidos grasos

(5)

Galactosemia

(1)

III. Fibrosis quística

Fibrosis quística

(1)

IV. Hemoglo-binopatías

Anemia de células

falciformes

(1)

Variantes de Hb

(2)

V. Inmuno-deficiencia combinada

Deficiencia de biotinidasa

(1)

Inmuno-deficiencia combinada

severa

(1)

Tamiz Neonatal para Fibrosis Quística

• Se practica de manera obligatoria en muchos países:

– Australia y Nueva Zelanda

– EUA y Canadá

– Unión Europea: Inglaterra, Francia, Irlanda, España, Holanda, etc.

Historia del Tamiz Neonatal para Fibrosis Quística

• Las investigaciones iniciaron en los 70s.

• EN 1979 se demostró la utilidad de la determinación del TRIPSINÓGENO INMUNORREACTIVO como biomarcador en sangre en papel filtro.

TIR/TIR ó TIR/DNA positivos

Prueba de Elctrolitos en sudor (ES)

30-59 mmol/L ≥60 mmol/L ≤ 29 mmol/L

Probable FQ Diagnóstico

confirmado FQ Se descarta

FQ

Estudio molecular con secuenciación

completa

Seguimiento en CR: Estudio molecular si se usó TIR/TIR; Evaluación clínica. Inicio de TX preventivo ES a hermanos

Repetir ES

2 Mut FQ 0-1 Mut FQ

ALGORITMO PARA EL DIAGNÓSTICO NEONATAL DE FIBROSIS QUÍSTICA (FQ)

Beneficios del Tamiz Neonatal para FQ

• TRATAMIENTO PRECOZ (Antibióticos, nutrición, enzimas pancreáticas).

• Mejor función pulmonar.

• Mejor crecimiento.

• Mejor función cerebral.

• Disminución de costos por hospitalizaciones.

• Los pacientes viven más y mejor.

Gross SD, et al. MMWR Recomm Rep 2004;53:1-36.

Otros beneficios del Tamiz Neonatal para FQ

• Evita ODISEAS DIAGNÓSTICAS de los padres.

• Permite brindar ASESORAMIENTO GENÉTICO

profesional, para futuros embarazos.

TN para enfermedades lisosomales

• En México YA se está haciendo (PEMEX, privados).

• No está recomendado por la AAP.

• No hay evidencia aún sobre el beneficio de su detección.

• Existe gran controversia sobre su inclusión en el TNA.

• Poco aceptado por los pediatras y por los genetistas en general.

• Costo de tratamiento por niño/año: $3,500,000 MN.

• El INP: NO recomienda su inclusión actual en el TNA.

Tamiz Neonatal para Enfermedades Lisosomales ????

• Experiencia de Nueva York con el Tamiz Neonatal 1,000,000 niños para Enfermedad de Krabbé (2006-2012)

228 con actividad

enzimática baja

24 con Mutaciones

demostradas

20 Aparentemente

normales

4 Síntomas de Krabbe

Padres no aceptan tratamiento: fallece.

Tx (transplante cél. madre): muerte por complicación

inmediata.

2 transplante exitoso

Progresión inexorable de la enfermedad

“Éxito “hasta los 3 años. (Talla de 1 año y pérdida de

habilidades).

PREOCUPACIÓN:

• En el transcurso del año, hemos recibido más de 75 casos de niños pequeños (recién nacidos y lactantes menores) a los que les han NEGADO el tamiz neonatal, por SER MAYORES DE 5 días de vida.

• Fundamento del rechazo: – Lineamiento de TN de la Secretaría de Salud, que

establece que la muestra se debe tomar entre el 3 y 5 días de vida.

Momento “ideal” de la toma de Muestra

• Es uno de los temas que causan mayor confusión entre el personal médico en México.

• Existen grandes divergencias de opinión y órdenes contradictorias.

• Es un tema FUNDAMENTAL para que el proceso del tamiz neonatal sea exitoso.

Momento ideal para la toma de muestra del tamiz neonatal

RIESGOS días 1-2: • TSH fisiológicamente alta: Falso + HC. • Pobre ingesta de sustratos metabólicos (proteínas, carbohidratos):Falso – EIM.

Nacimiento

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Momento ideal para la toma de muestra del tamiz neonatal

Nacimiento

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

RIESGOS muestra entre 5-30 días vida • Riesgo LOGÍSTICO: resultado después del periodo ideal de inicio de tratamiento. •NO HAY OBSTÁCULOS ANALÍTICOS para procesar estas muestras.

Momento ideal para la toma de muestra del tamiz neonatal

Nacimiento

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

RIESGOS muestra de mas de 30 días vida: • NO son confiables para el tamiz de fibrosis quística. •Tripsinógeno inmunorreactivo disminuye su secreción.

La vida real es otra cosa…

• ¿Les voy a negar el servicio a los niños que llegan después del 5 día de vida?

NO

México

• Se estima que el 75% de las muestras son tomadas DESPUÉS del 5 día de vida.

Por lo tanto: Debemos trabajar juntos para lograr la meta de tamizar a TODOS los niños, entre el 2 y 5 día de vida.

PERO: ¡NO debemos NEGARLE LA OPORTUNIDAD a aquellos que sean un poco más grandes!

American Academy of Pediatrics

Mensajes para el Pediatra:

• Asegúrense de enviar a sus pacientes a un BUEN LABORATORIO DE TAMIZ.

• Si dudan del resultado: Repitan el tamiz en OTRO LABORATORIO.

• Si NO saben interpretar el resultado: ¡Pregunten!

– Asesorías: 56-06-32-31

1. Asegúrese de que todo recién nacido o lactante haya

sido tamizado.

2. Siempre revise el resultado del tamiz neonatal.

3. TODO resultado anormal requiere una acción específica.

4. Asegúrense de enviar a sus pacientes a un BUEN

LABORATORIO DE TAMIZ.

5. Si dudan del resultado: repitan el tamiz en OTRO LABORATORIO.

6. Revise cuidadosamente al niño con tamiz neonatal

anormal. El criterio clínico debe prevalecer sobre el resultado

de laboratorio.

Si NO puede interpretar el

resultado, o tiene dudas:

¡Pregunte!

Asesorías: 56-06-32-31

INP

Gracias por su atención Dra. Marcela Vela Amieva Laboratorio de Errores Innatos del Metabolismo Instituto Nacional de Pediatría Av. del IMAN Núm. 1, piso 9 Col. Insugentes-Cuicuilco, Del Coyoacán, CP 04530, México DF.

dravelaamieva@yahoo.com 56-06-32-31