Post on 12-Apr-2020
Tratamiento de la Hepatitis C en Diálisis
Maria-Carlota Londoño Servicio de Hepatología, Hospital Clínic
mlondono@clinic.ub.es
Alta prevalencia de infección por VHC
Crioglobulinemia Otras enfermedades glomerulares
Diabetes Mellitus Enfermedad vascular
VHC
Riñón
Courage et al. Liver Int 2016
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
La prevalencia de infección por VHC en HD es mayor a la población general
Goodkin et al. Am J Nephrol 2013
Prevalencia 9.5%
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Los pacientes VHC+ en HD tienen una mayor mortalidad que los pacientes en HD VHC-
Frabrizi et al. J Viral Hepat 2012
“All-cause” 1.35 (1.25-1.47) “Liver-related” 3.82 (1.2-7.6) CV 1.26 (1.1-1.45) (a pesar de ajustar por otros factores de riesgo CV)
Estudio n Anti-VHC (+) País
Pereira 496 1,41 EU
Stephman-Breen 200 1,97 EU
Nakayama 1.470 1,57 Japón
Espinosa 175 1,62 España
Di Napoli 6.412 1,29 Italia
Kalantar-Zadeh 13.664 1,28 EU
Wang 538 2,19 Taiwan
Johnson 7.621 1,37 Australia
Scott 23.046 1,25 Australia
Ohsawa 1.077 1,48 Japón
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
La infección por VHC se asocia con un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal
Park et al. J Viral Hepat 2015
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
La infección por VHC se asocia con un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal
Park et al. J Viral Hepat 2015
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Goodkin et al. Am J Nephrol 2013
Estudios con IFN 1% tratados 3% en lista de trasplante renal
DOPPS: Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study
Beneficio del Tratamiento Antiviral
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
“Gold” standard Invasiva Riesgo de complicaciones hemorrágicas
Elastografía AUROC > 0.9 Riesgo de sobrestimar la fibrosis en pacientes con sobrecarga de volumen
Khunpakdee et al. Blood Pur 2015
Biomarcadores
APRI AUROC 0.81 para ≥F2 Fibrotest AUROC 0.41 para ≥F2
Varaut et al. Transplantation 2005 Schiavon et al. Hepatology 2005
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Protease (NS3) Inhibitors Simeprevir
Paritaprevir/r Grazoprevir Voxilaprevir Glecaprevir
NS5A Inhibitors Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir
Elbasvir Velpatasvir Pibrentasvir
Ruzasvir
Polymerase (NS5B)
Inhibitors Sofosbuvir Dasabuvir MK 3682
Bartenschlager et al. Nature Reviews 2013
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Sofosbuvir
Inh. Proteasa Simeprevir
Inh. NS5A Daclatasvir Ledipasvir Velpatasvir
Ambos
Alta barrera genética
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Inh proteasa
Paritaprevir
Inh. NS5A Ombitasvir
Inh. NS5B Dasabuvir
3D
Baja barrera genética
Baja barrera genética
Baja barrera genética
Alta barrera genética
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Inh. Proteasa Grazoprevir Glecaprevir
Inh. NS5A Elbasvir
Pibrentasvir
Alta barrera genética Alta barrera genética
DAA Elimination GFR 50-80 ml/min
GFR 30-50 ml/min
GFR<30 ml/min
Sofosbuvir Renal 80% GS-331007 AUC↑56%
GS-331007 AUC↑90%
GS-331007 AUC↑456%
Dasabuvir GI 90% Renal <2%
AUC↑21% AUC↑37% AUC↑50%
Daclatasvir GI 88% Renal 6%
No change No change No change
Ledipasvir GI 86% Renal 1%
No change No change No change
Ombitasvir GI 90% Renal <2%
No change No change No change
Elbasvir
Renal <1% No change No change No change
Velpatasvir
GI 77% No data No data No change
Simeprevir GI 91% Renal <0.4%
No change No change No change
Paritaprevir/ritonavir GI 90% Renal <2%
AUC↑19%/ AUC↑42% AUC↑33%/ AUC↑80% AUC↑45%/ AUC↑114%
Grazoprevir Renal <1% No change No change No change
Cornpropst M et al. J Hepatol 2012; Khatri A et al. Clin Pharmacokinet 2016; Garimella T et al. Antivir Ther 2015; Mogalian E et al. AASLD 2014; Yeh W et al. AASLD 2014
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Day 1 Week 12
Open-label Treatment
3D
3D + RBV
SVR12
Week 24
GT1b
GT1a
• 3D: Co-formulated OBV/PTV/r (25/150/100 mg QD) and DSV (250 mg BID) • For GT1a: RBV 200 mg QD • For GT1b: No RBV
SVR4
Pockros et al, Gastroenterology 2016
Estudio RUBY-I
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Pockros et al, Gastroenterology 2016
3D±RBV N=20
Male; n (%) 17 (85) Age, years; median (range) 60 (49-69) Degree of fibrosis*; n(%)
F0-F1 10 (50) F2 6 (30) F3 4 (20)
GT1a; n (%) 13 (65) Hemoglobin, g/dL; mean (SD) 12.6 (1.8) CKD stage; n (%)
4 (eGFR 15-30 mL/min/1.73m2) 7 (35) 5 (eGFR <15 mL/min/1.73m2 or requiring dialysis) 13 (65)
On dialysis; n (%) 13 (65) eGFR, mL/min/1.73m2; median (range) 10.9 (5.4-29.9)
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
95 100 90 90 95
0
20
40
60
80
100
RVR EOT SVR4 SVR12 SVR12m
HCV-
RNA
unde
tect
able
(%)
19/20 20/20 18/20 18/20 18/19
1 death 1 relapse
Pockros et al, Gastroenterology 2016
Relapser black race, RBV stopped at 58 day due to anemia, adherence 92% (as compared to 97%), RAVs at NS5A and NS3 at failure
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Pockros et al, Gastroenterology 2016
GT1b 3D
N=7
GT1a 3D+RBV
N=13 Event (experienced by 2 or more patients) n Anemia 0 9 Fatigue 2 5 Diarrhea 2 5 Nausea 0 5 Dizziness 1 2 Headache 0 3 Decreased appetite 0 2 Irritability 0 2 Edema peripheral 1 1 Weight decreased 0 2
SAEs: 9 in 4 patients (chest pain, discitis, bowel obstruction, pleural effusion, heart failure, lost of conscience) unrelated to study drugs, 1 died.
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Estudio 3D-Madrid
Muñoz R et al, JVH 2016
SVR 95,7%
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Gane et al. AASLD2016
Estudio RUBY-II
No RBV en G1a y 4 que por ficha técnica la requieren
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015 Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015
W 0 W 12 FW12 W 48 W 72
GZR + EBR
Placebo
SVR12
GZR + EBR (PK)
GZR + EBR
FW4
SVR12
SVR12
n=111
n=113
n=11
Genotipo 1 Naive o pre-tratados Cirróticos permitidos ERC estadio 4-5 (FG ≤ 30 ml/min)
Estudio C-SURFER
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Variable, n (%) GZR+EBR (ITG+PK) (n=122)
Placebo (n=113)
Sexo masculino 92 (75%) 80 (71%)
Genotipo 1a 1b
63 (52%) 58 (48%)
59 (52%) 53 (47%)
Tratamiento previo Naïve Pre-tratados
101 (83%) 21 (17%)
88 (78%) 25 (22%)
Cirrosis 7 (6%) 7 (6%)
Diabetes 44 (36%) 36 (32%)
HD 92 (75%) 87 (77%)
Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015 Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
94 95 99 98
0
20
40
60
80
100
Inmediato Diferido
FAS mFAS
115/122 115/116 97/102 97/99
1 relapse 6 D/C no
relacionadas DAA
2 relapse 3 D/C no
relacionadas DAA
HCV-
RNA
unde
tect
able
(%)
Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015 Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Prevalencia de RAS basales en NS5A
No RASs n = 98 (88.3%)
RASs n = 13
(11.7%)
Impacto en RVS
Pacientes G1a
100
85
0
20
40
60
80
100
No RAS RAS
RASs 12%
No RASs 80%
Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015 Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Variable, n (%) GZR+EBR (ITG) (n=111)
GZR+EBR (DTG) (n=102)
Placebo (n=113)
EAs Cefalea Nauseas Fatiga Insomnio Mareo Diarrea
84 (76%) 19 (17%) 17 (15%) 11 (10%)
7 (6%) 6 (5%) 6 (5%)
61 (60%) 7 (7%)
10 (10%) 9 (9%) 2 (2%) 5 (5%) 5 (5%)
95 (84%) 19 (17%) 18 (16%) 17 (15%) 12 (11%) 18 (16%) 15 (13%)
EAs graves 16 (14%) 13 (13%) 19 (17%)
DC por EAs 0 3 (3%) 5 (4%)
Muertes 1 (1%) 0 3 (3%)
Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015 Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Author
Type of study N Regimen Dialysis Efficacy Adverse events
Gane et al
Clinical trial 10 SOF(200)+RBV No 40% Mild (5 had anemia)
Martin et al
Clinical trial 10 SOF(400)+RBV No 60%
Perumpail et al
Clinical case 1 SOF(200)+SMV n=1 100% None
Bhamidimarri et al
Case series 15 SOF(200)+SMV n=12 (1 with PD) 87% Mild (fatigue [20%], pruritus [13%], diarrea [7]%, anemia [13%])
Hundemer et al
Case series 6 SOF(400)+SMV (n=3) SOF(400)+RBV (n=2) SOF(400)+PR (n=1)
n=2 67% Anemia in the 3 patients with RBV, worsening renal function in 1 patient.
Nazario et al
Case series 17 SOF(400)+SMV n=15 100% Mild (insomnia, worsening anemia, headache, nausea)
Beinhardt et al Case series 10 SOF(400)+PR (n=1) SOF(400)+SMV (n=2) SOF(400)+DCV (n=4) SOF(400)+RBV (n=1) UK (n=2)
n=10 (2 with PD) 90% 5 of 6 patients with AEs had SAEs
Dumortier et al Case series 50 SOF (200)+RBV SOF (200)+SMV±RBV SOF (200)+DCV±RBV
n=35 86%
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Saxena et al. Liver Int 2016
16
24 29
35
0
10
20
30
40
>60 46–60 30–45 ≤30
Patie
nts
(%)
Anemia
Worsening Renal Function
1 3
11
29
0
10
20
30
40
>60 46–60 30–45 ≤30
Patie
nts
(%)
Any SAE
6 5
23 18
0
10
20
30
40
>60 46–60 30–45 ≤30
Patie
nts
(%)
Patie
nts
(%)
83 82
020406080
100
<45m l/min >45 ml/min
SVR
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Desnoyer et al. J Hepatol 2016
Dosis de SOF
The median HD extraction ratio was 52% SOF-007 half life was 38h (with QD) vs. 27h in patients with normal renal function No accumulation after consecutive doses in QD group.
Se debe usar la dosis de 400mg/d
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Futuro: Glecaprevir+Pibrentasvir (EXPREDITION TRIAL)
Pacientes con IRC estadio 4-5, genotipo 1-6
Gane et al. AASLD 2016
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Conclusiones
• La infección por VHC se asocia con mayor riesgo de IRC • Los pacientes con IRC en HD tienen una mayor prevalencia de
infección por VHC • El tratamiento antiviral con AAD es seguro y eficaz en
pacientes con IRC en HD • Se requiere mas información sobre el uso de Sofosbuvir en
pacientes con IRC y su impacto sobre la función renal.
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS