Tratamiento de la Hepatitis C en Diálisis · 2019-07-25 · • Los pacientes con IRC en HD tienen...

Tratamiento de la Hepatitis C en Diálisis

Maria-Carlota Londoño Servicio de Hepatología, Hospital Clínic

[email protected]

Alta prevalencia de infección por VHC

Crioglobulinemia Otras enfermedades glomerulares

Diabetes Mellitus Enfermedad vascular

VHC

Riñón

Courage et al. Liver Int 2016

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS

La prevalencia de infección por VHC en HD es mayor a la población general

Goodkin et al. Am J Nephrol 2013

Prevalencia 9.5%


Los pacientes VHC+ en HD tienen una mayor mortalidad que los pacientes en HD VHC-

Frabrizi et al. J Viral Hepat 2012

“All-cause” 1.35 (1.25-1.47) “Liver-related” 3.82 (1.2-7.6) CV 1.26 (1.1-1.45) (a pesar de ajustar por otros factores de riesgo CV)

Estudio n Anti-VHC (+) País

Pereira 496 1,41 EU

Stephman-Breen 200 1,97 EU

Nakayama 1.470 1,57 Japón

Espinosa 175 1,62 España

Di Napoli 6.412 1,29 Italia

Kalantar-Zadeh 13.664 1,28 EU

Wang 538 2,19 Taiwan

Johnson 7.621 1,37 Australia

Scott 23.046 1,25 Australia

Ohsawa 1.077 1,48 Japón


La infección por VHC se asocia con un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal

Park et al. J Viral Hepat 2015


Goodkin et al. Am J Nephrol 2013

Estudios con IFN 1% tratados 3% en lista de trasplante renal

DOPPS: Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study

Beneficio del Tratamiento Antiviral


“Gold” standard Invasiva Riesgo de complicaciones hemorrágicas

Elastografía AUROC > 0.9 Riesgo de sobrestimar la fibrosis en pacientes con sobrecarga de volumen

Khunpakdee et al. Blood Pur 2015

Biomarcadores

APRI AUROC 0.81 para ≥F2 Fibrotest AUROC 0.41 para ≥F2

Varaut et al. Transplantation 2005 Schiavon et al. Hepatology 2005


Protease (NS3) Inhibitors Simeprevir

Paritaprevir/r Grazoprevir Voxilaprevir Glecaprevir

NS5A Inhibitors Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir

Elbasvir Velpatasvir Pibrentasvir

Ruzasvir

Polymerase (NS5B)

Inhibitors Sofosbuvir Dasabuvir MK 3682

Bartenschlager et al. Nature Reviews 2013



Sofosbuvir

Inh. Proteasa Simeprevir

Inh. NS5A Daclatasvir Ledipasvir Velpatasvir

Ambos

Alta barrera genética


Inh proteasa

Paritaprevir

Inh. NS5A Ombitasvir

Inh. NS5B Dasabuvir

3D

Baja barrera genética



Alta barrera genética


Inh. Proteasa Grazoprevir Glecaprevir

Inh. NS5A Elbasvir

Pibrentasvir

Alta barrera genética Alta barrera genética

DAA Elimination GFR 50-80 ml/min

GFR 30-50 ml/min

GFR<30 ml/min

Sofosbuvir Renal 80% GS-331007 AUC↑56%

GS-331007 AUC↑90%

GS-331007 AUC↑456%

Dasabuvir GI 90% Renal <2%

AUC↑21% AUC↑37% AUC↑50%

Daclatasvir GI 88% Renal 6%

No change No change No change

Ledipasvir GI 86% Renal 1%


Ombitasvir GI 90% Renal <2%


Elbasvir

Renal <1% No change No change No change

Velpatasvir

GI 77% No data No data No change

Simeprevir GI 91% Renal <0.4%


Paritaprevir/ritonavir GI 90% Renal <2%

AUC↑19%/ AUC↑42% AUC↑33%/ AUC↑80% AUC↑45%/ AUC↑114%

Grazoprevir Renal <1% No change No change No change

Cornpropst M et al. J Hepatol 2012; Khatri A et al. Clin Pharmacokinet 2016; Garimella T et al. Antivir Ther 2015; Mogalian E et al. AASLD 2014; Yeh W et al. AASLD 2014


Day 1 Week 12

Open-label Treatment

3D

3D + RBV

SVR12

Week 24

GT1b

GT1a

• 3D: Co-formulated OBV/PTV/r (25/150/100 mg QD) and DSV (250 mg BID) • For GT1a: RBV 200 mg QD • For GT1b: No RBV

SVR4

Pockros et al, Gastroenterology 2016

Estudio RUBY-I



3D±RBV N=20

Male; n (%) 17 (85) Age, years; median (range) 60 (49-69) Degree of fibrosis*; n(%)

F0-F1 10 (50) F2 6 (30) F3 4 (20)

GT1a; n (%) 13 (65) Hemoglobin, g/dL; mean (SD) 12.6 (1.8) CKD stage; n (%)

4 (eGFR 15-30 mL/min/1.73m2) 7 (35) 5 (eGFR <15 mL/min/1.73m2 or requiring dialysis) 13 (65)

On dialysis; n (%) 13 (65) eGFR, mL/min/1.73m2; median (range) 10.9 (5.4-29.9)


95 100 90 90 95

0

20

40

60

80

100

RVR EOT SVR4 SVR12 SVR12m

HCV-

RNA

unde

tect

able

(%)

19/20 20/20 18/20 18/20 18/19

1 death 1 relapse


Relapser black race, RBV stopped at 58 day due to anemia, adherence 92% (as compared to 97%), RAVs at NS5A and NS3 at failure



GT1b 3D

N=7

GT1a 3D+RBV

N=13 Event (experienced by 2 or more patients) n Anemia 0 9 Fatigue 2 5 Diarrhea 2 5 Nausea 0 5 Dizziness 1 2 Headache 0 3 Decreased appetite 0 2 Irritability 0 2 Edema peripheral 1 1 Weight decreased 0 2

SAEs: 9 in 4 patients (chest pain, discitis, bowel obstruction, pleural effusion, heart failure, lost of conscience) unrelated to study drugs, 1 died.


Estudio 3D-Madrid

Muñoz R et al, JVH 2016

SVR 95,7%


Gane et al. AASLD2016

Estudio RUBY-II

No RBV en G1a y 4 que por ficha técnica la requieren


Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015 Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015

W 0 W 12 FW12 W 48 W 72

GZR + EBR

Placebo

SVR12

GZR + EBR (PK)

GZR + EBR

FW4

SVR12

SVR12

n=111

n=113

n=11

Genotipo 1 Naive o pre-tratados Cirróticos permitidos ERC estadio 4-5 (FG ≤ 30 ml/min)

Estudio C-SURFER


Variable, n (%) GZR+EBR (ITG+PK) (n=122)

Placebo (n=113)

Sexo masculino 92 (75%) 80 (71%)

Genotipo 1a 1b

63 (52%) 58 (48%)

59 (52%) 53 (47%)

Tratamiento previo Naïve Pre-tratados

101 (83%) 21 (17%)

88 (78%) 25 (22%)

Cirrosis 7 (6%) 7 (6%)

Diabetes 44 (36%) 36 (32%)

HD 92 (75%) 87 (77%)



94 95 99 98

0

20

40

60

80

100

Inmediato Diferido

FAS mFAS

115/122 115/116 97/102 97/99

1 relapse 6 D/C no

relacionadas DAA

2 relapse 3 D/C no

relacionadas DAA

HCV-

RNA

unde

tect

able

(%)



Prevalencia de RAS basales en NS5A

No RASs n = 98 (88.3%)

RASs n = 13

(11.7%)

Impacto en RVS

Pacientes G1a

100

85

0

20

40

60

80

100

No RAS RAS

RASs 12%

No RASs 80%



Variable, n (%) GZR+EBR (ITG) (n=111)

GZR+EBR (DTG) (n=102)

Placebo (n=113)

EAs Cefalea Nauseas Fatiga Insomnio Mareo Diarrea

84 (76%) 19 (17%) 17 (15%) 11 (10%)

7 (6%) 6 (5%) 6 (5%)

61 (60%) 7 (7%)

10 (10%) 9 (9%) 2 (2%) 5 (5%) 5 (5%)

95 (84%) 19 (17%) 18 (16%) 17 (15%) 12 (11%) 18 (16%) 15 (13%)

EAs graves 16 (14%) 13 (13%) 19 (17%)

DC por EAs 0 3 (3%) 5 (4%)

Muertes 1 (1%) 0 3 (3%)



Author

Type of study N Regimen Dialysis Efficacy Adverse events

Gane et al

Clinical trial 10 SOF(200)+RBV No 40% Mild (5 had anemia)

Martin et al

Clinical trial 10 SOF(400)+RBV No 60%

Perumpail et al

Clinical case 1 SOF(200)+SMV n=1 100% None

Bhamidimarri et al

Case series 15 SOF(200)+SMV n=12 (1 with PD) 87% Mild (fatigue [20%], pruritus [13%], diarrea [7]%, anemia [13%])

Hundemer et al

Case series 6 SOF(400)+SMV (n=3) SOF(400)+RBV (n=2) SOF(400)+PR (n=1)

n=2 67% Anemia in the 3 patients with RBV, worsening renal function in 1 patient.

Nazario et al

Case series 17 SOF(400)+SMV n=15 100% Mild (insomnia, worsening anemia, headache, nausea)

Beinhardt et al Case series 10 SOF(400)+PR (n=1) SOF(400)+SMV (n=2) SOF(400)+DCV (n=4) SOF(400)+RBV (n=1) UK (n=2)

n=10 (2 with PD) 90% 5 of 6 patients with AEs had SAEs

Dumortier et al Case series 50 SOF (200)+RBV SOF (200)+SMV±RBV SOF (200)+DCV±RBV

n=35 86%


Saxena et al. Liver Int 2016

16

24 29

35

0

10

20

30

40

>60 46–60 30–45 ≤30

Patie

nts

(%)

Anemia

Worsening Renal Function

1 3

11

29

0

10

20

30

40

>60 46–60 30–45 ≤30

Patie

nts

(%)

Any SAE

6 5

23 18

0

10

20

30

40

>60 46–60 30–45 ≤30

Patie

nts

(%)

Patie

nts

(%)

83 82

020406080

100

<45m l/min >45 ml/min

SVR


Desnoyer et al. J Hepatol 2016

Dosis de SOF

The median HD extraction ratio was 52% SOF-007 half life was 38h (with QD) vs. 27h in patients with normal renal function No accumulation after consecutive doses in QD group.

Se debe usar la dosis de 400mg/d


Futuro: Glecaprevir+Pibrentasvir (EXPREDITION TRIAL)

Pacientes con IRC estadio 4-5, genotipo 1-6

Gane et al. AASLD 2016


Conclusiones

• La infección por VHC se asocia con mayor riesgo de IRC • Los pacientes con IRC en HD tienen una mayor prevalencia de

infección por VHC • El tratamiento antiviral con AAD es seguro y eficaz en

pacientes con IRC en HD • Se requiere mas información sobre el uso de Sofosbuvir en

pacientes con IRC y su impacto sobre la función renal.


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