Rafael Martínez MartínezSERVICIO DE HEMATOLOGIA Y HEMOTERAPIA. HOSPITAL CLÍNICO DE SAN CARLOS

VISIÓN DE CONJUNTO DE LA QUIMIOTERAPIA:

BASES DE LA QUIMIOTERAPIA

La eficacia de los fármacos antineoplásicos depende de:

• Las características proliferativas de las células tumorales

• Estos fármacos modifican temporalmente la conducta proliferativade las células normales y neoplásicas

• Es preciso conocer la cinética celular

• Los mecanismos por los que los fármacos inciden la cinética celular

• Sólo las células en período proliferativo añaden masa tumoral:

• Proceso secuencial: Crecimiento y división

G1S

G2M

CICLINA DCDK4,CDK6

CICLINA E (unidad reguladora)CDK2 (unidad catalítica)

CICLINA ACDK2

CICLINAS A Y B

RG0

CDK1

CONTROL DEL CICLO CELULAR

AGENTES QUIMIOTERÁPICOS•ANTIMETABOLITOS

– síntesis DNA y RNA

•ANTIBIÓTICOS INTERCALANTES– impiden la duplicación del DNA

•AGENTES ALQUILANTES:- cruzamientos DNA y reparación DNA

•AGENTES ANTIMICROTÚBULOS:– bloquean polimerización o despolimerización tubulina

•INHIBIDORES TOPOISOMERASA:- inhiben la topoisomerasa II

•MISCELÁNEA

S(2-6h)

G2

(2-32h)

M(0.5-2h)

ALQUILANTES

G1

(2-h)

G0

ALCALOIDES DE LA VINCA

TAXOIDES

ANTIMETABOLITOS

CICLO CELULAR

ANTIBIOTICOS

Síntesis de RNASíntesis de DNA

Antimetabolitos

DNA

Trascripción de DNA

Duplicación de DNA

Mitosis

Alquilantes

Venenos mitóticosAntibióticosIntercalantes

AGENTES ALQUILANTES

1) CICLOFOSFAMIDA

5) NITROSOUREAS

2) IFOSFAMIDA

7) PLATINOS- CDDP, LOHP, CARBO

3) MELFALAN4) BUSULFAN

6) THIOTEPA

enlaces covalentes(cruzamientos DNA y reparación DNA)

CAG

TTC

TAC

AAG

GTC

ATG

3’ 5’

3’5’

DNA strand

Replicaciónalterada

Replicaciónalterada

PtPt

ALQUILANTES: MECANISMO DE ACCIÓN

ANTIMETABOLITOS

• ANTIFOLATOS: (MTX, Tomudex)• FLUOROPIRIMIDINAS- 5-FU, UFT, Capecitabina

• CITARABINA• PEMETREXED• GEMCITABINA• THIOPURINAS (6-mercaptopurina)• HIDROXIUREA

interfieren síntesis DNA y RNA(purinas y pirimidinas)

F-b-alanina,urea, CO2

FUMP FUDP FUTP RNA

FdUrd

FdUDP

FdUMP

dUMP dTMP dTTP DNA5,10-CH2FH4

Dihidropirimidinadehidrogenasa

FUH2

5-FU

FUrd

DPD

TSTP TK

UP

OPRTasaUK

UP: uridina fosforiasaUK: uridina quinasaTP: timidina fosforilasaTK: timidina quinasaTS: timidilato sintetasaOrotato fosforibosiltransferasa

mtx

ANTI-FOLATOS

desbalancepool

nucleótidosTS5-FU TS

FUTP FdUTP

Urd

RNA

DAÑODNA

paradaciclo celular

p53

p21

apoptósis

bcl-2Fas,bak

INHIBIDORES TOPOISOMERASAS

• EPIPODOFILOTOXINAS (Etopósido)•ANÁLOGOS CAMPTOTECINA•ANTIBÓTICOS ANTITUMORALES

- Antraciclinas- Mitoxantrone- Actinomicina D- Bleomicina

DNA torsionadoY superenrollado Topo I: evita rotura por

torsión del DNA

Religación

disociación

Replicación DNA

Topo I: enzima nuclear

Inhibidores de Topo I

Impiden la religación

Parada ciclo celular

Muerte celular

Inhibición Polimerización:ColchicineVinca alkaloids

Inhibición DepolimerizaciónTaxoids

Tubulin Microtubule

20nm

proteinadimérica

formaspolimerizadas

AGENTES ANTIMICROTÚBULOS

PRINCIPIOS POLIQUIMIOTERAPIA

FÁRMACOS ACTIVOS EN MONOQUIMIOTERAPIA

DIFERENTE MECANISMO DE ACCIÓN

TOXICIDADES LIMITANTES DIFERENTES

Fármacos quimioterápicos

QUIMIOTERAPIA

DOSIS DOSIS DOSIS

OPTIMA EXCESIVA INSUFICIENTE

CURACION MUERTE POR MUERTE POR

TOXICIDAD FRACASO

QUIMIOTERAPIALIMITACIONES

EFECTOS SECUNDARIOS

RESISTENCIA A LA QT

HETEROGENEIDAD CELULAR

TUMOR HOMOGÉNEO TUMOR HETEROGÉNEO

Modelo mutación somática de resistenciaGoldie-Coldman 1979

sensible Resistente1 fármaco Resistente

2 o más

multirresistente

c.quimiosensibles (S)

c.quimiorresistentes (Ro)

1er ciclo QT

Intervaloentre ciclos

Nuevo ciclo QT

Ro SSRo SR1 R1

Ro

R1: Resist.secundaria

Resistencia a múltiples fármacos(multidrug resistance)

DNA

fármacoprofármaco

glucoproteina P-170gen mdr

sistema de excreción celular

fármaco

Resistencia pleiotrópica(fenotipo mdr)

Productos naturales

AntimitóticosAlcaloides de la VincaVinblastinaVincristinaVindesinaVinorelbinaTaxanosPaclitaxelDocetoxelInhibidores de topoisomerasa IIrinotecánTopotecánInhibidores de topoisomerasa IIPodofilotoxinasEtopósidoTenipósidoAntibióticosActinomicina DAntraciclinasDaunarubicinaDoxorubicinaEpirubicinaIdarubicinaMitomicina CMitoxantronaEnzimasL-asparraginasa

AntimetabolitosAnálogos del ácido fólicoMetotrexatoRaltitrexedLometrexolPemetrexedAnálogos de pirimidinas5-FluorouraciloFloxuridinaFtorafurCapacitabanCitarabina (Ara-C)GemcitabinaAnálogos de purinas6-Mercaptopurina6-TioguaninaAnálogos de adenosinaCladribinaPentostatina

Hormonas, antihormonase inhibidores de síntesis

Inhibidores de proteincinasasImatinibDesatinibErlotinibGefitinibSorafenibSuntinib

Anticuerpos monoclonales

TrastuzumabBevacizumabCetuximabRituximabIbritumomab/tiuxetamAlemtuzumab

Otros antineoplásicosHidroxiureaAnagrelidaInhibidor de proteasomaBortezomibAgentes diferenciadoresTretinoínaBexarotenoArsénico trióxidoCitocinasInterleucina 2InterferónTasonerminaMiltefosinaTalidomidaLenalidomidaPomalidomida

Agentes alquilantes

Mostazas nitrogenadasMecloretaminaClorambuciloCiclofosfamidaIfosfamidaEstramustinaMelfalánAziridinasTiotepaAltretaminaAlquil-sulfonatosBusulfanoNitrosoureasLomustinaCarmustinaSemustinaEstreptozotozinaComplejos de platinoCisplatinoCarboplatinoOxaliplatinoAlquilantes no clásicosDacarbazinaHexametilmelaminaProcarbazinaTemozolomida

QT

Actividad Antitumoral

Aumento desupervivencia

Cura

Toxicidad sobre los tejidos sanos

Efectos secundarios

Muerte tóxica