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Rafael Martínez Martínez SERVICIO DE HEMATOLOGIA Y HEMOTERAPIA. HOSPITAL CLÍNICO DE SAN CARLOS VISIÓN DE CONJUNTO DE LA QUIMIOTERAPIA: BASES DE LA QUIMIOTERAPIA

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Rafael Martínez MartínezSERVICIO DE HEMATOLOGIA Y HEMOTERAPIA. HOSPITAL CLÍNICO DE SAN CARLOS

VISIÓN DE CONJUNTO DE LA QUIMIOTERAPIA:

BASES DE LA QUIMIOTERAPIA

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La eficacia de los fármacos antineoplásicos depende de:

• Las características proliferativas de las células tumorales

• Estos fármacos modifican temporalmente la conducta proliferativade las células normales y neoplásicas

• Es preciso conocer la cinética celular

• Los mecanismos por los que los fármacos inciden la cinética celular

• Sólo las células en período proliferativo añaden masa tumoral:

• Proceso secuencial: Crecimiento y división

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G1S

G2M

CICLINA DCDK4,CDK6

CICLINA E (unidad reguladora)CDK2 (unidad catalítica)

CICLINA ACDK2

CICLINAS A Y B

RG0

CDK1

CONTROL DEL CICLO CELULAR

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AGENTES QUIMIOTERÁPICOS•ANTIMETABOLITOS

– síntesis DNA y RNA

•ANTIBIÓTICOS INTERCALANTES– impiden la duplicación del DNA

•AGENTES ALQUILANTES:- cruzamientos DNA y reparación DNA

•AGENTES ANTIMICROTÚBULOS:– bloquean polimerización o despolimerización tubulina

•INHIBIDORES TOPOISOMERASA:- inhiben la topoisomerasa II

•MISCELÁNEA

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S(2-6h)

G2

(2-32h)

M(0.5-2h)

ALQUILANTES

G1

(2-h)

G0

ALCALOIDES DE LA VINCA

TAXOIDES

ANTIMETABOLITOS

CICLO CELULAR

ANTIBIOTICOS

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Síntesis de RNASíntesis de DNA

Antimetabolitos

DNA

Trascripción de DNA

Duplicación de DNA

Mitosis

Alquilantes

Venenos mitóticosAntibióticosIntercalantes

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AGENTES ALQUILANTES

1) CICLOFOSFAMIDA

5) NITROSOUREAS

2) IFOSFAMIDA

7) PLATINOS- CDDP, LOHP, CARBO

3) MELFALAN4) BUSULFAN

6) THIOTEPA

enlaces covalentes(cruzamientos DNA y reparación DNA)

CAG

TTC

TAC

AAG

GTC

ATG

3’ 5’

3’5’

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DNA strand

Replicaciónalterada

Replicaciónalterada

PtPt

ALQUILANTES: MECANISMO DE ACCIÓN

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ANTIMETABOLITOS

• ANTIFOLATOS: (MTX, Tomudex)• FLUOROPIRIMIDINAS- 5-FU, UFT, Capecitabina

• CITARABINA• PEMETREXED• GEMCITABINA• THIOPURINAS (6-mercaptopurina)• HIDROXIUREA

interfieren síntesis DNA y RNA(purinas y pirimidinas)

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F-b-alanina,urea, CO2

FUMP FUDP FUTP RNA

FdUrd

FdUDP

FdUMP

dUMP dTMP dTTP DNA5,10-CH2FH4

Dihidropirimidinadehidrogenasa

FUH2

5-FU

FUrd

DPD

TSTP TK

UP

OPRTasaUK

UP: uridina fosforiasaUK: uridina quinasaTP: timidina fosforilasaTK: timidina quinasaTS: timidilato sintetasaOrotato fosforibosiltransferasa

mtx

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ANTI-FOLATOS

desbalancepool

nucleótidosTS5-FU TS

FUTP FdUTP

Urd

RNA

DAÑODNA

paradaciclo celular

p53

p21

apoptósis

bcl-2Fas,bak

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INHIBIDORES TOPOISOMERASAS

• EPIPODOFILOTOXINAS (Etopósido)•ANÁLOGOS CAMPTOTECINA•ANTIBÓTICOS ANTITUMORALES

- Antraciclinas- Mitoxantrone- Actinomicina D- Bleomicina

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DNA torsionadoY superenrollado Topo I: evita rotura por

torsión del DNA

Religación

disociación

Replicación DNA

Topo I: enzima nuclear

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Inhibidores de Topo I

Impiden la religación

Parada ciclo celular

Muerte celular

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Inhibición Polimerización:ColchicineVinca alkaloids

Inhibición DepolimerizaciónTaxoids

Tubulin Microtubule

20nm

proteinadimérica

formaspolimerizadas

AGENTES ANTIMICROTÚBULOS

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PRINCIPIOS POLIQUIMIOTERAPIA

FÁRMACOS ACTIVOS EN MONOQUIMIOTERAPIA

DIFERENTE MECANISMO DE ACCIÓN

TOXICIDADES LIMITANTES DIFERENTES

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Fármacos quimioterápicos

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QUIMIOTERAPIA

DOSIS DOSIS DOSIS

OPTIMA EXCESIVA INSUFICIENTE

CURACION MUERTE POR MUERTE POR

TOXICIDAD FRACASO

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QUIMIOTERAPIALIMITACIONES

EFECTOS SECUNDARIOS

RESISTENCIA A LA QT

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HETEROGENEIDAD CELULAR

TUMOR HOMOGÉNEO TUMOR HETEROGÉNEO

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Modelo mutación somática de resistenciaGoldie-Coldman 1979

sensible Resistente1 fármaco Resistente

2 o más

multirresistente

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c.quimiosensibles (S)

c.quimiorresistentes (Ro)

1er ciclo QT

Intervaloentre ciclos

Nuevo ciclo QT

Ro SSRo SR1 R1

Ro

R1: Resist.secundaria

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Resistencia a múltiples fármacos(multidrug resistance)

DNA

fármacoprofármaco

glucoproteina P-170gen mdr

sistema de excreción celular

fármaco

Resistencia pleiotrópica(fenotipo mdr)

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Productos naturales

AntimitóticosAlcaloides de la VincaVinblastinaVincristinaVindesinaVinorelbinaTaxanosPaclitaxelDocetoxelInhibidores de topoisomerasa IIrinotecánTopotecánInhibidores de topoisomerasa IIPodofilotoxinasEtopósidoTenipósidoAntibióticosActinomicina DAntraciclinasDaunarubicinaDoxorubicinaEpirubicinaIdarubicinaMitomicina CMitoxantronaEnzimasL-asparraginasa

AntimetabolitosAnálogos del ácido fólicoMetotrexatoRaltitrexedLometrexolPemetrexedAnálogos de pirimidinas5-FluorouraciloFloxuridinaFtorafurCapacitabanCitarabina (Ara-C)GemcitabinaAnálogos de purinas6-Mercaptopurina6-TioguaninaAnálogos de adenosinaCladribinaPentostatina

Hormonas, antihormonase inhibidores de síntesis

Inhibidores de proteincinasasImatinibDesatinibErlotinibGefitinibSorafenibSuntinib

Anticuerpos monoclonales

TrastuzumabBevacizumabCetuximabRituximabIbritumomab/tiuxetamAlemtuzumab

Otros antineoplásicosHidroxiureaAnagrelidaInhibidor de proteasomaBortezomibAgentes diferenciadoresTretinoínaBexarotenoArsénico trióxidoCitocinasInterleucina 2InterferónTasonerminaMiltefosinaTalidomidaLenalidomidaPomalidomida

Agentes alquilantes

Mostazas nitrogenadasMecloretaminaClorambuciloCiclofosfamidaIfosfamidaEstramustinaMelfalánAziridinasTiotepaAltretaminaAlquil-sulfonatosBusulfanoNitrosoureasLomustinaCarmustinaSemustinaEstreptozotozinaComplejos de platinoCisplatinoCarboplatinoOxaliplatinoAlquilantes no clásicosDacarbazinaHexametilmelaminaProcarbazinaTemozolomida

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QT

Actividad Antitumoral

Aumento desupervivencia

Cura

Toxicidad sobre los tejidos sanos

Efectos secundarios

Muerte tóxica