Post on 29-Mar-2018
ParticipaciParticipacióón de Factores de Riesgo n de Factores de Riesgo Cardiovascular no Cardiovascular no
Convencionales en AterogConvencionales en Aterogéénesisnesis El uso de cocaEl uso de cocaíína como modelo de aterosclerosis prematurana como modelo de aterosclerosis prematura
Dr. Jaime Pereira G.Dr. Jaime Pereira G.
Departamento de HematologDepartamento de Hematologííaa‐‐OncologOncologííaa
Escuela de MedicinaEscuela de Medicina
Aterosclerosis
• La aterosclerosis y las complicaciones trombóticas asociadas son la causa principal de
eventos cardíacos y enfermedad cerebrovascular.
• Intervención sobre factores de riesgo y mejor manejo de la patología cardiovascular se ha
asociado a disminución del número de muertes.
• Existen condiciones en las que los factores de riesgo clásico no existen o son de menos
importancia
Aterosclerosis y Factores de Riesgo no Convencionales
• Enfermedades reumatológicas– Lupus eritematoso sistémico
– Artritis reumatoidea
• Depresión mayor
• Uso crónico de cocaína
Aterosclerosis y Factores de Riesgo no Convencionales
• Enfermedades reumatológicas– Lupus eritematoso sistémico
– Artritis reumatoidea
• Depresión mayor
• Uso crónico de cocaína
Consumo de cocaína e infarto agudo del miocardio
• El infarto de miocardio es la complicación vascular mejor documentada del consumo de
cocaína.
• Incidencia– 0.7 – 6% de los pacientes que consultan por dolor
torácico asociado a uso de la droga
– Edad promedio (USA) : 28.5 – 33.5 años
– Edad promedio IAM en población general (USA) 65.8 años (hombres) y 70.4 años (mujeres).
Consumo de Cocaína
“Satisface el hambre, da nueva fuerza al débil y cansado y hace olvidar sus penas al infeliz”
Garcilaso de la Vega, Siglo XVI
Efectos vasculares del uso de cocaína
• Los efectos sobre el tono vasomotor se relacionan a las propiedades simpaticomiméticas de la cocaína; sin
embargo, este efecto no explica los fenómenos de isquemia cerebral y cardíaca.
• Corazón– Ateroesclerosis acelerada* – Trombosis coronaria (síndrome coronario agudo, IAM)
• Cerebro– Ateroesclerosis acelerada*– Accidente vascular isquémico (RR: 14.0)– Defectos regionales de perfusión cerebral
*En ausencia de factores de riesgo convencionales
Hombre, 35 años, consumidor crónico de cocaína
Phillips K y cols. Am J Cardiovasc Drugs 2009; 9: 178.
Hipótesis
• El uso crónico de cocaína induce cambios en el sistema hemostático y vascular que
determinan un mayor riesgo de presentar AE prematura y lesiones isquémicas.
Objetivos
• Demostrar que el uso crónico de cocaína se asocia a activación del sistema hemostático, especialmente de las plaquetas
• Investigar la existencia de disfunción endotelial
• Relacionar las alteraciones de la hemostasia y endotelio vascular con lesiones vasculares
isquémicas
Activación de la hemostasia asociada al uso de cocaína
• Pacientes– 30 pacientes de sexo masculino dependientes de cocaína DSM‐IV, ingresados a la
Clínica Siquiátrica Universitaria de la Universidad de Chile. Entrevista SCID o Mini
International Neuropsychiatric Interview
– Prueba para cocaína (+) en orina– Consentimiento informado
– Edad: 20‐49 años; promedio: 35 años
– Sin antecedentes de enfermedad cardiovascular
– Con último consumo dentro de las 72 horas del ingreso
– Criterios de exclusión• Patología neurológica no relacionada con abuso de drogas
• Otras comorbilidades siquiátricas
• Enfermedad cardiovascular, diabetes, HTA, enfermedades intercurrentes
• Uso de drogas que afecten la hemostasia
• Controles– 22 hombres sanos
– Edad: 22‐65 años; promedio: 39 años
Activación del Sistema Hemostático y Plaquetas
Sangre total‐FT en monocitos
Agregados monocito‐plaquetas
PLP‐Micropartículas circulantes‐Número‐Origen celular‐Actividad procoagulante
PRP‐Expresión de P‐selectina‐
Pérdida asimetría de FL
PPP
‐Complejos trombina‐
antitrombina
‐SCD40L
‐RANTES; NAP‐2
‐Generación de Trombina
Citometría de flujo
ELISA
FVIIa+FX+sustrato
Trombograma
Efecto de la cocaína sobre las plaquetas (1)
• Incubación directa de plaquetas in vitro con cocaína ha mostrado resultados variados:
– aumento significativo de la respuesta a ácido araquidónico – aumento significativo en expresión de p‐selectina, que no se inhibe por
aspirina.– ausencia de efecto sobre su función o incluso, inhibición de la agregación
plaquetaria a diferentes concentraciones de ADP y ácido araquidónico
• Estudios in vivo– Rinder y cols. no encontraron un efecto de la exposición aguda a cocaína
sobre los niveles de p‐selectina y agregación plaquetaria; si en exposición crónica.
– Heesch usando un modelo de administración aguda de cocaína en voluntarios sanos, observó
un aumento en la expresión de p‐selectina ,
aumento en la liberación de factor plaquetario 4 y β‐tromboglobulina (proteínas de gránulos α) y presencia de microagregados de plaquetas en
la circulación
Efecto de la cocaína sobre las plaquetas (2)
• Siegel reportó
un aumento en el número de eritrocitos y del factor von Willebrand siguiendo a
una dosis única de cocaína en usuarios crónicos
• Zurbano en un modelo en cerdos, demostró
que la exposición aguda a la cocaína se asociaba a un
aumento significativo de la interacción de las plaquetas con estructuras subendoteliales pero no
observó
un efecto sobre la agregación plaquetaria inducida por diferentes agonistas.
Cocaine Controls0
25
50
75
100
p: <0.0001
% M
onoc
yte-
plat
elet
agg
rega
tes
Agregados monocito‐plaquetas
RESULTS Blood Coagulation
ETP
Cocaine Controls0
500
1000
1500
p: 0.013
ETP
(nM
thro
mbi
n)
Peak
Cocaine Controls0
20
40
60
80
100
p: 0.03Pe
ak (n
M th
rom
bin)
Cocaine Controls0
5
10
15
20
25
p:0.054
TAT Complexes
TAT
(µg/
L)
0 100 200 300 4000
500
1000
1500
r: 0.58p: 0.02
TG (nM Thrombin)
PCA
of M
Ps (A
U/m
l)
Actividad procoagulante de las micropartículas aisladas del plasmade usuarios crónicos de cocaína
RESULTS Platelet Activation
RANTES
Cocaine Controls0
2
4
6
8
10
P: 0.024
RA
NTE
S (n
g/m
L)
NAP-2
Cocaine Controls0
50
100
150
200
250 p: 0.028N
AP-
2 (n
g/m
L)
Cocaine Controls0
1
2
3
4
p: 0.017
sCD
40L
(ng/
mL)
PGI2
COXAA
NO
L-ArgNOS
AA
TxA2 /PGH2CélulaEndotelial
cAMP
AC
sGC
cGMP
PLC
DAG IP3
PKC Ca++
. .. ,.:. .
ADP
Ecto-ADPasa
FvW
FvW
FT
Trombina
FvW
Sub-endotelio
. :.
PlaquetasPlaquetas
. .
Evaluación de la disfunción endotelial
• In vivo– Dilatación mediada por flujo
• Células endoteliales circulantes– Maduras– Progenitoras
• Marcadores solubles– sICAM– Trombomodulina– Factor von Willebrand
Evaluación de la disfunción endotelial
• In vivo– Dilatación mediada por flujo
• Células endoteliales circulantes– Maduras– Progenitoras
• Marcadores solubles– sICAM– Trombomodulina– Factor von Willebrand
Necrosis
Desprendimiento Apoptosis
MB
EnzimasRadicales
CitoquinasProteasasDrogas
“Shear”
NOS
NO
Neutrófilos
Cadherinas Vitronectina Fibronectina
Integrinas
Origen de las Células Endoteliales Circulantes
Marcadores Solubles de Daño Endotelial
ICAM soluble Monocyte Chemoattractant
Protein ‐1Proteína C reactiva
Ultrasensible
CML
MCP‐1
Monocito
SDF‐1α
Célula progenitora
Colágeno
CE
MonocitoPlaqueta
MCP‐1CD40L
IL‐1β
CMLCE CML
Monocito
Plaqueta
P‐selectina RANTESPF4
Blood 2005; 105: 924
Plaquetas
RANTES
Cocaína Controles0
2
4
6
8
10
P: 0.024
RA
NTE
S (n
g/m
L)
NAP-2
Cocaína Controles0
50
100
150
200
250 p: 0.028
NA
P-2
(ng/
mL)
Quimioquinas Proinflamatorias Derivadas de Plaquetas
Defectos de Perfusión Cerebral
• Se ha demostrado que usuarios crónicos de cocaína presentan focos múltiples de disminución
de la perfusión cerebral• La fisiopatología de este fenómeno es
desconocida• Se ha propuesto que la activación de las
plaquetas pudiera jugar un papel importante (Kosten et al Biol Psychiatry 2004; 55:91‐97)
• La demostración de esta hipoperfusión se logra mediante estudios de PET (H2
O‐15O) o SPECT (Tc99m‐ECD o PAO).
• Estudios de perfusión Cerebral en usuarios Crónicos de Cocaína
– Se inyectó
Tc99m –
etilencisteína dímero (ECD) y se obtuvo imágenes en gamacámara de doble cabezal en 360º.
– Procesamiento habitual con corrección de atenuación
– Para evaluar la perfusión se usó
programa de cuantificación automática Neurostat.
– Se consideró
anormal perfusión <66% del máximo cerebral. La extensión del compromiso se expresó
porcentaje de hipoperfusión.
0 10 20 30 400
5
10
15
r: 0.53p: 0.01
% hipoperfusión
RA
NTE
S (n
g/m
L)
0 20 40 60 800
5
10
15
r: 0.41p: 0.05
% hipoperfusiónR
AN
TES
(ng/
mL)
Correlación entre el grado de hipoperfusión y nivel de quimioquina proinflamatoria
GLOBAL PREFRONTAL
Correlación entre el grado de hipoperfusión
y daño Cognitivo*
*Evaluado mediante WCST (Wisconsin Card
Sorting
Test)
Abuso de cocaína
PlaquetasCélulas endoteliales
Activación
Disfunción endotelial
Oclusión vascular
AE acelerada
Corazón Cerebro
Isquemiamiocárdica
HipoperfusiónDRPC
Alteracionescognitivas
AVEisquémico
?
Dependencia
Refracatriedad
?
↑Actividad procoagulante
Citoquinas inflamatorias
Trombosis
Agradecimientos
• Depto. Hematología‐Oncología , Universidad Católica de Chile
– Diego Mezzano
– Claudia Sáez
– Paulina Olivares
– Olga Panes
– Soledad Rodríguez
– Patricia Hidalgo
• Depto. Radiología , Universidad Católica de Chile
– Juan Carlos Quintana
– Rodrigo Jaimovich
• Clínica Siquiátrica Universitaria, Universidad de Chile
– Julio Pallavicini
– Carlos Ibáñez
– Mónica Servat
• Sección Medicina Nuclear, Hospital Clínico U. de Chile
– Teresa Massardo