Post on 06-Aug-2020
Nuevos agentes antiagregantes ¿Cuáles, a quiénes y para qué?
Dra. María Esther Aris Cancela ICBA
Hospital Universitario Austral
Antiagregantes plaquetarios
TROMBOSIS
RUPTURA DE PLACA PLAQUETAS
FASE INVESTIGACIÓN IIbIIIa
Prevención a corto y largo plazo de la recurrencia de episodios isquémicos en SCA
y/o ATC
ADHESION ACTIVACIÓN AGREGACIÓN
AAS
TIENOPIRIDINAS
Con supraST
Sin supraST
Eficacia a Largo Plazo de la AAS en la reducción de Muerte/IAM en pacientes con Angina Inestable.
Wallentin LC et al JACC 1991;18:1587–1593
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0 3 6 9 12 Meses
Muerte/IAM
Placebo
ASA 75 mg
Risk ratio after 1 year 0.52 95% Cl 0.37–0.72 (p=0.0001)
?
1ºGeneración
TICLOPIDINA
Tienopiridinas
TICLOPIDINA
N Engl J Med 1998;339:1665-71 (N Engl J Med 1996;334:1084-9.)
M/T
LR/IA
M/S
T
DÍAS POST STENT
M/IAM/RV
DÍAS POST STENT
P<0.01
P<0.001
1ºGeneración
TICLOPIDINA
Tienopiridinas
2ºGeneración
CLOPIDOGREL
P2X1
ATP
Cambio de forma
Angiolillo DJ et al JACC 2007
P2Y1 Gq
Iniciación de la Agregación Plaquetaria
IP3
PKC
Activación Receptor GP IIb/IIIa
G12
DAG +
Cambio de forma
Secreción de Gránulos
Estabilización de la Agregación Plaquetaria
βγ
Activación Receptor GP IIb/IIIa
Rap1b PKB/Akt
αi
AC
cAMP
VASP VASP-P
cAMP
Gi
PI3K
Clopidogrel
15% METABOLITO ACTIVO
HOOC
* HS
N
O
Cl
OCH3
N
S
O
Cl
O CH3
C
1. 85% metabolitos inactivos
(Esterasas sanguineas)
Absorción Gastrointestinal
ADP
Flujo de Ca2+
Movilización de Ca2+
PLCβ
MLCK-P
“Rho”
2. Metabolismo Hepatico CP$%
Activación Receptor GP IIb/IIIa
PGE1
PIP2
EVIDENCIA CLOPIDOGREL
SCA SIN ELEVACIÓN ST
SCA CON ELEVACION ST
CURE
PCI CURE
2005 - COMMIT
CLARITY-TIMI 28
PCI-CLARITY
2 0 0 1
2 0 0 8
CURRENT-OASIS 7
2 0 1 0
Tasa
de
Rie
sgo
Acu
mul
ada
CURE EP 1: Muerte Cardiovascular/Infarto de Miocardio/ACV
CURE Investigators. N Engl J Med 2001;345:494-502
0.00
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
0.14
Clopidogrel + Aspirina 300/75mg
3 6 9
Placebo + Aspirina*
Meses de Seguimiento 0 12
20% RRR
95% IC 0.80 (0.72-0.90) p=0.00009†
9.3% (n=582)
11.4% (n=719)
Pacientes NSTEMI n=2562
CURE. Sangrados
Eventos Clopidogrel + AAS N=6259
Placebo + AAS N=6303
P
Sangrado Mayor 3.7% 2.7% 0.001 Fatal 2.7% 1.8% 0.13 Otros Sangrado Mayor
1.6% 1% 0.005
Sangrado Menor 5.1% 2.4% <0.001
Dosis AAS Clopidogrel + AAS
Placebo + AAS
<100 mg 2.6% 2%
100-200 mg 3.5% 2.3%
>200 mg 4.9% 4%
Yusuf et al. Circulation 2003;107:966-72
Días de Seguimiento
Tasa
de
Rie
sgo
Acu
mul
ado 0.15
0.10
0.05
0.0
0 100 200 300 400
12.6%
8.8%
N=2658
Clopidogrel
Placebo
31% RRR
(N=169)
(N=116)
95% CI 0.69 (0.54-0.87) p=0.002
Mehta SR Lancet 2001;358:527-533
PCI – Cure: Muerte/IAM/RV al año.
EVIDENCIA CLOPIDOGREL
SCA SIN ELEVACIÓN ST
SCA CON ELEVACION ST
CURE
PCI CURE
2005 - COMMIT
CLARITY-TIMI 28
PCI-CLARITY
2 0 0 1
2 0 0 8
CURRENT-OASIS 7
2 0 1 0
Current Diseño
25,087 ACS Pacientes (SEST 70.8%, STEMI 29.2%) ü Intención ATC dentro 24hs
ATC 17,232 (70%)
Angio 24,769 (99%)
No ATC 7,855 (30%)
No Sig. CAD 3,616 CABG 1,809 CAD 2,430
Diseño 2x2: CLOPIDOGREL: 600 mg luego 150 mg/d x 7d,luego 75 mg/d) vs 300 mg, luego 75 mg/d
ASA: Dosis Alta (300-325 mg/d) vs Dosis Baja (75-100 mg/d)
EP Eficacia: MCV,IAM o ACV a 30 días. Trombosis Intrastent a 30 días.
EP Seguridad: Sangrado Mayor y Menor
Clopidogrel: EP Primario y Componentes
Standard Double HR 95% CI P Intn P MCV/IAM/ACV
PCI (2N=17,232) 4.5 3.9 0.85 0.74-0.99 0.036 0.016
No PCI (2N=7855) 4.2 4.9 1.17 0.95-1.44 0.14
Todos (2N=25,087) 4.4 4.2 0.95 0.84-1.07 0.370
IAM
PCI (2N=17,232) 2.6 2.0 0.78 0.64-0.95 0.012 0.025
No PCI (2N=7855) 1.4 1.7 1.25 0.87-1.79 0.23
Todos (2N=25,087) 2.2 1.9 0.86 0.73-1.03 0.097
MCV PCI (2N=17,232) 1.9 1.9 0.96 0.77-1.19 0.68
1.0 No PCI (2N=7855) 2.8 2.7 0.96 0.74-1.26 0.77
Todos (2N=25,087) 2.2 2.1 0.96 0.81-1.14 0.628
Stroke
PCI (2N=17,232) 0.4 0.4 0.88 0.55-1.41 0.59 0.50
No PCI (2N=7855) 0.8 0.9 1.11 0.68-1.82 0.67
Todos (2N=25,087) 0.5 0.5 0.99 0.70-1.39 0.950
Eficacia en Grupo ATC
Dia 30 Clopidogrel StandardN=8684
%
Double N=8548
%
Hazard Ratio
95% CI P value
Trombosis Intrastent 2.3 1.6 0.71 0.57-0.89 0.002 Definitiva 1.2 0.7 0.58 0.42-0.79 0.001 IAM 2.6 2.0 0.78 0.64-0.95 0.012 IAM o ST 3.7 3.0 0.80 0.68-0.94 0.008 MCV 1.9 1.9 0.96 0.77-1.19 0.68 ACV 0.4 0.4 0.88 0.55-1.41 0.59
MCV/IAM/ACV 4.5 3.9 0.85 0.74-0.99 0.036
Sangrado en Grupo ATC
Clopidogrel Tipo de Sangrado Standard
N= 8684 Double N=8548
Hazard Ratio
95% CI P
Mayor TIMI1 0.5 0.5 1.06 0.70-1.61 0.79 Mayor CURRENT2 1.1 1.6 1.44 1.11-1.86 0.006 Severo CURRENT3 0.8 1.1 1.39 1.02-1.90 0.034 Fatal 0.15 0.07 0.47 0.18-1.23 0.125 ACV h 0.035 0.046 1.35 0.30-6.04 0.69
Transfusion ≥ 2U 0.91 1.35 1.49 1.11-1.98 0.007
Mayor Relacionado CRM
0.1 0.1 1.69 0.61-4.7 0.31
1ICH, Hb drop ≥ 5 g/dL (each unit of RBC transfusion counts as 1 g/dL drop) or fatal 2Severe bleed + disabling or intraocular or requiring transfusion of 2-3 units
3Fatal or ↓Hb ≥ 5 g/dL, sig hypotension + inotropes/surgery, ICH or txn of ≥ 4 units
AAS
CLOPIDOGREL SCA
ATC OTORGAN BENEFICIOS A CORTO Y LARGO PLAZO
A PESAR DE ESTO…
EVENTOS ISQUEMICOS
RECURRENTES Trombosis Intrastent
Variabilidad Clopidogrel
RE IAM
1ºGeneración
TICLOPIDINA
Tienopiridinas
2ºGeneración
CLOPIDOGREL
3ºGeneración
PRASUGREL
PRASUGREL
• Rápido comienzo de acción • Menor variación interindividual • Mayor “potencia” • Irreversible • Permite su uso en la sala luego de la CCG
Prasugrel: Principales Diferencias con Clopidogrel…
METABOLISMO
MAS RAPIDO MENOR
VARIABILIDAD
Diferencias en el Metabolismo.
15% METABOLITO ACTIVO 85% METABOLITO ACTIVO
Prasugrel: Principales Diferencias con Clopidogrel…
METABOLISMO
MAS RAPIDO MENOR
VARIABILIDAD
MAS RAPIDO
CLOPIDOGREL PRASUGREL
Máxima Inhibición de la Agregación Plaquetaria
75mg/día sin carga 3-5 días
4-6hs 300-600 mg carga
> 80% del efecto
inhibitorio en 30
minutos
Carga 60 mg
Pico actividad a 4 hs
La inhibición de la Agregación Plaquetaria inducida por Prasugrel a los 30 minutos Es comparable con el efecto máximo de clopidogrel a las 6 hs.
Prasugrel: Principales Diferencias con Clopidogrel…
METABOLISMO
MAS RAPIDO MENOR
VARIABILIDAD
Respuesta a la dosis de carga en sanos
Adapted from Brandt JT et al. Am Heart J 2007;153(1):66.e9-16
IAP=Inhibición de agregación plaquetaria; ADP=Adenosin-difosfato
-20
0
20
40
60
80
100
(%) IPA a las 24 h
(20 mM ADP)
Respondedor a Clopidogrel
No-respondedor a Clopidogrel
Clopidogrel
Variabilidad
Interpaciente
n=66
Respuesta a Prasugrel 60 mg
Respuesta a Clopidogrel 300 mg
Variabilidad Interpaciente con Prasugrel
Variabilidad
TRITON-TIMI 38: Prasugrel contra Clopidogrel en la sala y ATC inmediata (¿o Placebo?)
+ ICP planeada
ASA
ASA
Criterios Principales de Valoración de Eficacia: un compuesto de proporción de muerte por causas cardiovasculares, de IM no fatal, o de ACV no fatal
=
AI/IMSEST (TIMI Grado de Riesgo ≥ 3)
IMCEST (ICP primaria ≤ 12 horas de síntomas o post-IMCEST dentro de 14 días)
A
Prasugrel 60 mg LD/ 10 mg MD
Clopidogrel 300 mg LD/ 75 mg MD
Criterios de Valoración secundarios clave a los 30 y 90 días, incluyendo Criterios Principales de Valoración de Eficacia y un compuesto de proporción de muerte por causas cardiovasculares, por IM no fatal o por RUVO
=
14.5 meses mediana actual
12.0 meses mediana
planificada
Tratamiento doble ciego 6 - 15 meses de seguimiento planificado
Criterio de Valoración de seguridad clave: Sangrado mayor TIMI no relacionado con IDAC Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
Wiviott SD et al. Am Heart J 2006;152:627-635
Prasugrel
Clopidogrel
TRITON-TIMI 38: Proporción de Criterio de Valoración Clave del Estudio (todos los SCAs)
Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
5
10
15
0 0 30 60 90 180 270 360 450
Días luego de Asignación del azar
Endp
oint
(%)
120
1.8 (n=111)
2.4 (n=146)
Sin-IDAC Sangrados mayores TIMI
Muerte CV, IM, ACV
P=0.03
P<0.001 ↓138 eventos
↑ 35 eventos
12.1 (n=781)
9.9 (n=643)
Prasugrel
Clopidogrel
TRITON-TIMI 38: ARC Trombosis del Stent probable/definida: cualquier Stent
Wiviott SD et al. Lancet 2008;371:1353-1363
0 30 60 90 180 270 360 450
HR 0.48 (0.36-0.64)
P<0.001
RRR 52% RRA 1.22%
Prasugrel
Clopidogrel 2.4
1.1
Días
Trom
bosi
s de
l Ste
nt (%
)
Cualquier stent en ICP indexada n=12,844
0
1
2
3
NNT=77
TRITON-TIMI 38: Análisis de subgrupo Diabético (n=3,146)
Adapted from Antman EM et al. American Heart Association Scientific Sessions; 2007, Nov 4-7; Orlando, FL
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 30 60 90 180 270 360 450
HR 0.70 P<0.001
Días
Punt
o Fi
nal (
%)
Muerte CV, IM, ACV
NNT=21
17.0
12.2
2.6 2.5
Sangrado Mayor
Prasugrel
Clopidogrel
TRITON: Subgrupo STEMI n=3534
TRITON TIMI 38 Beneficio Clínico Neto: Subgrupos de Riesgo de Sangrado
Análisis Post hoc
TODOS
≥60 kg <60 kg
<75 ≥75
No SI
0.5 1 2
ACV/Stroke Previo
Edad
Peso
Riesgo (%) +37
–16
–1
–16
+3
–14
–13
Prasugrel Mejor Clopidogrel Mejor HR
Pint = 0.006
Pint = 0.18
Pint = 0.36
Terapia Antiplaquetaria en SCA
STEMI
Fibrionolíticos CCG para ATC
Prasugrel 60mg
en la admisión y 10mg/dia
Clopidogrel 300 y 75mg/ dia
Clopidogrel: edad >75 años, peso< 60 kg, historia ACV / TIA, o riesgo hemorrágicos
Terapia Antiplaquetaria en SCA
SCA sin supra ST
Sin CCG CCG < 24 hs
Secundario (Anemia ,etc)
Nada
Primario Clopidogrel
300-600 75 mg/dia
CCG>24 hs Clopidogrel
300-600 75-150 mg/dia
Prasugrel 60mg
En sala 10 mg/dia
Para CRM
Nada
Clopidogrel: edad >75 años, peso< 60 kg, historia ACV / TIA, o riesgo hemorrágico alto
Ticagrelor (AZD 6140):
an oral reversible P2Y12 antagonist
Ticagrelor is a cyclo-pentyl-
triazolo-pyrimidine (CPTP)
OH
OH
O
OH
N
F
S
NH
NN
NN
F
• Direct acting
– Not a prodrug; does not require metabolic activation
– Rapid onset of inhibitory effect on the P2Y12 receptor
– Greater inhibition of platelet aggregation than clopidogrel
• Reversibly bound
– Degree of inhibition reflects plasma concentration
– Faster offset of effect than clopidogrel
– Functional recovery of all circulating platelets
Ticagrelor (AZD 6140) Inhibidor Reversible P2Y12 oral
Acción Directa: q No es una prodroga, no requiere metabolización para su activación. q Rápido inicio de acción q Mayor inhibición de la agregación plaquetaria que el clopidogrel Acción Reversible: u El grado de inhibición refleja la concentración plasmática u Fin de acción más rápido que el clopidogrel u Recuperación funcional de todas las plaquetas circulantes.
Ticagrelor es una ciclopentitriazolopirimidina (CPTP)
Aprobado Europa Diciembre 2010 y USA Julio 2011
MECANISMO ACCION TICAGRELOR
Bhatt, D. L. (2009) Ticagrelor in ACS—what does PLATO teach us? Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2009.192
Diseño Plato
NSTEMI / STEMI Tratados con o sin clopidogrel previo
Randomizados dentro de las 24hs n= 18624
Clopidogrel Con pretratamiento, no recibían dosis
adicional Sin pretratamiento recibían 300mg carga
Luego 75mg/d (se permitía 300mg adicional preATC)
Ticagrelor 180mg carga, luego 90mg/12hs
EP1: Muerte CV, IAM, ACV EP1 Seguridad: Sangrado Mayor
K-M estimate of time to first primary efficacy
event (composite of CV death, MI or stroke)
No. at risk
Clopidogrel
Ticagrelor
9,291
9,333
8,521
8,628
8,362
8,460
8,124
Days after randomisation
6,743
6,743
5,096
5,161
4,047
4,147
0 60 120 180 240 300 360
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
13C
um
ula
tive
in
cid
en
ce
(%
)
9.8
11.7
8,219
HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003
Clopidogrel
Ticagrelor
K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval
Muerte CV, IAM, ACV
Hierarchical testing major efficacy endpoints
All patients* Ticagrelor(n=9,333)
Clopidogrel(n=9,291)
HR for (95% CI)
p value†
Primary objective, n (%)
CV death + MI + stroke 864 (9.8) 1,014 (11.7) 0.84 (0.77–0.92) <0.001
Secondary objectives, n (%)
Total death + MI + stroke
CV death + MI + stroke + ischaemia + TIA + arterial thrombotic events
Myocardial infarction
CV death
Stroke
901 (10.2)
1,290 (14.6)
504 (5.8)
353 (4.0)
125 (1.5)
1,065 (12.3)
1,456 (16.7)
593 (6.9)
442 (5.1)
106 (1.3)
0.84 (0.77–0.92)
0.88 (0.81–0.95)
0.84 (0.75–0.95)
0.79 (0.69–0.91)
1.17 (0.91–1.52)
<0.001
<0.001
0.005
0.001
0.22
Total death 399 (4.5) 506 (5.9) 0.78 (0.69–0.89) <0.001
The percentages are K-M estimates of the rate of the endpoint at 12 months.
Trombosis Intrastent
Ticagrelor (n=5640)
Clopidogrel (n=5649)
HR (95% IC)
p
Trombosis Intrastent Definitiva 71 (1.3)
106 (1.9) 0.67
(0.50-0.91) 0.009
Probable o Definitiva 118 (2.1) 158 (2.8) 0.75 (0.59-0.95)
0.02
Posible, probable, definitiva
155 (2.8) 202 (3.6) 0.77 (0.63-0.95)
0.01
Sangrado Mayor
11,2
7,7 8,9
5,8
0,3
11,6
7,9 8,9
5,8
0,3 0
2
4
6
8
10
12
14
Sangrado Mayor PLATO
Sangrado Mayor TIMI
Tranfusion GR Sangrado Fatal PLATO
Sangrado Fatal
Clopidogrel Ticagrelor
NS
Sangrado Mayor asociado y no asociado a CRM
3,8
2,2
7,9
5,8
4,5
2,8
7,4
5,3
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sangrado Mayor PLATO No CRM
Sangrado Mayor TIMI No CRM
Sangrado Mayor CRM PLATO
Sangrado Mayor TIMI CRM
Clopidogrel Ticagrelor
P=0.026
P=0.025
NS
NS
Monitoreo Holter Holter 1 semana Ticagrelor
(n=1451) Clopidogrel
(n=1415) P
Pausa Ventricular ≥3 seg, % 5.8 3.6 0.01 Pausa Ventricular≥5 seg,% 2 1.2 0.10 Holter a 30 días Ticagrelor
(n=985) Clopidogrel (n=1006)
P
Pausa Ventricular ≥3 seg, %
2.1 1.7 0.52
Pausa Ventricular≥5 seg,%
0.8 0.6 0.6
Eventos Relacionados con Bradicardia Ticagrelor (n=9235)
Clopidogrel (n=9186)
P
MCP 0.9 0.9 0.87 Síncope 1.1 0.8 0.08 Bradicardia 4.4 4 0.21 Bloqueo AV 0.7 0.7 1
Otros Hallazgos
Ticagrelor (n=9235)
Clopidogrel (n=9186)
P
Disnea, %
Total 13.8 7.8 <0.001
Con discontinuación droga estudio 0.9 0.1 <0.001
Neoplasias durante el tratamiento, % Total
1.4 1.7 0.17
Maligna
1.2 1.3 0.69
Benigna 0.2 0.4 0.02
Recomendaciones del ACC/AHA sobre la Terapia Antiplaquetaria en pacientes con AI/ SCASEST y su momento de aplicación
NUEVA RECOMENDACIÓN
I I I IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III I I I IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III I I I IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III
I I I IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III I I I IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III I I I IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III
Pacientes con UA/NSTEMI definido o probable seleccionados para un abordaje invasivo deberían recibir terapia antiplaquetaria dual. Se debería iniciar con Aspirina al momento de su presentación. Clopidogrel o Ticagrelor (antes o al momento de la PCI) (Nivel de Evidencia: IA)
ó
Prasugrel o Ticagrelor (al momento de la PCI) (Nivel de Evidencia: IB).
Jneid H, et al. J Am Coll Cardiol.2012.
Guías ESC Antiagregantes Plaquetarios
Recomendaciones Clase Nivel de Evidencia
Ticagrelor (180mg carga y 90mg c/12hs mantenimiento) para pacientes con riesgo moderado a alto de eventos isquémicos independientemente de la estrategia inicial de tratamiento e incluso en aquellos pretratados con clopidogrel.
I B
Prasugrel (60mg carga y 10mg mantenimiento) en pacientes vírgenes de tienopiridinas con anatomía coronaria conocida en quienes se planea ATC. Salvo que tengan alto riesgo de sangrado.
I B
Clopidogrel (300 mg carga y 75mg/d) en pacientes que no pueden recibir ni prasugrel ni ticagrelor.
I A
Carga 600mg de clopidogrel (o una dosis adicional de 300mg en los que recibieron 300mg) en pacientes que serán sometidos a ATC y que no pueden recibir ni prasugrel ni ticagrelor.
I B
ADAPTADO HAMM ET AL. EUR HEART J 2011;32:2999-3054
TRILOGY-ACS:Prasugrel versus Clopidogrel en SCA sin revasclarización
The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org on August 27, 2012.
TRILOGY-ACS:Prasugrel versus Clopidogrel en SCA sin revasclarización
The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org on August 27, 2012.
Inhibidores de receptor de trombina PAR-1
• Trombina potente agonista plaquetario • La inhibición del receptor de trombina es blanco
de acción de los antiagregantes plaquetarios • Atopaxar: • 2 estudios fase 2: SCA y coronariopatía de alto
riesgo estables • Tendencia a reducir los eventos isquémicos a
expensas de mayor hemorragia con hsnc
Inhibidores de receptor de trombina PAR-1 TRAP 2P TIMI 50
March 24, NEJM 2012
Reduce riesgo de muerte vascular y eventos isquémicos Mayor sangrado (sistema Nervioso)
CONCLUSIONES
• PARA QUÉ? Ø REDUCIR EVENTOS ISQUÉMICOS
RECURRENTES Y MORTALIDAD
• A QUIÉNES? Ø SCA CON Y SIN ST Ø ESTRATEGIA INVASIVA TEMPRANA O
DIFERIDA
Una droga para todos los pacientes?
Definitivamente NO!!!