Post on 26-Jan-2021
Monitorización Terapéutica de
Inmunosupresores, consejo
Farmacológico
Antonio J. Carcas Sansuán
Servicio de Farmacología Clínica
Hospital Universitario La Paz
Facultad de Medicina. U.A.M.
El papel del laboratorio clínico en el
trasplante de órgano sólido
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Respuesta a los fármacos en
una población normal
Fracaso terapéutico: 20-70%
de los pacientes
Respuesta terapéutica
adecuada
Efectos adversos
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
El problema de la variabilidad
“Variability is the law of life, and as no two faces are
the same, so no two bodies are alike, and no two
individuals react alike, and behave alike under the
abnormal conditions which we know as disease.”
Sir William Osler (1849-
1919)
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
De la prescripción al efecto terapéutico Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
La MTF como herramienta para
la individualización
• La Monitorización Terapéutica de Fármacos es la
utilización de la determinación de las concentraciones de
fármacos en líquidos biológicos como herramienta para la
individualización de la pauta terapéutica.
Br J Clin Pharmacol, 52, 5S–10S
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Objetivos de la MTF
• Tratamiento individualizado.
• Conseguir el efecto farmacológico deseado.
• Reducir el tiempo para alcanzar el efecto
terapéutico adecuado.
• Minimizar los efectos no deseados
• Comprobar el cumplimiento terapéutico
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Requisitos para la MTF
• Demostración de una relación predecible entre
concentraciones y respuesta clínica (eficacia/toxicidad).
• Rango terapéutico estrecho.
• Amplia variabilidad interindividual.
• Dificultad para reconocer los efectos beneficiosos o
tóxicos:
– tratamientos preventivos: antiepilépticos, antiarrítmicos
– efectos adversos parecidos a los síntomas de la enfermedad
• Fármacos que no den lugar a metabolitos activos (sería
necesario medir también los metabolitos)
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Actividad Laboratorio MTF
H.U. La Paz Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Inmuno-
supresión
Riesgo de
Rechazo
Agudo / Crónico
Infecciones Toxicidad
Efectos
Secund.
Inmunosupresión óptima
Toxicidad
Rechazo
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Utilidad clínica de la MTF:
Tipos de evidencias
• Orientados al proceso:
– Porcentaje de muestras correctamente extraidas.
– Porcentaje de hojas de petición con los datos
adecuados para la correcta interpretación.
– Porcentaje de pacientes con concentraciones en el
rango.
• Orientados al paciente:
– Variables clínicas de eficacia.
– Variable clínicas de seguridad.
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Utilidad clínica de la MTF: Calidad de las evidencias
• Niveles de evidencia: Recomendación
– Nivel 1 Grado A • Meta-análisis.
• ECs aleatorizados con errores a y b bajos.
– Nivel 2 Grado B • ECs aleatorizados con errores a y b altos.
– Nivel 3 Grado C • Estudios concurrentes de cohorte.
– Nivel 4 Grado C • Estudios de cohortes históricas.
• Estudios de casos y controles.
– Nivel 5 Grado C • Series de casos.
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C-2 (g/mL)
Nº de pacientes con Rechazo Agudo
2.1 1/29 (3%) P=0.03 } }
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Pacie
nte
s c
on
Rech
azo
Ag
ud
o (
%)
Rangos objetivo de AUC0–4 (ngh/mL)
0
10
20
30
40
< 4400 4400–5500 > 5500
P
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180 172 ± 54
P = 0.001
Cre
ati
nin
a S
éri
ca
(µ
mo
l/L
) 127 ± 41
< 4400 > 4400
AUC0–4 (ngh/mL) al día 5
Mahalati K, Belitsky P et al. Transplantation. 2000;69:S114.
n=30 n=60
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Rechazo y Toxicidad de Tacrolimus Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Rechazo y micofenolato AUC van Gelder T, Klupp J, Barten MJ, et al. Comparison of the effects of tacrolimus and cyclosporine on
the pharmacokinetics of mycophenolic acid. Ther Drug Monit 2001;23:119–28
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• The proportion of KTRs achieving the target therapeutic window was
similar between the two groups throughout the follow-up period
because transplant clinicians were sometimes reluctant to make
dosage changes according to the results of the MPA AUC.
• The failure to achieve the target therapeutic window may have
contributed to the inability to detect significant differences between
the CD and FD MMF arms in efficacy outcome measures.
• The four RCTs differed in how they evaluated MPA exposure.
• Given the different predictive values for MPA exposure, uniformity in
efficacy and safety across trials could not be expected and was not
observed.
• All KTRs included in our study were receiving CNI-based
immunosuppression regimens.
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¿Es útil la MTFI?
• Pocos estudios que proporcionen evidencias de
alto nivel y sus resultados no son coincidentes.
• Técnica ampliamente aceptada.
• Actualmente no sería factible dejar monitorizar
aquellos fármacos con consenso.
• La utilidad es probablemente dependiente de
condiciones en su implementación.
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El proceso de la MTF Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
¿Que papel jugamos en la MTFI?
• Asegurar la calidad de las
determinaciones.
• Procurar que se realice una adecuada
interpretación de los resultados:
– Interpretación adecuada cinética y
dinámica.
– Información, Docencia, Sesiones.
• Investigación:
– Ayuda a conectar con los clínicos.
– Educa en los principios de la MTF.
– Facilita la implantación de la MTF.
– Ayuda a solucionar problemas terapéuticos
que surgen el tratamiento de los pacientes.
Calidad
Proceso
Investigación
Asistencial
(Clínico)
Unidad
MTF
Docencia &
Comunicación
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Calidad
• Indicaciones MTF – Individualizar la dosis
– inicio del tratamiento o cambio de dosis
– aparición de factores fisiopatológicos
que puedan alterar la farmacocinética:
insuficiencia renal, ...
– interacciones medicamentosas
– Falta de respuesta
– Sospecha de toxicidad
– Control del cumplimiento terapéutico
El proceso de la MTF
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Calidad
• Tiempo de extracción – nivel valle / pico / LSS
– siempre después del periodo
distributivo
– en estado de equilibrio
– no extraer de la vía de infusión
– anotar claramente la hora de
extracción y de la administración
del tratamiento
• Técnica validada – precisa
– segura
– sensible
– específica
– reproducible
• Los resultados deberían estar
disponibles antes de 24 h
El proceso de la MTF
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Exposure Measure
Advantages Disadvantages
Trough concentration (C0)
Easy to obtain in clinical practice. Requires only single Sample.
Timing may not be accurate Timing may vary from the “ideal” 12-hour dose interval Not a particularly strong association to full AUC
Single concentration time points (e.g., C2 or C4)
Relatively easy to obtain but requires more patient education. Requires only single sample. Usually better association to full AUC than C0.
Timing may not be accurate Not a particularly strong association to full AUC Can be used with accuracy only in the population in which the regression equation has been developed
LSSs Relatively easy to obtain but requires more resources Better association to full AUC than single concentrations
Requires longer stay for multiple samples Errors in timing lead to errors in estimations Extrapolations can be used with accuracy only in the population in which the regressions have been developed
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Asistencial • Datos básicos: • Datos del paciente: edad, sexo, raza, peso, talla,
enfermedades concomitantes
• Datos sobre la enfermedad y su evolución
• Datos sobre el tratamiento: dosis, intervalo, vía,
duración, tratamientos concomitantes
• Datos sobre la muestra: modo y tiempos de
obtención y modo de conservación
• Motivo de la solicitud:
• inicio del tratamiento
• falta de respuesta
• control de cumplimiento
• sospecha de toxicidad
El proceso de la MTF
Causas de alteración de la relación entre
niveles séricos y respuesta terapéutica • Errores en la recogida de la muestra
• Extracción en periodo distributivo
• Errores analíticos inducidos por enfermedades o
tratamientos concomitantes
• Alteraciones de la unión a proteínas
• Alteraciones farmacodinámicas
• Interacciones medicamentosas
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Asistencial
Recomendaciones generales
• Nunca interpretar la concentración de forma
aislada
• Concentración + situación clínica =
ORIENTACIÓN TERAPÉUTICA
• TDM no sustituye a la observación de la
respuesta clínica
El proceso de la MTF
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Docencia & Comunicación
• Buena comunicación:
– Página Web
– Cartera de Servicios.
– Normas de extracción, envío, etc
– Estar accesible (teléfono corporativo).
– Residentes
• Sesiones:
– Servicio.
– Generales.
– Formación continuada.
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Temporal trends of the number of TDM requests, and of the number and of
the percentage of them affected by errors, in relation to the type of applicant
unit
Cea et al. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology
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Investigación
• Genera evidencias científicas que aportan
valor a nuestra actividad.
• Ayuda a solucionar problemas
terapéuticos que surgen en el tratamiento
de los pacientes.
• Ayuda a conectar con los clínicos.
• Educa en los principios de la MTF.
• Facilita la implantación de la MTF.
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Casos especiales Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
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El futuro de la individualización:
un concepto ampliado de la MTF
Clarke , B
El futuro de la MTF se basará en la integración de información procedente de
diversas disciplinas y técnicas como la farmacogenética, el estudio de nuevos
biomarcadores y en nuestra capacidad para llevar a cabo esta integración.
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Gracias por su
atención
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