Monitorización Terapéutica de Inmunosupresores, consejo...

Monitorización Terapéutica de

Inmunosupresores, consejo

Farmacológico

Antonio J. Carcas Sansuán

Servicio de Farmacología Clínica

Hospital Universitario La Paz

Facultad de Medicina. U.A.M.

El papel del laboratorio clínico en el

trasplante de órgano sólido

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

Respuesta a los fármacos en

una población normal

Fracaso terapéutico: 20-70%

de los pacientes

Respuesta terapéutica

adecuada

Efectos adversos


El problema de la variabilidad

“Variability is the law of life, and as no two faces are

the same, so no two bodies are alike, and no two

individuals react alike, and behave alike under the

abnormal conditions which we know as disease.”

Sir William Osler (1849-

1919)


De la prescripción al efecto terapéutico Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

La MTF como herramienta para

la individualización

• La Monitorización Terapéutica de Fármacos es la

utilización de la determinación de las concentraciones de

fármacos en líquidos biológicos como herramienta para la

individualización de la pauta terapéutica.

Br J Clin Pharmacol, 52, 5S–10S


Objetivos de la MTF

• Tratamiento individualizado.

• Conseguir el efecto farmacológico deseado.

• Reducir el tiempo para alcanzar el efecto

terapéutico adecuado.

• Minimizar los efectos no deseados

• Comprobar el cumplimiento terapéutico


Requisitos para la MTF

• Demostración de una relación predecible entre

concentraciones y respuesta clínica (eficacia/toxicidad).

• Rango terapéutico estrecho.

• Amplia variabilidad interindividual.

• Dificultad para reconocer los efectos beneficiosos o

tóxicos:

– tratamientos preventivos: antiepilépticos, antiarrítmicos

– efectos adversos parecidos a los síntomas de la enfermedad

• Fármacos que no den lugar a metabolitos activos (sería

necesario medir también los metabolitos)


Actividad Laboratorio MTF

H.U. La Paz Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

Inmuno-

supresión

Riesgo de

Rechazo

Agudo / Crónico

Infecciones Toxicidad

Efectos

Secund.

Inmunosupresión óptima

Toxicidad

Rechazo


Utilidad clínica de la MTF:

Tipos de evidencias

• Orientados al proceso:

– Porcentaje de muestras correctamente extraidas.

– Porcentaje de hojas de petición con los datos

adecuados para la correcta interpretación.

– Porcentaje de pacientes con concentraciones en el

rango.

• Orientados al paciente:

– Variables clínicas de eficacia.

– Variable clínicas de seguridad.


Utilidad clínica de la MTF: Calidad de las evidencias

• Niveles de evidencia: Recomendación

– Nivel 1 Grado A • Meta-análisis.

• ECs aleatorizados con errores a y b bajos.

– Nivel 2 Grado B • ECs aleatorizados con errores a y b altos.

– Nivel 3 Grado C • Estudios concurrentes de cohorte.

– Nivel 4 Grado C • Estudios de cohortes históricas.

• Estudios de casos y controles.

– Nivel 5 Grado C • Series de casos.


C-2 (g/mL)

Nº de pacientes con Rechazo Agudo

2.1 1/29 (3%) P=0.03 } }


Pacie

nte

s c

on

Rech

azo

Ag

ud

o (

%)

Rangos objetivo de AUC0–4 (ngh/mL)

0

10

20

30

40

< 4400 4400–5500 > 5500

P

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180 172 ± 54

P = 0.001

Cre

ati

nin

a S

éri

ca

(µ

mo

l/L

) 127 ± 41

< 4400 > 4400

AUC0–4 (ngh/mL) al día 5

Mahalati K, Belitsky P et al. Transplantation. 2000;69:S114.

n=30 n=60


Rechazo y Toxicidad de Tacrolimus Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

Rechazo y micofenolato AUC van Gelder T, Klupp J, Barten MJ, et al. Comparison of the effects of tacrolimus and cyclosporine on

the pharmacokinetics of mycophenolic acid. Ther Drug Monit 2001;23:119–28


• The proportion of KTRs achieving the target therapeutic window was

similar between the two groups throughout the follow-up period

because transplant clinicians were sometimes reluctant to make

dosage changes according to the results of the MPA AUC.

• The failure to achieve the target therapeutic window may have

contributed to the inability to detect significant differences between

the CD and FD MMF arms in efficacy outcome measures.

• The four RCTs differed in how they evaluated MPA exposure.

• Given the different predictive values for MPA exposure, uniformity in

efficacy and safety across trials could not be expected and was not

observed.

• All KTRs included in our study were receiving CNI-based

immunosuppression regimens.


¿Es útil la MTFI?

• Pocos estudios que proporcionen evidencias de

alto nivel y sus resultados no son coincidentes.

• Técnica ampliamente aceptada.

• Actualmente no sería factible dejar monitorizar

aquellos fármacos con consenso.

• La utilidad es probablemente dependiente de

condiciones en su implementación.


El proceso de la MTF Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

¿Que papel jugamos en la MTFI?

• Asegurar la calidad de las

determinaciones.

• Procurar que se realice una adecuada

interpretación de los resultados:

– Interpretación adecuada cinética y

dinámica.

– Información, Docencia, Sesiones.

• Investigación:

– Ayuda a conectar con los clínicos.

– Educa en los principios de la MTF.

– Facilita la implantación de la MTF.

– Ayuda a solucionar problemas terapéuticos

que surgen el tratamiento de los pacientes.

Calidad

Proceso

Investigación

Asistencial

(Clínico)

Unidad

MTF

Docencia &

Comunicación


Calidad

• Indicaciones MTF – Individualizar la dosis

– inicio del tratamiento o cambio de dosis

– aparición de factores fisiopatológicos

que puedan alterar la farmacocinética:

insuficiencia renal, ...

– interacciones medicamentosas

– Falta de respuesta

– Sospecha de toxicidad

– Control del cumplimiento terapéutico

El proceso de la MTF


Calidad

• Tiempo de extracción – nivel valle / pico / LSS

– siempre después del periodo

distributivo

– en estado de equilibrio

– no extraer de la vía de infusión

– anotar claramente la hora de

extracción y de la administración

del tratamiento

• Técnica validada – precisa

– segura

– sensible

– específica

– reproducible

• Los resultados deberían estar

disponibles antes de 24 h



Exposure Measure

Advantages Disadvantages

Trough concentration (C0)

Easy to obtain in clinical practice. Requires only single Sample.

Timing may not be accurate Timing may vary from the “ideal” 12-hour dose interval Not a particularly strong association to full AUC

Single concentration time points (e.g., C2 or C4)

Relatively easy to obtain but requires more patient education. Requires only single sample. Usually better association to full AUC than C0.

Timing may not be accurate Not a particularly strong association to full AUC Can be used with accuracy only in the population in which the regression equation has been developed

LSSs Relatively easy to obtain but requires more resources Better association to full AUC than single concentrations

Requires longer stay for multiple samples Errors in timing lead to errors in estimations Extrapolations can be used with accuracy only in the population in which the regressions have been developed


Asistencial • Datos básicos: • Datos del paciente: edad, sexo, raza, peso, talla,

enfermedades concomitantes

• Datos sobre la enfermedad y su evolución

• Datos sobre el tratamiento: dosis, intervalo, vía,

duración, tratamientos concomitantes

• Datos sobre la muestra: modo y tiempos de

obtención y modo de conservación

• Motivo de la solicitud:

• inicio del tratamiento

• falta de respuesta

• control de cumplimiento

• sospecha de toxicidad


Causas de alteración de la relación entre

niveles séricos y respuesta terapéutica • Errores en la recogida de la muestra

• Extracción en periodo distributivo

• Errores analíticos inducidos por enfermedades o

tratamientos concomitantes

• Alteraciones de la unión a proteínas

• Alteraciones farmacodinámicas

• Interacciones medicamentosas


Asistencial

Recomendaciones generales

• Nunca interpretar la concentración de forma

aislada

• Concentración + situación clínica =

ORIENTACIÓN TERAPÉUTICA

• TDM no sustituye a la observación de la

respuesta clínica



Docencia & Comunicación

• Buena comunicación:

– Página Web

– Cartera de Servicios.

– Normas de extracción, envío, etc

– Estar accesible (teléfono corporativo).

– Residentes

• Sesiones:

– Servicio.

– Generales.

– Formación continuada.


Temporal trends of the number of TDM requests, and of the number and of

the percentage of them affected by errors, in relation to the type of applicant

unit

Cea et al. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology


Investigación

• Genera evidencias científicas que aportan

valor a nuestra actividad.

• Ayuda a solucionar problemas

terapéuticos que surgen en el tratamiento

de los pacientes.

• Ayuda a conectar con los clínicos.

• Educa en los principios de la MTF.

• Facilita la implantación de la MTF.


Casos especiales Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

El futuro de la individualización:

un concepto ampliado de la MTF

Clarke , B

El futuro de la MTF se basará en la integración de información procedente de

diversas disciplinas y técnicas como la farmacogenética, el estudio de nuevos

biomarcadores y en nuestra capacidad para llevar a cabo esta integración.


Gracias por su

atención


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