MELANOMA

Novedades y futuro

Enrique Espinosa

Cirugía: ¿Linfadenectomía?

N= 1934, ganglio centinela +

Linfadenectomía vs. Seguimiento con ECO

Faries, N Engl J Med 2017

Fármacos Marcadores

Adyuvancia Largos superv.

Cerebrales Combos

Novedades con fármacos

Adyuvancia

Interferón dosis altas Ipilimumab 10 mg/kg Ipilimumab 3 mg/kg

Fotemustina Observación

Bevacizumab Observación

Ocular alto riesgo Piel IIB, IIC, III Piel IIIB, IIIC, M1a, M1b

No diferencia en: - Supervivencia libre metástasis - Supervivencia global

Toxicidad Ipi 10 >> Ipi 3 No resultados eficacia

Adyuvancia: pendientes

Vemurafenib

Dabrafenib + Trametinib

Pembrolizumab

Nivolumab

Nivolumab + Ipilimumab

Largos superv: Pembrolizumab

Fase III Pembro /2sem – Pembro /3sem – Ipi

Análisis de supervivientes juntando los dos brazos de pembrolizumab

104 completaron 2 años

Largos superv: Pembrolizumab

Robert, ASCO 2017abs 9504

Largos superv: Dabra + Trame

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

54 50 38 30 24 20 16 14 1 1 9 8 2 0

54 52 43 33 27 23 20 18 15 14 14 4 0

54 48 38 25 23 19 17 15 1 1 10 10 4 0

20

40

60

80

100 S

up

erv

ive

ncia

glo

ba

l

Patients at risk, n

28%

33%

21%

30%

33%

23%

Dabra

D+T 150/1

D+T 150/2

Mediana (95% CI)

20,2 (14,5-27,1)

22,5 (14,2-42,3)

25 (17,5-36,5)

38%

35%

31%

Weber, ASCO 2017 abs 9505

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

20

40

60

80

100

0

19 16 12 10 9 8 8 5 3 3 3 0

12 9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 12 12 12 12 9 8 7 7 5 3 3 1 0

19 19 18 15 15 14 14 13 10 9 9 3 0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Supervivencia libre de progresión Supervivencia global

25% 25%

8% 8%

57%

42%

51%

31%

74%

58%

47%

8%

LDH normal y 1-2 localiz.

Weber, ASCO 2017 abs 9505

iBRAF y acidez gástrica

N=112 tratados con vemurafenib

32 tomaban fármacos para reducir acidez gástrica

Riesgo de progresión: HR 4,6 (p<0,05)

Knapen, ASCO 2017 abs 9540

Metas cerebro: Combi-MB

Asintomático 1ªL Asintomático >1ªL

Mutación no-V600E Síntomas

Davies, ASCO 2017 abs 9506

Metas cerebro: Combi-MB

Davies, ASCO 2017 abs 9506

Metas cerebro: Nivo + Ipi

•Fase II

•Todos N + I CheckMate

204

•Fase II

•Un grupo N + I ABC

Metas cerebro: comparación

Combi-MB CheckMate 204 ABC Cohorte N+I

Tratamiento previo 19-41% 16% 23%

Pacientes con síntomas Una cohorte No No

Respuestas globales 44-58% 54% 42%

% SLP a 6 meses 31-71% 67% 46%

Metástasis cerebrales

Poblaciones seleccionadas

No tienen en cuenta tratamiento local

Nivo + Ipi mejor que Nivo

Futuro: combinar local + sistémico

Ensayos melanoma iMAPK + inmuno

Vemurafenib

+

Cobimetinib

Atezolizumab

Encorafenib

+

Binimetinib

Nivolumab + ipilimumab

Dabrafenib

+

Trametinib

PDR001

Pembrolizumab

Nivolumab + ipilimumab

Durvalumab

Pembro + Ipi

N=153, Pembro 2 mg/kg – Ipi 1 mg/kg

Completas 15%, parciales 46%

Supervivencia a 1 año 89%

Tox. G3-4 45%

Lipasa > piel > colitis > hepatitis

Carlino, ASCO 2017 abs 9545

Pembro + …

SD101 (agonista TL-R9)

Respuestas:

9/9 en 1ªL

2/13 si tratamiento previo

Entinostat (iD-histonas)

13 pacientes en progresión a anti-PD1

Respuestas: 31%

Lynne Johnson, ASCO 2017 abs 9529 Leung, ASCO 2017 abs 9550

Pembrolizumab + Radiocirugía

No aumenta toxicidad

SG a 1 año 56%

SG a 2 años 49%

Gaudy, ASCO 2017 abs 9552

Nivolumab + BMS 9860 (anti-LAG3)

Pacientes en progresión a anti-PD1

N=48 – RP 13%, EE 42%

Ascierto, ASCO 2017 abs 9520

Toxicidad

Nivolumab + Epacadostat

Fase I-II: melanoma, CyC, ovario, colon

NIVO 240 mg/2s. – EPA 100-300 mg/12h.

Melanoma: respuestas 61%

71% si PD-L1+ y 29% si PD-L1-

Toxicidad G3-4 39%

Perez, ASCO 2017 abs 3003

Novedades con marcadores

ADN circulante

Firmas génicas

ADNtc y pseudoprogresión

N=29 en progresión a anti-PD1 ± Ipi

Muestra de sangre semana 12

Lee, ASCO 2017 abs 9546

N=11 ADN indetectable

Med. SG 29 meses Similar a respondedores

N=18 ADN persistente

Med. SG 9 meses

ADNtc y progresión/recaída

Enf. avanzada BRAF+

Tratamiento con inmunot.

Mejor SLP si descendía o se negativizaba

Estadios II y III

Relación con SLP

Pero aún había recaídas en el grupo con ADNtc indetectable

Lynne Johnson, ASCO 2017 abs 9529 Leung, ASCO 2017 abs 9550

Firma 31 genes

Hsueh, ASCO 2017 abs 9573

Total riesgo riesgo

Firmas inmunes y de ciclo celular

Pacientes tratados con vemu + cobi

LDH

Suma diámetros

Firma génica

Normal Alta

1 año: 28% 2 años: 13% 3 años: 9% 4 años: 6%

1 año: 42% 2 años: 26% 3 años: 22% 4 años: 20%

Inmune Ciclo celular

% SLP

Larkin, ASCO 2017 abs 9556

Pasado

Korn, J Clin Oncol 2008

Presente

Meses

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 12 24 36 48 60 72 84 6 18 30 42 54 66 78

107 64 86 51 49 41 29 0 3 15 43 36 17 12 1 Todos

Todos, mediana 17 meses

NIVO 3 mg/kg, mediana 20 meses

17 11 15 9 8 7 6 1 6 7 6 6 6 0 NIVO 3 mg/kg

Hodi, AACR 2016

35% a 5 años

Futuro

Opciones

Eficacia

Tasa respuesta

Superv.

Toxicidad Coste

Futuro

Fármacos Marcadores

Futuro

Marcadores pronósticos

Bajo riesgo

iBRAF/MEK

Anti-PD1

Alto riesgo

Combo A Combo B Combo C

Marcadores predictivos

Necesidades no cubiertas

Tratamiento adyuvante

1ª línea enf. mal pronóstico

2ª - 3 ª línea

Conclusiones

Localizado

Linfadenect?

Fármacos hoy

Largos sup. iMAPK

Tto. médico metas SNC

Fármacos futuro

Combinaciones

Marcadores predictivos