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MELANOMA
Novedades y futuro
Enrique Espinosa
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Cirugía: ¿Linfadenectomía?
N= 1934, ganglio centinela +
Linfadenectomía vs. Seguimiento con ECO
Faries, N Engl J Med 2017
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Fármacos Marcadores
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Adyuvancia Largos superv.
Cerebrales Combos
Novedades con fármacos
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Adyuvancia
Interferón dosis altas Ipilimumab 10 mg/kg Ipilimumab 3 mg/kg
Fotemustina Observación
Bevacizumab Observación
Ocular alto riesgo Piel IIB, IIC, III Piel IIIB, IIIC, M1a, M1b
No diferencia en: - Supervivencia libre metástasis - Supervivencia global
Toxicidad Ipi 10 >> Ipi 3 No resultados eficacia
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Adyuvancia: pendientes
Vemurafenib
Dabrafenib + Trametinib
Pembrolizumab
Nivolumab
Nivolumab + Ipilimumab
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Largos superv: Pembrolizumab
Fase III Pembro /2sem – Pembro /3sem – Ipi
Análisis de supervivientes juntando los dos brazos de pembrolizumab
104 completaron 2 años
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Largos superv: Pembrolizumab
Robert, ASCO 2017abs 9504
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Largos superv: Dabra + Trame
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
54 50 38 30 24 20 16 14 1 1 9 8 2 0
54 52 43 33 27 23 20 18 15 14 14 4 0
54 48 38 25 23 19 17 15 1 1 10 10 4 0
20
40
60
80
100 S
up
erv
ive
ncia
glo
ba
l
Patients at risk, n
28%
33%
21%
30%
33%
23%
Dabra
D+T 150/1
D+T 150/2
Mediana (95% CI)
20,2 (14,5-27,1)
22,5 (14,2-42,3)
25 (17,5-36,5)
38%
35%
31%
Weber, ASCO 2017 abs 9505
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0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
20
40
60
80
100
0
19 16 12 10 9 8 8 5 3 3 3 0
12 9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 12 12 12 12 9 8 7 7 5 3 3 1 0
19 19 18 15 15 14 14 13 10 9 9 3 0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
Supervivencia libre de progresión Supervivencia global
25% 25%
8% 8%
57%
42%
51%
31%
74%
58%
47%
8%
LDH normal y 1-2 localiz.
Weber, ASCO 2017 abs 9505
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iBRAF y acidez gástrica
N=112 tratados con vemurafenib
32 tomaban fármacos para reducir acidez gástrica
Riesgo de progresión: HR 4,6 (p<0,05)
Knapen, ASCO 2017 abs 9540
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Metas cerebro: Combi-MB
Asintomático 1ªL Asintomático >1ªL
Mutación no-V600E Síntomas
Davies, ASCO 2017 abs 9506
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Metas cerebro: Combi-MB
Davies, ASCO 2017 abs 9506
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Metas cerebro: Nivo + Ipi
•Fase II
•Todos N + I CheckMate
204
•Fase II
•Un grupo N + I ABC
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Metas cerebro: comparación
Combi-MB CheckMate 204 ABC Cohorte N+I
Tratamiento previo 19-41% 16% 23%
Pacientes con síntomas Una cohorte No No
Respuestas globales 44-58% 54% 42%
% SLP a 6 meses 31-71% 67% 46%
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Metástasis cerebrales
Poblaciones seleccionadas
No tienen en cuenta tratamiento local
Nivo + Ipi mejor que Nivo
Futuro: combinar local + sistémico
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Ensayos melanoma iMAPK + inmuno
Vemurafenib
+
Cobimetinib
Atezolizumab
Encorafenib
+
Binimetinib
Nivolumab + ipilimumab
Dabrafenib
+
Trametinib
PDR001
Pembrolizumab
Nivolumab + ipilimumab
Durvalumab
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Pembro + Ipi
N=153, Pembro 2 mg/kg – Ipi 1 mg/kg
Completas 15%, parciales 46%
Supervivencia a 1 año 89%
Tox. G3-4 45%
Lipasa > piel > colitis > hepatitis
Carlino, ASCO 2017 abs 9545
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Pembro + …
SD101 (agonista TL-R9)
Respuestas:
9/9 en 1ªL
2/13 si tratamiento previo
Entinostat (iD-histonas)
13 pacientes en progresión a anti-PD1
Respuestas: 31%
Lynne Johnson, ASCO 2017 abs 9529 Leung, ASCO 2017 abs 9550
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Pembrolizumab + Radiocirugía
No aumenta toxicidad
SG a 1 año 56%
SG a 2 años 49%
Gaudy, ASCO 2017 abs 9552
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Nivolumab + BMS 9860 (anti-LAG3)
Pacientes en progresión a anti-PD1
N=48 – RP 13%, EE 42%
Ascierto, ASCO 2017 abs 9520
Toxicidad
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Nivolumab + Epacadostat
Fase I-II: melanoma, CyC, ovario, colon
NIVO 240 mg/2s. – EPA 100-300 mg/12h.
Melanoma: respuestas 61%
71% si PD-L1+ y 29% si PD-L1-
Toxicidad G3-4 39%
Perez, ASCO 2017 abs 3003
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Novedades con marcadores
ADN circulante
Firmas génicas
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ADNtc y pseudoprogresión
N=29 en progresión a anti-PD1 ± Ipi
Muestra de sangre semana 12
Lee, ASCO 2017 abs 9546
N=11 ADN indetectable
Med. SG 29 meses Similar a respondedores
N=18 ADN persistente
Med. SG 9 meses
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ADNtc y progresión/recaída
Enf. avanzada BRAF+
Tratamiento con inmunot.
Mejor SLP si descendía o se negativizaba
Estadios II y III
Relación con SLP
Pero aún había recaídas en el grupo con ADNtc indetectable
Lynne Johnson, ASCO 2017 abs 9529 Leung, ASCO 2017 abs 9550
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Firma 31 genes
Hsueh, ASCO 2017 abs 9573
Total riesgo riesgo
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Firmas inmunes y de ciclo celular
Pacientes tratados con vemu + cobi
LDH
Suma diámetros
Firma génica
Normal Alta
1 año: 28% 2 años: 13% 3 años: 9% 4 años: 6%
1 año: 42% 2 años: 26% 3 años: 22% 4 años: 20%
Inmune Ciclo celular
% SLP
Larkin, ASCO 2017 abs 9556
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Pasado
Korn, J Clin Oncol 2008
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Presente
Meses
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 12 24 36 48 60 72 84 6 18 30 42 54 66 78
107 64 86 51 49 41 29 0 3 15 43 36 17 12 1 Todos
Todos, mediana 17 meses
NIVO 3 mg/kg, mediana 20 meses
17 11 15 9 8 7 6 1 6 7 6 6 6 0 NIVO 3 mg/kg
Hodi, AACR 2016
35% a 5 años
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Futuro
Opciones
Eficacia
Tasa respuesta
Superv.
Toxicidad Coste
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Futuro
Fármacos Marcadores
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Futuro
Marcadores pronósticos
Bajo riesgo
iBRAF/MEK
Anti-PD1
Alto riesgo
Combo A Combo B Combo C
Marcadores predictivos
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Necesidades no cubiertas
Tratamiento adyuvante
1ª línea enf. mal pronóstico
2ª - 3 ª línea
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Conclusiones
Localizado
Linfadenect?
Fármacos hoy
Largos sup. iMAPK
Tto. médico metas SNC
Fármacos futuro
Combinaciones
Marcadores predictivos