Post on 24-Apr-2020
1
15/06/2011 Juan José Vaquero 1
Universidad de AlcaláDoctorado Química Médica
ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS
TITULO: TAXOL
AUTOR: Juan José Vaquero López
15/06/2011 Juan José Vaquero 2
Taxol: descubrimiento e historial
Se determina la estructura del taxol
El taxol se aisla en forma pura
Estudios dirigidos a determinar la estructura del taxol
Una muestra de extractos se envia para ensayos de bioactividad al NCI
Taxus brevifolia se recolecta en el estado de Washington
Se aprueba en un tiempo muy corto para uso clínico en cancer de ovario
Se obtiene por semisíntesis
Se llevana cabo los ensayos clínicos en Fase II para cancer de ovarios
Se llevan a cabo los ensayos clínicos en Fase I
Se determina el mecanismo de acción: promueve y estabiliza la formación de microtubulos
Se suspenden los ensayos clínicos debido a la falta de eficacia
Se evalua el taxol como antitumoral
Se publica en JACS la estructura del taxol
1962
1965
1966
1966-70
1970
1971
1975-6
1974
Se aprueba para uso clínico en cancer de mama
Se aprueba para uso clínico en el sarcoma de Kaposi
Se aprueba para uso clínico de taxol/cisplatino para cancer de pulmón
Se conmemora el 40 aniversario de la primera recolección de Taxus brevifolia
1979
1983-84
1985-86
1988-90
1992
1994
1997
1999
2002
2
15/06/2011 Juan José Vaquero 3
Taxol: estructura
1 2 4
6
912
2´A B
CD
El Taxol es el taxano diterpeniodetetraciclico más conocido de una familia de más de 200 miembros la mayoría de los cuales tiene un esqueleto de [9.3.1.0] pentadeceno
El anillo A adopta en el taxol una conformación bote; el B está en conformación silla-bote y C en conformacion sobre distorsionado debido a la tensión que introduce el anillo D de oxetano
15/06/2011 Juan José Vaquero 4
Taxol: mecanismo de acción
El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas α- y β-tubulinapara formar los microtubulos
MICROTUBULOS
EstructurasEstructuras dinamicasdinamicas en continuo en continuo ((auto)ensamblajeauto)ensamblaje
TienenTienen forma de forma de cilindrocilindro rríígidogido huecohueco de 24 nm de 24 nm de de diametrodiametro
Se Se generangeneran en en loslos centrosomascentrosomas y y formanforman el el usouso mitoticomitotico
ResponsablesResponsables ––juntojunto con con loslos filamentosfilamentos de de actinaactina-- del del tamatamaññoo de la de la ccéélulalula
ImplicadosImplicados en el en el movimientomovimiento intracelularintracelular de de loslosorgorgáánulosnulos
Son Son estructurasestructuras polarespolares
Se Se generangeneran a a partirpartir de la de la tubulinatubulina, , unauna proteinaproteinadimdimééricarica globularglobular
3
15/06/2011 Juan José Vaquero 5
Taxol: mecanismo de acción
El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas α- y β-tubulinapara formar los microtubulos
TUBULINA
ProteinaProteina dimericadimerica formadaformada porpor dos dos monomerosmonomeros((αα y y ββ tubulinatubulina)) de de estructuraestructura muymuy similar similar ((Nature,Nature, 1998) 1998)
La La tubulinatubulina polimerizapolimeriza formandoformando estructurasestructuraspolarespolares microtubularesmicrotubulares constituidosconstituidos porpor 13 13 protofilamentosprotofilamentos lineareslineares
GTP se GTP se uneune a a ambasambas tubulinastubulinas peropero la la hidrolisishidrolisis de la GTP de la GTP unidaunida a a ββ tubulinatubulina esesseguidaseguida de de polimerizacionpolimerizacion
15/06/2011 Juan José Vaquero 6
Taxol: mecanismo de acción
α−tubulina
β−tubulina
El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas α- y β-tubulinapara formar los microtubulos inhibiendo la dinámica microtubular
CuandoCuando GTP se GTP se uneune a a tubulinatubulina, , promuevepromueve la la polimerizacipolimerizacióónnCuandoCuando GTP GTP unidaunida a la a la ββ..tubulinatubulina se se hidrolizahidroliza a GDP, a GDP, el el dimerodimero se se despolimerizadespolimerizadebidodebido a a susu disminucidisminucióónn de de afinidadafinidadGDPGDP--tubulinatubulina despolimerizadespolimeriza
en el en el extremoextremo ((--) del ) del microtubulomicrotubulo; GTP; GTP--tubulinatubulina se se uneune al al extremoextremo (+) (+) CuandoCuando el el microtubulomicrotubulo se se
cierracierra en un en un extremoextremo (p.e. (p.e. husohuso mitoticomitotico) ) esteeste procesoprocesosolo solo tienetiene lugarlugar en en unouno de de loslosextremosextremos provocandoprovocando un un rráápidopido desmoronamientodesmoronamiento de la de la estructuraestructura o o elongacionelongacion( ( inestabilidadinestabilidad dindináámicamica))TaxolTaxol inhibeinhibe la la dindináámicamica
microtubularmicrotubular, , inhibeinhibe la la divisidivisióónncelularcelular y produce y produce muertemuertecelularcelular porpor apoptosisapoptosis
4
15/06/2011 Juan José Vaquero 7
Taxol: mecanismo de acción
El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas α- y β-tubulinapara formar los microtubulos
Formación de microtubulos por Taxol en células HeLa ( immunofluorescencia de HeLa usando un anticuerpo monoclonal). (A) Control. (B) 10 ÌM taxol for 30 min. Tomado de Susan Band Horwitz J. Nat. Prod. 2004, 67, 136-138
15/06/2011 Juan José Vaquero 8
Taxol: mecanismo de acción
El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas α- y β-tubulinapara formar los microtubulos inhibiendo el ciclo celular
Dos Dos fasesfases: : mitosismitosis ee interfaseinterfase
Mitosis y Mitosis y citoquinesiscitoquinesis duranduransolo solo unauna media media horahora y y porportantotanto el 95% del el 95% del tiempotiempo del del ciclociclo celuarceluar tienetiene lugarlugar en la en la interfaseinterfase
InterfaseInterfase::
--GG11 ––crecimientocrecimiento celularcelular
--S S –– replicacireplicacióónn DNA DNA
--GG2 2 –– crecimientocrecimiento celularcelular
CICLO CELULAR
5
15/06/2011 Juan José Vaquero 9
Taxol: mecanismo de acción
El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas α- y β-tubulinapara formar los microtubulos inhibiendo el ciclo celular en la fase de mitosis (antimitótico)
Taxol bloquea el ciclo celular en la fase de mitosis. Citometría de flujo de celulas HeLa cells incubadas con taxol (las flechas indican las celulas conteniendo DNA diploide (2C) o tetraploide (4C)
15/06/2011 Juan José Vaquero 10
Taxol: efectos
EfectosEfectos del del taxoltaxol in vitroin vitroiin vitron vitro promuevepromueve la la polimerizacipolimerizacióónn de de tubulinatubulina..Los Los microtubulosmicrotubulos formadosformados en en presenciapresencia de de taxoltaxol poseenposeen unauna elevadaelevada estabilidadestabilidad frentefrente a la a la
despolimerizacidespolimerizacióónn a a bajabaja temperaturatemperatura o en o en presenciapresencia de Cade Ca2+ 2+
El El taxoltaxol polimerizapolimeriza tubulinatubulina inclusoincluso en en ausenciaausencia de GTPde GTPSe Se uneune de forma de forma especificaespecifica y reversible al Ny reversible al N--terminal del terminal del aminoaminoáácidocido 31 de 31 de ββ tubulinatubulina con con unauna
estequiometrestequiometrííaa relativarelativa al al heterodimeroheterodimero de de unounoAlteraAltera la la cincinééticatica de de formaciformacióónn del del microtubulomicrotubuloLos Los microtubulosmicrotubulos formadosformados en en presenciapresencia de de taxoltaxol son son masmas cortoscortos (1.4(1.4±±0.7 mm). 0.7 mm).
EfectosEfectos del del taxoltaxol en en celulacelulaA A bajabaja concentraciconcentracióónn inhibeinhibe la la dinamicadinamica microtubularmicrotubularA A altaalta concentraciconcentracióónn incrementaincrementa la la polimerizacipolimerizacióónn de de tubulinatubulina e induce la e induce la formaciformacióónn de de haceshaces
microtubularesmicrotubularesInhibeInhibe la la divisidivisióónn celularcelular de de celulascelulas eukarioticaseukarioticas en el en el estadioestadio tardiotardio de la de la fasefase GG22/M/MSiSi se se aaññadeade taxoltaxol al al cultivocultivo celeularceleular al al principioprincipio de la de la fasefase S, no se S, no se observaobserva influenciainfluencia en el en el
progresoprogreso del del ciclociclo celularcelularBajasBajas concentracionesconcentraciones de de taxoltaxol no no afectanafectan a DNA, RNA y a DNA, RNA y sintesissintesis de de proteinasproteinasProduce Produce alteracionesalteraciones en el en el tamatamaññoyoy movimientomovimiento celularcelular
6
15/06/2011 Juan José Vaquero 11
Taxol: propiedades ADMEX
SolubilidadSolubilidad--MuyMuy pocopoco soluble en soluble en aguaagua. Se formula con . Se formula con CremphorCremphor EL (EL (aceiteaceite de castor) de castor) conteniendoconteniendo 50% de 50% de etanoletanol. La . La hipersensibilidadhipersensibilidad de de algunosalgunos pacientespacientes al al taxoltaxol se se relacionarelaciona con la forma de con la forma de vehiculizacivehiculizacióónn--Se Se suelesuele administraradministrar previoprevio tratamientotratamiento con con antihistaminicosantihistaminicos o o corticosterioidescorticosterioides ..FarmacocinFarmacocinééticatica: :
-- Buena Buena distribucidistribucióónn-- FacilFacil accesoacceso a a todostodos loslos tejidostejidos-- ElevadaElevada vidavida media de media de eliminacieliminacióónn--ComportamientoComportamiento faramcocinfaramcocinééticotico lineal lineal --AclaramientoAclaramiento renal renal satisfactoriosatisfactorio
RutaRuta primariaprimaria de de eliminacioneliminacion via via metabolismometabolismo hepaticohepatico y y excreciexcrecióónn biliarbiliar (70% in (70% in hecesheces))
EstudiosEstudios in vitro in vitro indicanindican queque en en humanoshumanos eses metabolizadometabolizado porpor enzimasenzimas del del citocromocitocromo P450 (P450 (higadohigado))
Se Se administraadministra a a dosisdosis de 175mg/mde 175mg/m22 en en periodosperiodos de 3 h o 135de 3 h o 135--175 mg/175 mg/mm22 en en periodosperiodos de 24 h de 24 h cadacadatrestres semanassemanas
ToxicidadToxicidad
--NeutropeniaNeutropenia ((especieespecie de de leucemialeucemia o bone marrow toxicity)o bone marrow toxicity)
--HipersensibilidadHipersensibilidad
--NeuropatiaNeuropatia perifericaperiferica
--AlteracionesAlteraciones del del ritmoritmo cardiacocardiaco
--PerdidaPerdida reversible de reversible de cabellocabello
15/06/2011 Juan José Vaquero 12
Taxol: química
N O
O
OHH
O
O
MeO
Me
OO
OH
O OO
Me
O
Ph
Ph
Ph
HOH 1 2
4
87
91012
13*
** *
* *
**
**
*
7
15/06/2011 Juan José Vaquero 13
Taxol: química
N O
O
OHH
O
O
MeO
Me
OO
OH
O OO
Me
O
Ph
Ph
Ph
HOH 1 2
4
87
91012
13*
** *
* *
**
**
*
OH en 2´mucho más reactivo que OH en 7frente a acetilación
OH en 7 se puedeoxidar selectivamente
N O
O
OHH
O
OAc
MeOAc
OO
OHOO
Ph
Ph
Ph
HOH 1 2 4
87
91012
13
No citotóxico
N
O
OHH
Ph
Ph
OH
OH
O
MeO
Ac
OOH
O OAc
HOH
Bz
1 2
4
87
91012
13
+
BH4NaCH2Cl2
No se reduce elcarbonilo en C9
Baccatina IIIN O
O
OHH
O
OAc
MeOAc
OO
OHOO
Ph
Ph
Ph
HOH OH1 2 4
87
91012
13
Reactivode MeerweinEt3O+BF4
-
No citotóxico
No se eliminael grupo amida
15/06/2011 Juan José Vaquero 14
Taxol: química
N O
O
OHH
O
O
MeO
Me
OO
OH
O OO
Me
O
Ph
Ph
Ph
HOH 1 2
4
87
91012
13*
** *
* *
**
**
*
El doble enlace C11-C12es poco reactivo (no se hidrogena, no forma epoxidocon MCPBA)
•Más activo que taxolfrente a tubulina
•Menos citotoxico en B16
Barton
Se puede desoxigenarselectivamente en C7
Similar citotoxicidadal Taxol en HTC116
Reactivode Bartono SmI2
Actividad similar a Taxol
Se puede desacetilarselectivamente en C10
N O
O
OHH
O
O
Me OOH
O OAc
Ph
Ph
HOH
Bz
O
1 2
4
87
91012
13**
RO
O
Me OOH
O OAc
HOH
Bz
1 2
4
87
91012
13
OAc
RO
O
Me O
O OAc
HOH
Bz
1 2
4
87
91012
13
8
15/06/2011 Juan José Vaquero 15
Taxol: química
N O
O
OHH
O
O
MeO
Me
OO
OH
O OO
Me
O
Ph
Ph
Ph
HOH 1 2
4
87
91012
13*
** *
* *
**
**
*
El 4-desacetoxitaxoles mucho menos activoque taxol
•Carbonato en C4 más activo que taxolEl benzoato en C2
o grupo similar es necesario
InactivoNo citotoxico
Menos activo y citotóxico que Taxol
No se puede desoxigenarselectivamente en C1. El derivadodesoxigenado se puede preparar a partir de Baccatina VI
O
O OMe
O
OH
OAc
RO
Me O
O HOH
Bz
1 2
4
87
91012
13
OAc
O
OH
OAc
RO
Me O
O HBz
1 2
4
87
91012
13
OH
OAc
O
OH
OAc
RO
Me O
H1 2
4
87
91012
13
15/06/2011 Juan José Vaquero 16
Taxol: química
N O
O
OHH
O
O
MeO
Me
OO
OH
O OO
Me
O
Ph
Ph
Ph
HOH 1 2
4
87
91012
13*
** *
* *
**
**
*
El 4-desacetoxitaxoles mucho menos activoque taxol
•Carbonato en C4 más activo que taxol
La cadena lateral del taxolse ha preparado por varias rutas.Se han obtenido varios análogosModificando la cadena lateral con resultados diversos
Menos activo y citotóxico que Taxol
No se puede desoxigenarselectivamente en C1. El derivadodesoxigenado se puede preparar a partir de Baccatina VI
O
O OMe
O
OH
OAc
RO
Me O
O HOH
Bz
1 2
4
87
91012
13
OAc
O
OH
OAc
RO
Me O
O HBz
1 2
4
87
91012
13
OBz
OH
OAc
O
OP
OAc
OH
Me O
H1 2
4
87
91012
13
N
OO
OSiR3Ph
Ph1.n-BuLi2.HF/Py
N OBoc
Ph CO2H
1.DCC/DMAP2.HCO2H
9
15/06/2011 Juan José Vaquero 17
Taxol: Síntesis total
N O
O
OHH
O
O
MeO
Me
OO
OH
O OOMe
O
Ph
Ph
Ph
HOH 1 2
4
87
91012
13*
** *
* *
**
**
*
•Se han descrito 6 síntesis totales desde 1994 hasta la fecha•Como la Baccatina III se puede convertir en Taxol uniéndole la cadena lateral la Baccatina ha sido un objetivo sintético de interés•La primera síntesis total se publica en 1994 por Holton y al año siguiente se publica la de Nicolau. La última aparece en 2000
15/06/2011 Juan José Vaquero 18
Taxol: Síntesis total
LA APROXIMACION DE HOLTON Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.
A B CD
Estrategia lineal AB ABC ABCD
10
15/06/2011 Juan José Vaquero 19
Taxol: Síntesis total
LA RETROSINTESIS DE HOLTON
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.
15/06/2011 Juan José Vaquero 20
Taxol: Síntesis total
LA SINTESIS DE HOLTON
• 5b se obtiene a partir de 5a (obtenido a partir de alcanfor) por sililación (TESCl, py).
• 5b se transforma en 6 (93%), por fragmentación y protección de C-13 (TBS).
• El enolato de 6 (HN(iPr),THF, MeMgBr, 25 ºC) da una reacción aldolica con 4-pentenal(THF, -23 ºC) y el producto se protege in situ para generar el carbonato 7
• La hidroxilación de 7 en C-2 (LDA, THF, -35 ºC, 0.5 h, despues -78 ºC, 1.0 molar equiv of (+)-canfosulfoniloxaziridina da el hidroxicarbonato 8 ( 85%).
•Reducción of 8 (20 molar equiv de Red-Al, tolueno, -78 ºC, da un triol que se convirtioen el carbonato 9 (Cl2C0, py, CH2Cl2, -78-25 ºC, 97%).
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.
11
15/06/2011 Juan José Vaquero 21
Taxol: Síntesis total
LA SINTESIS DE HOLTON Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.
•9 por oxidación de Swern conduce a la cetona 10 con un rendimiento del 95%
•El tratamiento 10 con 1.05 molar equiv de LTMP entre -25 -10 ºC genera la hidroxilactona 11 (90%) en un proceso similar a la transposición de Chan
Lee, S.D.; Chan, T.H.; Kwon, K.S. Tetrahedron Lett., 1984, 24, 3399
15/06/2011 Juan José Vaquero 22
Taxol: Síntesis total
LA SINTESIS DE HOLTON
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.
•11 se trata con I2Sm para eliminar el grupo hidroxilo en C-3a y generar el enol estable 12; tratamiento posterior con gel de silice produce una mezcla 6: 1 de la cis- y lactonas 13 (13c (conformación silla-bote) se aisla por cristalización
•La lactona trans (13t) se trata con 4 molar equiv de LTMP a -10 ºC seguido de adición de (±)-Canfosulfoniloxaziridina (5 molar equiv) para generar un 88% de 14c y 8% de 14t
•Reducción of 14c con Red-Al (THF, -78 ºC, 1.5 h) genera la lactona con fusión trans (88%) que se convierte en 15 por tratamiento con fosgeno (10 molar equiv, py, CH2Cl2, -23 ºC).
12
15/06/2011 Juan José Vaquero 23
Taxol: Síntesis total
LA SINTESIS DE HOLTON
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.
•Ozonolisis de la olefina terminal en 15, tratamiento (KMn04, KH2P04) y esterificación del ácido con diazometano genera el ester 5 (93%)
•Ciclación tipo Dieckmann de 5 y tratamiento posterior con LDA, THF, -78 ºC, 0.5 h y posteriormente con HOAc, THF da el ester 6 (93%)
•Al intentar la descarbometoxilaciónde 6 se produce reversión a 5; 6 se protege (pTsOH, 2-methoxypropenepara dar 7 (100%) que se transforma en 8a (PhSK, DMF, 86 ºC,3 h) o en 8b si se elabora la reacción en medio ácido (92%).
15/06/2011 Juan José Vaquero 24
Taxol: Síntesis total
LA SINTESIS DE HOLTON
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1599.
•Para asegurar la estructura de 8se desproteje de 8a con TBAF (1 molar equiv, THF, -10 ºC, 6 h) para generar el alcohol 9, que se oxida con tetrapropilamonioperruttenato (TPAP (cat.)/NMO, molec. sieves CH2Cl2, 25 ºC) para dar la cetona 10 (86%)
•Desproteccion de 10 (HF, py, CH3CN, 96%) da el diol carbonato 11. Este tambien se obtiene a partir de 12, que a su vez se obtiene de Baccatina III
13
15/06/2011 Juan José Vaquero 25
Taxol: Síntesis total
LA SINTESIS DE HOLTON Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1599.8b se protege (BOM chloride, EtN(iPr)2, CH2Cl2,
(Bu)4NI) para dar el derivado C-7 BOM 8c (92%).
8c se oxida (LDA, THF, TMSCl, -78 ºC) con mCPBA(hexane, 25 ºC, 5 h) en C-5a para generar 17 (86%)
Adición de BrMgMe a 17, genera el alcohol terciario 18 (95%).
Eliminacion en 18 con el reactivo de Burgess da el alcohol 19a (63%) que se convierte en el oxetano 21 a través del mesilato en C-5α (2Ob) o el toxilato (20c).
Tanto 20b como 20c ciclan al oxetano 21 (DBU, tolueno, 105 ºC) (80-85%). Acetilación de 21 (Ac2O, py,DMAP, 25 ºC) (70-75%) y desprotección de C-10 TES (HF py, CH3CN, 0ºC) da 22.
Adición a 22 de fenillitio (2.1 molar equiv, THF, -78 "C, conduce al C-2 benzoato que se transgforma en 23(85%) por oxidación (TPAP, NMO, molecular sieves, CH2Cl2, 25 ºC),
15/06/2011 Juan José Vaquero 26
Taxol: Síntesis total
LA SINTESIS DE HOLTON
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1599.
•Una solución del enolato de 23 en THF (4 molar equiv de KOtBu, THF, -78-0 ºC) se añade anhidrido benceno-seleninico (8 molar equiv, THF, 0 ºC) y posteriormente KOtBu (4 molar equiv, THF, -78 ºC). La acetilación directa (Ac20, py, DMAP, 25 ºC) da cuantitativamente 7-BOM-13-TBS baccatina III (24a)
•El tratamiento de 24a con TBAF produce la eliminación del benzoato. El grupo TBS se elimina con HF (pyridine, 90ºC) para dar la 7-BOM baccatina III (24b) (65%) y con TASF (THF, 25 ºC, 1 h) se obtiene un 94%
•La cadena lateral se consigue incorporar por tratamiento con LHMDS/THF y reacción con la lactama 25 (THF, 0ºC, 1 h). Desililación (HF, py, CH3CN, 0ºC) e hidrogenolisis del grupo C-7 BOM (H2, Pd/C, EtOH) da taxol con un 93% de rendimiento a partir de 24b.
14
15/06/2011 Juan José Vaquero 27
Síntesis de Taxol
LA APROXIMACION DE NICOLAU K. C. Nicolaou,* P. G. Nantermet, H. Ueno, R. K. Guy, E. A.Couladouros, E. J. Sorensen J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 624-633
Estrategia convergente A+C AC ACB ACBD
15/06/2011 Juan José Vaquero 28
Síntesis de Taxol
LA RETROSINTESIS DE NICOLAU K. C. Nicolaou,* P. G. Nantermet, H. Ueno, R. K. Guy, E. A.Couladouros, E. J. Sorensen J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 624-633
6
15
15/06/2011 Juan José Vaquero 29
Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAU K. C. Nicolaou,* J.-J. Liu, Z. Yang, H. Ueno, E. J. Sorensen, C. F. Claiborne, R. K. Guy, C.-K. Hwang, M. Nakada, and P. G. NantermetJ. Am. Chem. Soc. 1995,117, 634-644
(a) 1.2 equiv of MeMgBr, Et2O, 0 - 25 ºC, 8 h, then 0.2 equiv of p-TsOH, benzene, 65 ºC, 3 h, 70%;
(b) (b) 2.2 equiv i-Bu2AIH, CH2Cl2, -78 - 25 ºC, 92%;
(c) (c) 1.1 equiv of AczO, 1.2 equiv of Et3N, 0.2 equivDE DMAP, CH2Cl2, 0 - 25 ºC, 96%;
(d) (d) 1.0 equiv of 5, 1.5 equiv of 6, 130 ºC, 80%;
(e) (e) 6.0 equiv of KOH, t-BuOH, 70 ºC, 4 h, 90%
(f) (f) for 9, 1.1 equiv of TBSCl, 1.2 equiv of imidazole, CH2Cl2, 25 "C, 2 h, 85%; for 10, 1.2 equiv of MEMCl, 1.3 equiv of i-Pr2NEt, CH2Cl2, 25 ºC, 3 h, 95%.
15/06/2011 Juan José Vaquero 30
Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAU K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 634-644
(a) 1.1 equiv KH, 1.05 equiv PhCH2Br,THF, 0 - 25 ºC, 37%
(b) 1.1 equiv LiN-i-Pr2, DME, -78 ºC, 2 h, despues1.07 equiv of N-phenyltrifluoromethanesulfonimide, DME, -78 - 0 ºC, 4 h, 80%;
(c) 0.90 equiv Me3SnSnMe3, 6.35 equiv LiCl, 0.02 equiv (Ph3P)Pd, THF, 60 "C, 18 h, 90%;
(d) 1.0 equiv of PhCOCl, 0.05 equiv PhCH2Pd(Cl)(Ph3P)2, HMPA, 65 ºC, 18 h, 65%;
(e) (e) for 15, 1.0 equiv of (2,4,6-triisopropilbencenosulfonil)-hidrazina, THF, 25 ºC, 24 h, 88%; for 16, 1.0 equiv of (2,4,6-triisopropilbencenosulfonil)hydrazina, MeOH 25 "C, 4 h, 85%. Ar = 2,4,6-triisopropylbenceno, HMPA = hexametil-fosforamida
16
15/06/2011 Juan José Vaquero 31
Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAU K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 634-644
cd e
(a) 5.0 equiv of i-Bu2AlH, CHKlz, -78 - 25 "C, 95%;
(b) (b) H2, 0.2 equiv of PdC, EtOAc, 3 h, 100%;
(c) (c) 1.0 equiv of KH, 1.0 equiv of PhCH2Br, THF, 0-25 "C, 85%;
(d) 2.0 equiv PDC, molecular sieves, CH2Cl2,O – 25 ºC, 90%;
(e) Shapiro, 16, 2.1 equiv of n-BuLi, THF, -78 ºC, 0.5 h, then 0 "C,10 min, 1.3 equiv of 21, THF, 0 - 25 ºC, 5 h, 83% (2:l d.m.)
(f) 1.1 eq t-BuOOH, 0.014 eq VO(acac)z, PhH, 25º C, 91%;
(g) 2.0 equiv of LiAlH, Et2O, 0 ºC, 20 min, 25 ºC, 96%;
(h) 2 equiv of 2,2-dimetoxipropano, 0.2 equiv CSA, CH2Cl2, 25 ºC, 12 h, 85%. Bn = CH2Ph, acac = acetilacetonato.
15/06/2011 Juan José Vaquero 32
Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 634-644
30
f(a) H2,20% Pd(OH)2 /C, EtOH, 25
ºC,100%;
(b) 1.2 equiv of Ac20, 1.3 equivDMAP, CH2Cl2, 0 - 25 ºC, 2.5 h, 97%;
(c) 1.0 equiv TiCl4, CH2Cl2,-78 ºC, despues -20 ºC, 65%;
(d) 0.1 equiv of K2CO3, MeOH, 25 ºC, 4 h, 91%;
(e) 0.05 equiv TPAP, 3.0 equiv NMO, 4-A sieves, CH2Cl2,25 ºC, 87%;
(f) McMurry 8.0 equiv of TiCl4-(DME) 1.5 equiv Zn-Cu, DME, 50 ºC, 40% 31, 25% (32);
(g) MnO2, CH2Cl2, 25 ºC, 90%;
(h) Ac2O, py, CH2Cl2, 25 ºC, 98%;
(i) 30 equiv PCC, 30 equiv of NaOAc, Celita, bencene reflujo, 2 h, 71%.
17
15/06/2011 Juan José Vaquero 33
Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU K. C. Nicolaou,* Z. Yang, J.-J. Liu, P. G. Nantermet, C. F. Claiborne, J. Renaud,R. K. Guy, and K. Shibayam J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 645-652
(a) 1.3 equiv TPSCl, 1.35 equiv imidazol, DMF, 25 ºC, 12 h, 92%;
(b) 1.2 equiv KH, 1.2 equiv PhCH2Br, Et2O, 25 ºC, 1 h, 88%;
(c) 3.0 equiv LiAlH4, Et2O, 25 ºC, 12 h, 80%;
(d) 5.0 equiv 2,2-dimetoxipropano, 0.05 equivde ácido canfosulfónico(CSA), CH2Cl2/Et2O (98:2), 25 ºC, 7 h, 82%;
(e) (e) 0.05 equiv TPAP, 1.5 equiv NMO, CH3CN, 25 "C, 2 h, 97%.
TPS =Si-t-BuPh2.
15/06/2011 Juan José Vaquero 34
Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 645-652
(a) 1.1 equiv 9, 2.3 equiv n-BuLi, THF, -78 -0 ºC, 1.0 equiv 8, THF, -78 ºC, 0.5 h, 82%;
(b) 0.03 equiv of VO(acac)2, 3.0 equiv of t-BuOOH, PhH, 4-A, moleculas sieves, 25 ºC, 14 h, 87%;
(c) 5.0 equiv of LiAlH4, 25 ºC, Et2O, 76%;
(d) 3.0 equiv KH, Et20:HMPA (3:1), 1.6 equiv de fosgeno, 25 ºC, 0.5 h, 86%
(e) 3.8 equiv TBAF, THF, 25 ºC , 80%;
(f) 0.05 equiv TPAP, 3 .O equiv NMO,CH3CN, CH2Cl2, (2:1), 25 ºC, 92%.
18
15/06/2011 Juan José Vaquero 35
Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 645-652
TiCl4/Zn-Cu, DME, reflux, 3.5 h (McMurry)
15/06/2011 Juan José Vaquero 36
Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU K. C. Nicolaou, H. Ueno, J.-J. Liu, P. G. Nantermet, Z. Yang, J. Renaud,K. Paulvannan, and R. Chadha J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 653-659
(a) 1.5 equiv of Ac2O, 1.5 equiv DMAP, CH2Cl2,25 ºC, 95%.
(b) TPAP/NMO, CH3CN, 25 ºC, 2 h, 93%;
(c) 30 equiv (PCC), 50 equiv NaOAc, Celita, benceno, reflujo, 1 h, 50%.
19
15/06/2011 Juan José Vaquero 37
Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 653-659
(a) BH3.THF, THF, 0 ºC,H2O2, NaHC03, 25 ºC, 1 h, 42%
(b) MeOH:conc HC1 (2:l) 25 ºC, 5 h, 80%
(c) Ac2O, py, 0.05 equiv DMAP, CH2Cl2,25 ºC, 0.5 h, 95%;
(d) (d) H2, 10% Pd(OH)2/C, EtOAc, 25 ºC, 0.5 h, 97%;
(e) HF/py, THF, 25 ºC, 2 h, 96%.
TES = SiEt3.
15/06/2011 Juan José Vaquero 38
Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 653-659
(a) 25 equiv EtsSiCl, py, 25 ºC,12 h, 85%;
(b) 10 equiv K2C03, MeOH-H20, 0 ºC, 97%;
(c) 10 equiv Me3SiCl, 30 equiv of py, CH2Cl2, 0 ºC
(d) 15 equiv of Tf2O, 30 equiv of i-Pr2NEt, CH2Cl2, 0 ºC;
(e) 0.05 equiv CSA, MeOH, 25 ºC, 15 min, despues silicagel, CH2Cl2, 25 ºC, 1 h, 40%;
(f) 8.0 equiv Ac2O, 15 (DMAP), CH2Cl2, 25ºC, 94%;
(g) 10 equiv MsCl, 20 equiv DMAP, CH2Cl2, 25 ºC, 73%;
(h) 10 equiv of K2CO3, MeOH, H2O, 0 ºC, 15 min;
(i) 12 equiv of n-Bu4NOAc, butanone, reflux, 72%
Tf = SO2CF3, Ms = SO2CH3.
20
15/06/2011 Juan José Vaquero 39
Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 653-659
(a) 5.0 equiv PhLi, THF, -78 "C, 10 min, despues 10 equiv of Ac2O, 5.0 equiv DMAP, CH2Cl2, 2.5 h, 80%;
(b) 30 equiv PCC, 30 equiv NaOAc, Celita, benceno reflujo, 1 h, 75%;
(c) excess NaBH4 MeOH, 25 ºC, 3 h, 94%
(d) 3.0 equiv of NaN(SiMe3)2, 3.5 equiv 42, THF, 0 ºC, 86%
(e) HF-py, THF, 25 ºC, 1.25 h, 80%.
TES = SiEt3, Bz = COPh.
15/06/2011 Juan José Vaquero 40
Síntesis de Taxol
LA APROXIMACION DE DANISHEFSKY Samuel J. Danishefsky, John J. Masters,Wendy B. Young, T. Link, Lawrence B. Snyder, Thomas V. Magee, David K. Jung, Richard C. A. Isaacs, William G. Bornmann, Cheryl A. Alaimo, Craig A. Coburn,and Martin J. Di Grandi1iJ. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2843-2859.
Estrategia convergente A+C AC ACB ACBD
21
15/06/2011 Juan José Vaquero 41
Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE DANISHEFSKY Samuel J. Danishefsky y otros J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2843-2859.
La sintesis de Danishefsky synthesis es la unica que comienza con el anillo de oxetano preformado. Los pasos clave son la protección del OH en C-4 como bencilo. El intermedio CD 74 se preparo a partir de la cetona de Wieland–Miescher y se acoplo con el sinton del anillo A 73 para dar la unidad A–CD 75. La formacion del sistema ABCD 76 se consiguio con la reacción de Heck. 76 se transforma en 77por oxidacion y transformaciones funcionales y finalmente 77 se convirtió en baccatina III por oxidación.
15/06/2011 Juan José Vaquero 42
Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE WENDERP. A. Wender, N. F. Badham, S. P. Conway, P. E. Floreancig, T. E. Glass, C. Granicher, J. B. Houze, J. Janichen, D. Lee, D. G. Marquess, P. L. McGrane, W. Meng, T. P. Mucciaro, M. Muhlebach, M. G.Natchus, H. Paulsen, D. B. Rawlins, J. Satkofsky, A. J. Shuker, J. C. Sutton, R. E. Taylor and K. Tommoka, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 2755; (b) P. A. Wender, N. F. Badham, S. P. Conway, P. E. Floreancig, T. E. Glass, J. B. Houze, N. E. Krauss, D. Lee, D. G. Marquess, P. L. McGrane, W. Meng, M. G. Natchus, A. J. Shuker, J. C. Sutton and R. E. Taylor, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 2757.
La sintesis Wender, al igual que la de Holton, es lineal.
A AB ABC ABCD
Se incia con verbenona que aporta 10 de los 20 carbonos de Baccatina III. La verbenona se transforma en 78, que sufre rotura oxidativa en un proceso similar al que sucede en la sintesis de Holton. 79 se convierte en 80 manipulando el C-3 y condensación aldolica. Finalmente se introduce el anillo de oxetano. La sintesistiene 37 pasos y es considerada la sisntesis mas corat de taxol
22
15/06/2011 Juan José Vaquero 43
Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE KUWAJIMA
La sintesis de Kuwajima se da a conocer en 1998 apareciendo el articulo en 2000. Se basa en la construccion
A + C AC ABC ABCD
El sinton del anillo A (83) se preparo en 16pasos a partir de alcohol propargilico. Se acoplo con el sinton del anillo C (82) para dar el aducto A–C (84).
84 se trasformo en 85, empleando metodologia novedosa y este en el intermedio 86; el grupo metilo C-18 se genera viaciclopropanación. La incorporación del oxetano genera baccatina III.
H. Kusama, R. Hara, S. Kawahara, T. Nishimori, H. Kashima, N.Nakamura, K. Morihira and I. Kuwajima, J. Am. Chem. Soc., 2000,122, 3811.
15/06/2011 Juan José Vaquero 44
Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE MUKAIYAMAT. Mukaiyama, I. Shiina, H. Iwadare, M. Saitoh, T. Nishimura, N. Ohkawa, H. Sakoh, K. Nishimura, Y.-I. Tani, M. Hasegawa, K. Yamada and K. Saitoh, Chem. Eur. J., 1999, 5, 121.
La ultima sintesis publicada es la de Mukaiyama (1999)
Es la unica que utiliza como material de partida un sistema aciclico ( 87) que se transforma en el sinton del anillo B (88). Los anillo C y A (en este orden) se construyen sobre B para dar el intermedio 89 y despues 90. La incorporacion del oxetano completa la síntesis.
23
15/06/2011 Juan José Vaquero 45
Análogos de Taxol
15/06/2011 Juan José Vaquero 46
Taxol
Bibliografia general
1. Wani, M. C.; Taylor, H. L.; Wall, M. E.; Coggon, P.; McPhail, A. T. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325-2327.
2. Suffness, M.; Wall, M. E. In Taxol: Science and Applications; Suffness, M., Ed.; CRC Press: Boca Raton, FL, 1995; pp 3-25.
3 Schiff, P. B.; Fant, J.; Horwitz, S. B. Nature 1979, 277, 665-667.
4 Holmes, F. A.; Walters, R. S.; Theriault, R. L.; Forman, A. D.; Newton, L. K.; Raber, M. N.; Buzdar, A. U.; Frye, D. K.; Hortobagyi, G. N. J. Natl. Cancer Inst. 1991, 83, 1797-1805.
5 Markman, M. Yale Biol. Med. 1991, 64, 583-590.
6. Swain, S. M.; Honig, S. F.; Tefft, M. C.; Walton, L. Invest. New Drugs 1995, 13, 217-222.
7. Levin, M. Drugs Today 2001, 37, 57-65.
8. Kingston, D. G. I.; Jagtap, P. G.; Yuan, H.; Samala, L. In Progress in the Chemistry of Organic Natural Products; Herz, W.; Falk, H.; Kirby, G. W.; Eds.; Springer: Wien, 2002; Vol. 84, pp 53-225.
9. Gueritte, F. Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 1229-1249.
10. 13. David G. I. Kingston Chem. Commun., 2001, 867–880
11. Miller, M. L.; Ojima, I. Chem. Record 2001, 1, 195-211.
12. Changhui Liu, Jeannine S. Strobl, Susan Bane, Jennifer K. Schilling, Meredith McCracken,
Sabarni K. Chatterjee, Rayhana Rahim-Bata, and David G. I. Kingston J. Nat. Prod. 2004, 67, 152-159
13. Nicholas H. Oberlies, David J. Kroll J. Nat. Prod. 2004, 67, 129-135