Post on 28-Sep-2018
Esclerosis múltiple: Conceptos actuales y futuros desafíos
Dr. Jorge Correale
Departamento de NeurologíaInstituto de Investigaciones Neurológicas Dr. Raúl Carrea (FLENI)
Buenos Aires, Argentina
¿Qué es la EM?
Es la enfermedad desmielinizante
autoinmune más frecuente que
afecta elsistema nervioso central
Hipótesis Etiopatogénicas
• Existencia de una infección viral persistente
• Proceso autoinmune con pérdida de tolerancia hacia antígenos de la mielina.
• Presencia de un fenómeno de mímica molecular entre antígenos virales y proteínas de la mielina.
Virus propuestos como agentes etiológicosde la Esclerosis Múltiple
• Sarampión
• VS-5
• CMV
• EBV
• HSV 1,2
• Coronavirus
• HHV-6
• Paperas
• Rubeola
• Influenza A,B
• Parainfluenza 1,2,3
• Adenovirus
• HTLV-1,2
• VSR
Evidencias de daño autoinmune en laEsclerosis Múltiple
• Características anatomopatológicas de la lesión.
• Similitud con EAE y encefalomielitis post-vaccinal.
• Anormalidades de los linfocitos T.
• Anormalidades de Inmunoglobulinas. • Incremento de la enfermedad luego del uso de IFN-γ
Evidencias de daño autoinmune en laEsclerosis Múltiple
• Presencia de un background inmunogenético
• Observaciones de la historia natural de la enfermedad:– Predominancia femenina– Curso con exacerbaciones y remisiones– Influencia del embarazo
Requisitos para el desarrollo de una enfermedad autoinmune
Ermann and Fathman, Nature Immunology, 2001
Genes
Environment
Autoimmunedisease
Immuneregulation
T
DC B
Edad de inicioSexo
2F/1M 20 - 40 años
Etnia
¿A quiénes afecta?¿A quiénes afecta?
Bajo riesgo
ALTO riesgo
Recaída-remisión
Secundaria Progresiva
Progresión de la discapacidadcon o sin recaídas sobreimpuestas
Tiempo
Dis
capa
cida
d
SDA
Interacciones del péptido antigénico con el receptor de células T y el complejo mayor de histocompatibilidad
Dispersión de Epítopes
PLP
PLPPLP
PLPPLP
PLP
PLP
MBPMBPMBPMBP
MBP
MBP
MBP
MOG
MOG
MOG
MOGCELULAS DE MEMORIA
CELULAS NAIVECELULAS ACTIVADAS
Inducción de moléculas de adhesión
Fenómenos neuroprotectores en el curso del daño del SNC
Oligodendrocytes Neurons
Antibodies• ↑ Ca ²⁺ influx and cystoskeletal changes• Opsonization myelin debris• ↓ Caspase-3 activity• Inhibition NOGO and MAG (+)
(-)Apoptosis
T
B Antibodies
(+)
Oligodendrocyte progenitors
Neurotrophins and Growth factors
Macrophages•Remove myelin debris
TNF-α IL- 1
TNFR2(+) Astrocytes
(+)
Factores antiinflamatorios y neuroprotectivos
Citoquinas Th2TGF-βTNFL-1PGsReceptores solublesTIMPAntitrombinaBDNF, NTs, GDNF, NGF, LIF
Factores proinflamatorios y
neurotóxicos
Citoquinas Th1TNFIL-1LeucotrienosMMPNOGlutamatoAnticuerpos + complementoCitotoxicidad
El resultado final de la respuesta inmune resulta del balance entre factores pro-inflamatorios y anti-inflamatorios
La evolución de la Esclerosis Múltiple
Relapsing remitting MS
Neurodegeneración
Progresión
Atrofia/ Agujeros negros
Mínimo refuerzo post-Gd
Inmunoterapia: No efecto en la progresión
EM Brotes y Remisiones EM progresiva
Inflamación
Recaídas
Refuerzo post- Gd
Lesiones multifocales sustancia blanca
Inmunoterapia: disminución recaídas
Mecanismos de daño axonal
Antibodies + Complement
MacrophagesMicroglia
CD 8+ T cellsPerforineCD 8
M H C C la s s I
TCD 4
NOTNF-
GlutamateMMPs
V
M
NA+/K+ATPase
N a+Na+K+
CI Na /Ca+ 2+Na 1.6v
Na+ Ca2+
C a 2+
Ca2+
N type Cachanne l
2÷
ATP
Na
Mitochondria Axoplasmicreticulum
CalpainphospholipasesPKCON synthase
O N(-)
(+)K + K +
La vía Nogo
GLIAL CELL
Nogo- AMAG
P 75
Lingo-1
Rho-GDI / GEF
Rho activation
C AMP
CofilinP
ActinActin dynamics
affected
PKA
NEURON
NgR
OM gp
Rho Rac
Upregulation of Lim - Kinase
Growth conecollapse
Ca2+
Unknownreceptor
Plexin B1
Sema 4DCSPG
Inhibición de Lingo-1promueve el crecimiento axonal
Requisitos para el desarrollo de una enfermedad autoinmune
Ermann and Fathman, Nature Immunology, 2001
Genes
Environment
Autoimmunedisease
Immuneregulation
T
DC B
Introducción
Ascherio A, Munger KL. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: the role of infection. Ann Neurol. 2007 Apr;61(4):288-99
La Esclerosis Múltiple afecta a 2.500.000 personas en el mundo.
La Esclerosis Múltiple presenta mayor prevalencia en latitudes al Norte del Ecuador.
Estudios migratorios demuestran cambios en la prevalencia de la enfermedad conforme la edad de migración.
Variaciones en prevalencia e incidencia de la Esclerosis Múltiple pueden explicarse por factores ambientales.
El tabaquismo está asociado con un incremento del riesgo de padecer Esclerosis Múltiple
Handel AE, Williamson AJ, Disanto G, Dobson R, Giovannoni G, Ramagopalan SV. Smoking and Multiple Sclerosis: An Updated Meta-Analysis. PLoS ONE. 2011 Jan. 13;6(1):e16149.
El tabaquismo está asociado con la progresión de la discapacidad en la Esclerosis Múltiple.
Hernán MA, Olek MJ, Ascherio A. Cigarette smoking and incidence of multiple sclerosis. Am J Epidemiol. 2001 Jul. 1;154(1):69-74.
Healy BC, Ali EN, Guttmann CRG, Chitnis T, Glanz BI, Buckle G, et al. Smoking and disease progression in multiple sclerosis. Arch Neurol. 2009 Jul.;66(7):858-864.
Handel AE, Williamson AJ, Disanto G, Dobson R, Giovannoni G, Ramagopalan SV. Smoking and Multiple Sclerosis: An Updated Meta-Analysis. PLoS ONE. 2011 Jan. 13;6(1):e16149.
El tabaquismo está asociado con la progresión de la discapacidad en la Esclerosis Múltiple.
El tabaquismo interactúa con factores genéticos y ambientales.
Hedstrom AK, Sundqvist E, Baarnhielm M, Nordin N, Hillert J, Kockum I, et al. Smoking and two human leukocyte antigen genes interact to increase the risk for multiple sclerosis. Brain. 2011 Feb. 24;134(3):653-664.
Simon KC, van der Mei IAF, Munger KL, Ponsonby A, Dickinson J, Dwyer T, et al. Combined effects of smoking, anti-EBNA antibodies, and HLA-DRB1*1501 on multiple sclerosis risk. Neurology. 2010 Apr. 7;
El tabaquismo interactúa con factores genéticos y ambientales.
Handel AE, Williamson AJ, Disanto G, Handunnetthi L, Giovannoni G, Ramagopalan SV. An updated meta-analysis of risk of multiple sclerosis following infectious mononucleosis. PLoS ONE. 2010;5(9).
Incremento del riesgo de Esclerosis Múltiple luego de padecer Mononucleosis infecciosa.
Farrell RA, Antony D, Wall GR, Clark DA, Fisniku L, Swanton J, et al. Humoral immune response to EBV in multiple sclerosis is associated with disease activity on MRI. Neurology. 2009 Jul. 7;73(1):32-38.
Asociación entre respuesta inmune contra EBV y actividad de la enfermedad en estudios de RMN.
La Hipótesis higiénica
Fleming JO. Multiple sclerosis and the hygiene hypothesis. Neurology 2006;67:2085-2086 Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N Engl J Med, Vol. 347, No. 12. (2002)
Caracterización de la producción de citoquinas por células mononucleares mediante ELISPOT
0
50
100
150
200
250
0 0,5 1 1,5 2 Infected Uninfected Controls
125
3140
IL-10
0
50
100
150
200
250
300
0 0,5 1 1,5 2
185
5771
TGF- β
Infected Uninfected Controls
Resultados clínicos y radiológicos en pacientes con EM infectados por helmintos y que recibieron tratamiento antiparasitario
Infecciones sistémicas en pacientes con EM
Semanas
MRI
1 2 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
ARP
Estudios inmunológicos
Estudios inmunológicos
MRI
Estudios inmunológicos
Estudios inmunológicos
Estudios inmunológicos
Documentación clínica y
microbiológica de la infección
Vitamina D como un factor ambiental que puede afectar la prevalencia de EM.
Existe una reducción del riesgo de desarrollar EM en asociación con la exposición solar y el uso de suplementos de Vitamina D (Munger et al., 2004; van der Mei et al., 2001).
Existe una asociación entre latitud y prevalencia de EM por un lado, y cantidad de de luz solar y niveles séricos de Vitamina D en la población general por el otro.
Un estudio longitudinal realizado entre pacientes de América del Norte mostró decremento del riesgo de desarrollar EM en pacientes cuacásicos con altos niveles séricos de 25(OH) Vitamina D. (Munger et al., 2006).
Van derMei et al., Neuroepidemiology 2001; 20:168
Resumen efectos Vitamina D
• Pacientes con EM RR particularmente durante las exacerbaciones presentan niveles séricos bajos de 25(OH) Vitamina D, y 1,25 (OH)2 Vitamina D, en comparación con sujetos controles.
• VDR es inducido por la activación de células T y la presencia de 1,25 (OH)2 Vitamina D.
• Células T metabolizan 25 (OH) Vitamina D a 1,25 (OH)2 Vitamina D.
• La Vitamina D posee diferentes efectos inmunomoduladores sobre las células T CD4+:
– Inhibe la proliferación de células T CD4+
– Incrementa el desarrollo de células secretoras de IL-10 e inhibe el desarrollo de células productoras de IL-6 e IL-17.
– Induce células regulatorias T CD4+CD25+FoxP3+ a través de una vía mediada por IDO:
• Expansión de células CD4+CD25+FoxP3+
• Incremento de la apoptosis de células CD4+CD25- sobre células CD4+CD25+
• Conversión de células CD4+CD25- en células CD4+CD25+
Preguntas y direcciones futuras
• Posee la Vitamina D un efecto protector en EM?
• Tiene la Vitamina D algún rol en el control de la progresión de la enfermedad luego que esta comenzó?
• Los niveles séricos de Vitamina D deben ser medidos sistemáticamente?
• Los estudios sobre el uso de Vitamina D son aún limitados:– Deben realizarse estudios extensos aleatorizados que
permitan saber si los suplementos de Vitamina D contribuyen a la prevención de EM.
– Se requieren estudios terapéuticos más extensos (fase II y III).
• La dosis adecuada de Vitamina D debe ser determinada. • El uso de análogos de la Vitamina D como agentes
inmunomoduladores debe ser explorado.