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BIOMARCADORES EN CÁNCER DE MAMA
Dr Cristian VillanuevaHospital Universitario de Besançon
Francia
• Definición
• Clasificación
Biomarcadores en Cáncer de Mama
• Uso de marcador tumoral en Cáncer de mama
• Ixabepilona: Tubulina BIII y proteína Tau
Un biomarcador es cualquier indicador biológico,químico o biofísico de un proceso biológico subyacente.
Perspectiva médica: Un biomarcador es una
Biomarcadores en Cáncer de Mama
Perspectiva médica: Un biomarcador es unacaracterística fisiológica indicatoria de salud yenfermedad
Biomarkers Definitions Working Group, Clin Pharmacol Ther 2001;69:89-95
Biomarcador de cáncer: una alteración molecular,celular, tisular o de procesos que entrega una indicaciónde comportamiento de cáncer actual, o con mayorimportancia, futuro.
Biomarcadores en Cáncer de Mama
Hayes et al.J Nat Cancer Inst 1996;88(20):1456-1466
ESTRUCTURAS BIOQUÍMICAS
GENÓMICAS
PROTEÓMICAS
METABOLÓMICAS
Medicina Personalizada
Todos los pacientes con el mismo
No Beneficio+ Toxicidad
Walgren, RA et al. JCO 2005
con el mismo diagnóstico + Beneficio
+ Toxicidad
+ BeneficioNo Toxicidad
No BeneficioNo Toxicidad
30
40
50 CMF45.0%
Rec
urr
enci
a
41.6% Anthr.33.9
0 5 10
10
20
30
0
Rec
urr
enci
a
years
Tasas de recurrencia (%/año) y análisis logrank
% ±SE
Aumento 10 años 3.4% (SE 1.2)Logrank 2p = 0.0002
31.0
EBCTCC. Lancet 2005;365:1687-717
OBJETIVO (I)
Detectar cánceres en sus fases mástempranas y tratables
Biomarcadores en Cáncer de Mama
tempranas y tratables
•Mejorar la respuesta del paciente
OBJETIVO (II)Mejorar las respuestas de los pacientesasegurando que cada paciente reciba los fármacoscon mayor probabilidad de ser efectivos para untumor en particular.
Biomarcadores en Cáncer de Mama
tumor en particular.
• Porcentaje de respuesta• Toxicidad limitada• Capacidad para mejorar costo-eficacia deltratamiento
Uso de Biomarcadores de Cáncer en Atención al
PacientePaciente
ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO
Evaluar la probabilidad de desarrollo delcáncer (o recurrencia)
QUIMIOPREVENCIÓN Identificar y dirigirse a mecanismos molecularesde carcinogénesis en tejidos precancerosos
Biomarcadores en la Atención de Pacientes
INVESTIGACIÓN Detectar y tratar cánceres en fases tempranasen la población asintomática
DIAGNÓSTICO Establecer definitivamente la presencia decáncer
CLASIFICACIÓN Clasificar pacientes por subgrupo deenfermedad
Nass S J. Cancer Biomarker. Inst of Medecine of Nat. Acad. 2009:19-28
PRONÓSTICO Predecir la probable respuesta del cáncer,independiente de la terapia, para establecer laagresividad del tratamiento
PREDICCIÓN DE ESTRATIFICACIÓN TERAPÉUTICA
Predecir respuesta a terapias particulares y escogerel fármaco con mayor probabilidad de lograr unarespuesta favorable en un paciente dado
Biomarcadores en la Atención de Pacientes
MANEJO DEL RIESGO Identificar pacientes con una alta probabilidad deefectos adversos del tratamiento
MONITOREO DE LA TERAPIA
Determinar si una terapia tiene el efecto esperadosobre una enfermedad y si se manifiestan efectosadversos
VIGILANCIA POST TRATAMIENTO
Detección temprana y tratamiento de enfermedadrecurrente
Nass S J. Cancer Biomarker. Inst of Medecine of Nat. Acad. 2009:19-28
RECOMENDACIONES PARA EL USO DE MARCADORES TUMORALES EN
CÁNCER DE MAMACÁNCER DE MAMA
ASCO 2007
Marcador Específico
Recomendación 2007
CA 15-3CA 27.29CEA
•Para monitorear pacientes con CMM durante terapia activa. Sepuede usar junto con imágenes diagnósticas, historia y examenfísico.•En ausencia de enfermedad medible, el incremento se puedeusar para indicar falla terapéutica
Recomendaciones
Harris L et al. JCO 2007;25:5287-5312
usar para indicar falla terapéutica
ERs y PgRs •Se debería medir con cada CM y CMM invasivo primario si losresultados afectaran la planificación del tratamiento•Identificar pacientes con mayor probabilidad de beneficio conterapia endocrina•DCIS: candidatos para terapia endocrina: datos son insuficientespara recomendar medición de rutina
Marcadores de proliferación en base a IHC
•Datos insuficientes para recomendar medición de Ki67, ciclina
D, ciclina E, p27, p21, timidina quinasa, topoisomerasa II, uotros marcadores de proliferación
Marcador Específico
Recomendación 2007
uPA y PAI-1 • Se podría usar para la determinación del pronóstico enpacientes con CM recién diagnosticados negativos paranódulos (ELISA)
Análisisproteómico
• Los datos actuales son insuficientes para recomendar eluso de modelos proteómicos para el manejo de pacientescon CM
Recomendaciones
Harris L et al. JCO 2007;25:5287-5312
Análisis multiparámetro de expresión de genes para BC
Oncotipo DX: N-, receptor de estrógenos + CM. • Predice riesgo de recurrencia en pacientes tratados conTamoxifeno• Predice la obtención de un beneficio terapéutico máximocon Tamoxifeno coadyuvante y tal vez no requerirquimioterapia coadyuvante• Puntaje de recurrencia alto: relativamente más beneficiocon quimioterapia coadyuvante (CMF)
Ensayos decélulas tumoralesen circulación
• No se debería usar para diagnosticar CM o influir en lasdecisiones terapéuticas en pacientes con CM
Marcador Específico
Recomendación 2007
HER2 •Se debe evaluar en cada CM invasivo primario almomento del diagnóstico o recurrencia (orientar selecciónde T)•Asociado en general a un peor pronóstico•Se debería usar para identificar pacientes en quienes T
Recomendaciones
Harris L et al. JCO 2007;25:5287-5312
•Se debería usar para identificar pacientes en quienes Tpodría ser beneficioso para el tratamiento•Identifica pacientes que tienen mayores beneficios con laterapia coadyuvante a base de antraciclina• No se debería usar para rechazar terapia endocrina enpacientes CM-positivos a receptores hormonales, niutilizarse para seleccionar un tipo específico de terapiaendocrina respecto a otra.
Dominio extracelular circulante de HER 2
•Su medición no se recomienda en la actualidad paraningún contexto clínico
T: Trastuzumab
Impacto de trastuzumab en la respuesta natural
• 2091 pacientes M+– HER2- : 1 782– HER2+ Trastu- : 118– HER2+ Trastu+ : 191
• Mediana seguimiento 18 meses 0,8
1,0
Sob
revi
da
tota
l
HER2-
HER2+ trastuzumab-
HER2+ trastuzumab+
• Sobrevida total 5 años– 24,5 %– 13,2 %– 23,4 %
ASCO 2008 - D’après S. Dawood et al., abstract 1018 actualisé
0
0
12 24 36 48 60
0,2
0,4
0,6
Desde el diagnóstico (meses))
Sob
revi
da
tota
l
Diseño del estudio EGF30001
RANDOM
Criterios de inclusión centrales• CM Fase III/IV incurable• Sin tratamiento previo para CMM• HER2-negativo no evaluado
Paclitaxel 175 mg/m2 q3w +lapatinib 1500 mg po qd
n=291
Factores de estratificación
Livingston RB, et al. J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings 2008; 26(Suppl.): Abstract 1006 and oral presentation
MIZ A CION
Variables• Primaria: TTP• Secundarias: SLE, SG,
Calidad de vida, seguridad
Paclitaxel 175 mg/m2 q3w + placebo po qd
n=288
Factores de estratificación• Sitios con enfermedad• Fase de la enfermedad
N=579Data from Di Leo, et al. J Clin Oncol 2008; In press
P + L(n = 52)
P(n = 39)
Median, mes 8.1 5.8
HR (95% CI) 0.57 (0.34, 0.93)
Valor P 0.011
Tiempo para progresión mediante estado de HER2
HER2-positivo HER2-negativoP + L
(n = 199)P
(n = 202)
Median, mes 5.8 5.3
HR (95% CI) 1.04 (0.83, 1.30)
Valor P 0.747
Total 75 eventos (83%) Total 299 eventos (75%) 60
70
80
90
100
Sin
pro
gres
ión
acu
mu
lad
o, %
60
70
80
90
100
Interaction test p = 0.032 (Cox’s proportional hazards model)
0
10
20
30
40
50
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Tiempo, meses
Sin
pro
gres
ión
acu
mu
lad
o, %
P + Lapatinib
P + placebo
0
10
20
30
40
50
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Tiempo, meses
P + Lapatinib
P + placebo
Livingston RB, et al. J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings 2008; 26(Suppl.): Abstract 1006
Resistencia a Trastuzumab Debido a Deficiencia de PTEN
Adaptado de Pandolfi, P. P. N Engl J Med 2004;351:2337-2338
Expresión de ErbB2 truncado (p95ErbB2): relevancia clínica
• Podría surgir por desprendimiento proteolítico o sitio de inicio de traducción alternativo1–3
Dominio extracelular (ECD) liberado
• Encontrado hasta en 30% de tumores y líneas celulares de cáncer de mama ErbB2-positivos4
• Correlacionado con el grado de compromiso nodular y sobrevida4,5 total y libre de enfermedad reducidos
1. Christianson et al. Cancer Res 1998;58:5123-9; 2. Codony-Servat et al. Cancer Res 1999;59:1196-201; 3. Anido et al. Embo J 2006;25:3234-44 4. Molina et al. Clin Cancer Res 2002;8:347-53; 5. Saez et al. Clin Cancer Res 2006;12:424-31; 3.
Truncated ErbB2 receptor
Pacientes que tienen un receptor p95ErbB2 no parecen responder a trastuzumab
ErbB2 (n=37)
Pacientes CMM ErbB2-positivos que reciben trastuzumab (N=46)2
p95ErbB2 (n=9)
ORR: 51% ORR: 11%p=0.029
Saez et al. Clin Cancer Res 2006;12:424–31, Scaltriti et al. J Natl Cancer Inst 2007;99:628–38, Xia et al. Oncogene 2004;23:646-53
HER2 y TOPO II2120 de 3222 pacientes estudiados
HER2Región central
17 q 12 17 q 21.1 17 q 21.2
1285 pcts (60%)
N=2120
Topo II
TOPO II region
1285 pcts (60%)
91 pcts (4%)
Topo IINoCo-Amplificado
Normal Amplificado Supresión
744 pcts (35%)Co-Amplificado
Slamon D. SABCS 2006. Abstract 52.
Sobrevida sin Enfermedad – 2o Análisis
Beneficios SLE absolutos(de años 2 a 4):
AC→TH vs AC→T: 6%TCH vs AC→T: 5%
% S
in E
nfe
rmed
ad
0.8
0.9
1.0
81%
87%
86%83%
82%87%
93%
92%
% S
in E
nfe
rmed
ad
0.5
0.6
0.7
0.8
0 1 2 3 4 5
Pacientes Eventos
1073 192 AC->T
1074 128 AC->TH
1075 142 TCH
81%
77%
82%
HR (AC->TH vs AC->T) = 0.61 [0.48;0.76] P<0.0001
HR (TCH vs AC->T) = 0.67 [0.54;0.83] P=0.0003
Año desde la randomización
Slamon D. SABCS 2006. Abstract 52.
% S
in E
nfe
rmed
ad
0.8
0.9
1.0
83%
91%
90%85%
84%
83%
81%
SLE Topo II No Co-Amplificado por grupo (20 Análisis)
% S
in E
nfe
rmed
ad
0.5
0.6
0.7
0 1 2 3 4 5
Pacientes Eventos643 146 AC->T
643 87 AC->TH
618 92 TCH
78%
71%
81%
Año desde randomización
P<0.001
P<0.001
Slamon D. SABCS 2006. Abstract 52.
SLE Topo II Co-Amplificado por grupo (20 Análisis)
% S
in E
nfe
rmed
ad
0.8
0.9
1.0
92%
95%
94%
87%
89%87%
85%
83%83%
% S
in E
nfe
rmed
ad
0.5
0.6
0.7
0.8
0 1 2 3 4 5
Pacientes Eventos328 42 AC->T357 35 AC->TH359 42 TCH
83%
Año desde la randomización
P=0.336P=0.648
Slamon D. SABCS 2006. Abstract 52.
Genotipos VEGF -2578 AA y -1154 AA en Grupo Combinado Superaron al Control en E2100
25.2 mes 37.0 mes
p=0.035 46.5 mes25.2 mo
p=0.047
-- AA-- CA
-- AA-- CA
OS para VEGF -2578C/A OS para VEGF-1154 G/A
Mediana OS Grupo Control =25.2 mesesGrupo Combinado=26.7 mesesGrupo combinado AA=37.0 meses
-- CC-- bev + T
-- Tax
-- CC-- bev + T
-- Tax
Schneider BP, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4672-4678.
Mediana OS Grupo Control=25.2 mesesGrupo combinado =26.7 mesesGrupo combinado AA=46.5 meses
Hipertensión Grado 3/4 Asociada a Mediana SG Mejorada en E2100
Mediana OS: 25.3 meses vs. 38.7 mesesP=0.002
27
P=0.002
Schneider BP, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4672-4678.
Dinámica de microtúbulos por polimerización y depolimerización
PolimerizaciónPolimerización
McGrogan BT, et al. Bioch Bioph Acta 2007
Depolimerización
Courtesy of Ricardo H. Alvarez, MD
Drogas antimitóticas se unen a diferentes sitios en los heterodímeros de tubulina
McGrogan BT, et al. Bioch Bioph Acta 2007
Courtesy of Ricardo H. Alvarez, MD
Mecanismos celulares de resistencia a agentes asociados a microtúbulos
Pusztai L. Annals of Oncology 2007, 18:xii15-20
Med
ian
a p
eso
tu
mo
ral (
mg)
1000
Años0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2
Pat-21(Mama)
Biopsia
ADR + CMF (10 ciclos)Paclitaxel + Dexverapamil
(4 ciclos)
1000PaclitaxelControl
Control Nab-paclitaxel
Actividad Preclínica de Ixabepilona, Paclitaxel o Nab-paclitaxel en un Modelo de Cáncer Mamario Pat-21
Rx
Tiempo post implantación tumoral (días)
RxMed
ian
a p
eso
tu
mo
ral (
mg)
10
100
40 50 60 70 80
0
500
1000
20 30 40 50 60 70
Ixabepilona
PaclitaxelControl
Ixabepilona
Data on file: IXEM014. Bristol-Myers Squibb Company: Princeton, NJ.
IVPO
Actividad Preclínica de Ixabepilona o Docetaxel en Carcinoma Mamario Resistente a Paclitaxel
600
500
400
ControlDocetaxel (18 mg/kg)Ixabepilona (6 mg/kg)
Med
ian
a Pe
so T
um
ora
l (m
g)
40 50 60 70 80 90 100 110
300
200
100
0
Tiempo Post Implante Tumoral (días)
Med
ian
a Pe
so T
um
ora
l (m
g)
Lee FYF et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2009;63(2):201-212.
Modelo de XenoinjertoPat-21
Factores celulares causantes de resistencia farmacológica
Coley H. Cancer Treatment Reviews 2008:34,378-390
Cuál es la función conocida de Tau?
1. Promueve el ensamble de la tubulina2. Estabiliza tubulina polimerizada en forma fisiológica
Breve historia de Tau
mRNA bajo en Tau se asocia con pCR para quimioterapia T/FAC en microarreglo de DNA.(n=42, 133)1
Tau protege contra paclitaxel in vitro.2
IHC TAU bajo = mayor pCR para T/FAC (n=122)2
Sin pronóstico en cánceresER+ no tratados (n=209)3
Tau bajo= pCR frecuente en ER+ (n=82)3
Tau bajo = menor beneficio con tamoxifeno coadyuvante en ER+ (n=267)3
1. M Ayers et al, JCO 22:2284, 2004, & K Hess et al JCO 24:4236 , 20062. R Rouzier et, PNAS 22:228, 20053. F Andre et al, CCR 13:2062, 2007
Iniciar NSABP B-28Proyecto IHC
2008 SABCS
coadyuvante en ER+ (n=267)
20052004 20072006
Evaluación de la Expresión de Proteína Tau Asociada a Microtúbulos como marcador pronóstico y predictivo en el
ensayo clínico randomizado NSABP B-28.
Lajos Pusztai M.D., D.Phil.Department of Breast Medical Oncology UT MDACC
Jong-Hyeon JeongNational Surgical Breast and Bowel Project2Biostatistical Center
• Casi todos los cánceres Tau-positivos son además ER-positivos (88%).– Sin embargo, cerca del 40% de los cánceres ER-positivos son Tau-
negativos.
• Los pacientes Tau-positivos tuvieron una sobrevida significativamente mejor que los pacientes con cánceres Tau-negativos.– Esto se debió a un pronóstico particularmente favorable de cánceres
ER+ Tau+.
Conclusiones
ER+ Tau+.
– Tau se mantuvo como predictor significativo de sobrevida después de ajustar para grado histológico, tamaño tumoral, estado de nódulos y edad.
• No encontramos interacción significativa entre Tau bajo y beneficio con paclitaxel en todos los pacientes o entre los cánceres ER+.
• Tau podría ser un marcador génico individual útil de buen pronóstico para cánceres ER+ tratados con tamoxifeno y quimioterapia.
Clase Isotipo humano Expresión
I M40 Constitutiva mayor, isotipo β tubulina expresada
II hβ9 Isotipo neuronal mayor, expresado principalmente en el cerebro, pero en bajas concentraciones en diversos tipos celulares
Isotipos de β tubulina
diversos tipos celulares
III hβ4 Isotipo neuronal menor, expresado sólo en neuronas y cerebro, en concentraciones inferiores al isotipo clase II
IVA hβ5 Específico de neuronas
IVB hβ2 Constitutivo
VI hβ1 Específico hematopoyesis
Estabilidadreducida
1. Berrieman HK. Lancet Oncol 5, 2004 / 2. Monzo M. JCO, 1999 / 3. Maeno K. Cancer Lett, 2003
Courtesy of Ricardo H. Alvarez, MD
Expresión de β tubulina Clase III en cáncer de mama
Tommasi S, et al. Int J Cancer 2007 - Kamath K, et al. J Biol Chem 2005
Courtesy of Ricardo H. Alvarez, MD
Expresión de β tubulina Clase III en NSCLC
PFS PFS
Paclitaxel Gemcitabina
Seve P, et al. Mol Cancer Ther 2005, and Seve P, et al. Lancet Oncology 2008.
OS OSRevisión Retrospectiva
N=47 Rx PaclitaxelN=44 Rx Gemcitabina
Courtesy of Ricardo H. Alvarez, MD
ANTECEDENTES
Tabla 1: Niveles elevados de tubulina ββββIII se correlacionan con baja respuesta a terapias a base de taxanos en varios grupos de cáncer mamario
Referencia Tratamiento
βIII + / βIII -
Valor pN ORR (%)
Bernard-Marty et al, 2002 docetaxel 20/11 55/64 NS
Hasegawa et al, 2003 docetaxel 20/19 25/68 <0.01
Paradiso et al, 2005paclitaxel, epirubicina
29/4162/98(control
enfermedad)0.0004
Tommasi et al, 2007 paclitaxel base 35/57 57/70 <0.01
Galmarini et al, 2008docetaxel 43/43 46/43 ND
doxorubicina 35/53 25/38 ND
ASCO 2009, Abstract 3587
ANTECEDENTES
Ixabepilona es más eficaz que paclitaxel en modelo de xenoinjerto de cáncer mamario Triple Negativo (TN) con tubulina ββββIII “alta” (Fig. 17)
Figura 1: 1A. Comparación uno a uno de eficacia de ixabepilona & paclitaxel; 1B. Análisis inmunohistoquímico de expresión de ββββIII en tumor Pat-21 in vivo
B. tubulina β-III IHCA. Eficacia antitumoral
Años0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2
Pat-21
(TN Mama)
ADR + CMF (10 cycles) Taxol + Dexverapamil (4 ciclos)
Biopsia
B. tubulina β-III IHCA. Eficacia antitumoral
41 51 69 90 111 131
41 51 69 90 111 131Días post implante tumoral
0
Med
iana pes
o tumoral (mg) Control
Paclitaxel
(24 mg/kg, IV, Q2Dx5)
Ixabepilona
(10 mg/kg, IV, Q4Dx3)
800
200
400
600
Dosis: Ixabepilone & paclitaxel at MTD
Pat-21 shown not to overexpress P-gp or have Beta-tubulin mutations
ASCO 2009, Abstract 3587
Participantes del estudio:
T2-3, N0-3, M0 (T > 3cm) no sensibles a BCS (N = 164)T2-3, N0-3, M0 (T > 3cm) no sensibles a BCS (N = 164)
Diseño del estudio:
Exploratorio, grupo único, fase II, multicéntrico
Ixabepilona (40 mg/m2) como neoadyuvante cada 21 días x 4
Objetivos:
1. Analizar el mRNA de tejido mamario para identificar posibles predictores de pCRB
2. Porcentaje de respuesta global (patológico y radiología), porcentaje de BCS
Baselga J. et al. JCO 2009
Quimioterapia 141/168 (88%) tuvieron 4 ciclos de Ixa– 131/141 (93%) mantuvieron Ixa 40 mg/m2 x 4 ciclos
Respuesta Clínica
Respuesta Radiológica
Respuesta Patológica
CR 21% 12% pCR B pCR BL
18% 11%
Resultados de Eficacia
PR 56% 38%
SD 17% 38.5%
ER(-) ER/PR(-) ER/PR/HER2(-)
pCR B 29% 33% 26%
pCR BL 19% 23% 19%
Cirugía: 154/164 tuvieron cirugía
– 50/164 (32%) tuvieron BCS, 104/164 (68%) tuvieron MRM
Baselga J. et al. JCO 2009
Correlación entre los patrones de expresión genética y sensibilidad a Ixabepilona en líneas celulares de cáncer de mama
ER expression level
Tau expression level
Baselga J. et al. JCO 2009
RESULTADOS
Figure 2: Initial analysis revealed an inverse relationship for ixabepilone activity and ER and Tau expression13
Número con buena
2B. Resumen de calidad y cantidad de RNA por Affymetrix (HG_U133Av2)
Sen
sib
ilid
ad: t
asa
verd
ader
o p
osi
tivo 1.0
2C.Curvas características de receptor operativo (ROC) para expresión ER y Tau; Baja expresión de ER y Tau es preditivo de resúeta a ixabepilona
Figura 2: análisis inicial reveló una relación inversa para la actividad de ixabepilona y la expresión ER y Tau13
Cantidad RNA Número con buena
calidadN = 161
≥ 1 mg 134 (83%)
≥ 0.1mg 153 (95%)
(1 – especificidad): tasa falso positivo
Sen
sib
ilid
ad: t
asa
verd
ader
o p
osi
tivo
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
ER
Tau
ER: Area under ROC 0.745
Tau: Area under ROC 0.666
ASCO 2009, Abstract 3587
Sobreexpresión de Tubulina ββββIII en el Subtipo de Cáncer Mamario
Triple Negativo (TN) y Correlación con la Respuesta a Ixabepilona:
Análisis Retrospectivo
Abstract 3587
Análisis Retrospectivo
C.E. Horak1, F.Y.F. Lee1, L. Xu1, S. Galbraith1 and J. Baselga2
1Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute, Princeton NJ, USA; 2Medical Oncology Service, Vall d´Hebron University Hospital, Barcelona, Spain
MÉTODOS
▶ Los tumores de mama con ixabepilona neoadyuvante del estudio CA163-080 fueron subclasificados mediante clustering génico intrínseco y mediante el estado de receptores de hormonas y Her2.▶ La expresión media de TUBB3 fue evaluada por subtipo, al igual que la distribución de expresores TUBB3 alta, media y baja▶ El valor predictivo de TUBB3 para pCR ixabepilona en CA163-080 fue determinado mediante análisis Receiver Operator Characteristics (ROC)
Diseños del EstudioDiseños del Estudio
Figura 2A: CA163-080: Estudio farmacocinético fase II de ixabepilona monoterapia en cáncer mamario neoadyuvante
T = tumorN = nódulos M = metástasis
Adenocarcimona mamarioT 2-4, N any, M 0, >3cm
Pretratamiento: biopsia central de tumor
Ixabepilona 40 mg/m2
q3wk x 4
Muestra de resección
quirúrgica para perfil de RNA
CombinaciónRadiación/
Antraciclina coadyuvante
ASCO 2009, Abstract 3587
OBJETIVOS
Determinar si la expresión de tubulina βIII se correlaciona con el subtipo TN/basal y si puede delimitar una subpoblación a partir del tratamiento con ixabepilona respecto al tratamiento con paclitaxel
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RESULTADOS
Figura 3: Elevada expresión TUBB3 en subtipos basal y que sobreexpresan Her2 en CA163-080
3A. Gráfica de expresión TUBB3 por subtipo 3B. Porcentaje de grupos de expresión TUBB3 por subtipo
70
80
90
100
Bajo Medio Alto
Gru
po
de
exp
resi
ón
po
rcen
tual
TU
BB
3
Exp
resi
ón
Gén
ica
No
rmal
izad
a
11
12
N=29 N=19 N=67 N=19
• Media de expresión TUBB3 significativamente distinta entre subtipos (ANOVA de una vía)
• Tumores fueron divididos arbitrariamente en expresores TUBB3 altos, medios y bajos
• Distribución de grupos de expresión TUBB3 no es aleatoria (c2)
p = 6.5e-6, c2
0
10
20
30
40
50
60
70
Basal Luminal Tipo NormalHer2
Gru
po
de
exp
resi
ón
po
rcen
tual
Lo
g2
Exp
resi
ón
Gén
ica
No
rmal
izad
a
Subtipo de Cáncer de Mama
Basal Luminal NormalHer2
8
9
10
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RESULTADOS
Tumores de cáncer mamario CA163-080 fueron subclasificados utilizando clustering génico intrínseco14,15
Tabla 4: Concordancia entre subtipos definidos mediante clustering génico intrínseco y por estado de receptores IHC para tumores mamarios CA163-080
• Valores de expresión (RMA) de genes intrínsecos en el grupo de datos del microarreglo CA163-080 fueron centrados y agrupados utilizando clustering de unión de centroides
• Clusters fueron visualizados en Treeview y los tumores mamarios clasificados ya sea como del tipo basal, sobreexpresión de Her2-, tipo luminal o tipo normal
estado de receptores IHC para tumores mamarios CA163-080
Basal Her2 Luminal Normal Total
TN 19 2 4 10 35
Her2+ 2 9 3 2 16
Her2-ER+PR+ 0 2 41 5 48
Total 21 13 48 17 99
*90% tipo basal son TN y 76% de TNs son tipo basal.
• Las denominaciones Triple negativo (TN), Her2+ y Her2-ER+PR+ fueron determinadas por tinción positivo/negativo para receptores mediante IHC
• Las denominaciones Basal, Her2, Luminal y Normal determinadas por clustering génico intrínseco
• Sólo 116 pacientes de CA163-080 tuvieron datos IHC disponibles para ER, PR y Her2ASCO 2009, Abstract 3587
RESULTADOS
Correlación débil de expresión TUBB3 con expresión de genes ER, PR y Her2 encontrada en 080 muestras
Tabla 5: Correlación negativa débil de expresión TUBB3 con ER (ESR1), PR (PGR) y correlación positiva débil con expresión de genes HER2
Producto Génico ESR1 PGR HER2
TUBB3 r = -0.26 r = -0.22 r = 0.13
ESR1 NA r = 0.57 NA
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RESULTADOS
Figura 4: Expresión génica TUBB3 elevada en subtipo TN
80
90
100
Gru
po
de
exp
resi
ón
TU
BB
3 p
orc
entu
al
4A. Expresión media TUBB3 por subtipo 4B. Porcentaje de grupos de expresión de TUBB3 por subtipo
Exp
resi
ón
Gén
ica
No
rmal
izad
a
11
12
N=16 N=41 N=35
Bajo Medio Alto
• Media levemente mayor en subtipo TN (ANOVA una vía)
• Se oobservan grupos de expresión TUBB3 Alta, Media y Baja por subtipo
• Distribución determinada no aleatoria (c2)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Gru
po
de
exp
resi
ón
TU
BB
3 p
orc
entu
al
TN Her2+ ER+PR+
Lo
g2
Exp
resi
ón
Gén
ica
No
rmal
izad
a
Estado de ReceptoresHer2-ER+PR+ Triple NegativoHer2+
8
9
10
11
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RESULTADOSS
ensi
bilid
ad: V
erda
dero
s P
ositi
vos
0.6
0.8
1.0
Sen
ibili
dad:
Ver
dade
ros
Pos
itivo
s
0.6
0.8
1.0
6A. Todos los pacientes CA163-080 6B. Pacientes ER negativos
Figura 6: Expresión TUBB3 es predictiva de respuesta completa patológica (pCR) a ixabepilona. Curvas Receiver Operator Characteristics (ROC) para TUBB3
(1 – especificidad): Tasa falsos positivos
Sen
sibi
lidad
: Ver
dade
ros
Pos
itivo
s
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
0.0
0.2
0.4
0.6
AUC: 0.771
(1 – especificidad): Tasa falsos positivosS
enib
ilida
d: V
erda
dero
s P
ositi
vos
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
0.0
0.2
0.4
0.6
AUC: 0.74
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RESULTADOS
Tabla 6: Pacientes CA163-080 con pCR categorizados por subtipo de cáncer mamario y grupo con expresión TUBB3
Grupo con expresión TUBB3
Subtipo Bajo Medio Alto Total
Basal 1 1 3 5
Her2 1 3 4
Luminal 1 1
Normal
Tabla 7: Expresión génica media TUBB3 por subtipo y estado pCR en pacientes CA163-080. Sin relaciones significativas identificadas (prueba t)
Media SD
Valor pNo pCR pCR No pCR pCR
Basal 9.78 9.85 0.42 0.62 0.827
Her2 9.75 10.31 0.37 0.76 0.242
Luminal 9.41 10.30 0.40 - -
Normal 9.53 - - - -
Normal
Total 1 2 7 10
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Estudio de Biomarcador Fase II Neoadyuvante (CA163-100)
CIRUG
MÉDÍCÍÓ
GRUPO A
(N = 150)Ixabepilona
RAN
Factores de Estratificación1. Tamaño tumoral línea basal: 2-5 cm o > 5 cm2. Respuesta clínica: AC-respondedores o AC-no respondedores 3. Centro Investigador
NCT00455533
EVALUAR
PCR
GIA
DEFINITIVA
BIOPSIA*
ÓNÉS
CLINICAS
Doxorubicina +
Ciclofosfamida x 4 ciclos.
GRUPO B
(N = 150)Paclitaxel
80 mg/m2 IV semanal x 12
Ixabepilona 40 mg/m2 IV x 4 ciclos
SELECCION
NDOMIZACION
N = 300
▶ Niveles de tubulina ββββIII elevados o positivos se correlaciona con baja respuesta a terapia con taxanos en cáncer de mama▶ Datos preclínicos indican que en el contexto de expresión elevada de tubulina ββββIII, ixabepilona es eficaz17▶ Ixabepilona ha demostrado eficacia clínica en cánceres de mama TN (~tipo basal)Expresión elevada de TUBB3, el gen que codifica tubulina ββββIII, se
CONCLUSIONES
▶ Expresión elevada de TUBB3, el gen que codifica tubulina ββββIII, se correlaciona con el subtipo basal/TN en dos grupos de cáncer mamario independientes ▶ Expresión elevada de TUBB3 predice respuesta a ixabepilona monoterapia en el estudio de cáncer mamario neoadyuvante CA163-080▶ La capacidad de ββββIII para diferenciar actividad de ixabepilona de paclitaxel a ser validado en el estudio en curso CA163-100 (NCT00455533) de cáncer mamario neoadyuvante uno a uno
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