Dr Cristian Villanueva Hospital Universitario de Besançon ...€¦ · ASCO 2008 -D’après S....

BIOMARCADORES EN CÁNCER DE MAMA

Dr Cristian VillanuevaHospital Universitario de Besançon

Francia

• Definición

• Clasificación

Biomarcadores en Cáncer de Mama

• Uso de marcador tumoral en Cáncer de mama

• Ixabepilona: Tubulina BIII y proteína Tau

Un biomarcador es cualquier indicador biológico,químico o biofísico de un proceso biológico subyacente.

Perspectiva médica: Un biomarcador es una


Perspectiva médica: Un biomarcador es unacaracterística fisiológica indicatoria de salud yenfermedad

Biomarkers Definitions Working Group, Clin Pharmacol Ther 2001;69:89-95

Biomarcador de cáncer: una alteración molecular,celular, tisular o de procesos que entrega una indicaciónde comportamiento de cáncer actual, o con mayorimportancia, futuro.


Hayes et al.J Nat Cancer Inst 1996;88(20):1456-1466

ESTRUCTURAS BIOQUÍMICAS

GENÓMICAS

PROTEÓMICAS

METABOLÓMICAS

Medicina Personalizada

Todos los pacientes con el mismo

No Beneficio+ Toxicidad

Walgren, RA et al. JCO 2005

con el mismo diagnóstico + Beneficio

+ Toxicidad

+ BeneficioNo Toxicidad

No BeneficioNo Toxicidad

30

40

50 CMF45.0%

Rec

urr

enci

a

41.6% Anthr.33.9

0 5 10

10

20

30

0

Rec

urr

enci

a

years

Tasas de recurrencia (%/año) y análisis logrank

% ±SE

Aumento 10 años 3.4% (SE 1.2)Logrank 2p = 0.0002

31.0

EBCTCC. Lancet 2005;365:1687-717

OBJETIVO (I)

Detectar cánceres en sus fases mástempranas y tratables


tempranas y tratables

•Mejorar la respuesta del paciente

OBJETIVO (II)Mejorar las respuestas de los pacientesasegurando que cada paciente reciba los fármacoscon mayor probabilidad de ser efectivos para untumor en particular.


tumor en particular.

• Porcentaje de respuesta• Toxicidad limitada• Capacidad para mejorar costo-eficacia deltratamiento

Uso de Biomarcadores de Cáncer en Atención al

PacientePaciente

ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO

Evaluar la probabilidad de desarrollo delcáncer (o recurrencia)

QUIMIOPREVENCIÓN Identificar y dirigirse a mecanismos molecularesde carcinogénesis en tejidos precancerosos

Biomarcadores en la Atención de Pacientes

INVESTIGACIÓN Detectar y tratar cánceres en fases tempranasen la población asintomática

DIAGNÓSTICO Establecer definitivamente la presencia decáncer

CLASIFICACIÓN Clasificar pacientes por subgrupo deenfermedad

Nass S J. Cancer Biomarker. Inst of Medecine of Nat. Acad. 2009:19-28

PRONÓSTICO Predecir la probable respuesta del cáncer,independiente de la terapia, para establecer laagresividad del tratamiento

PREDICCIÓN DE ESTRATIFICACIÓN TERAPÉUTICA

Predecir respuesta a terapias particulares y escogerel fármaco con mayor probabilidad de lograr unarespuesta favorable en un paciente dado

Biomarcadores en la Atención de Pacientes

MANEJO DEL RIESGO Identificar pacientes con una alta probabilidad deefectos adversos del tratamiento

MONITOREO DE LA TERAPIA

Determinar si una terapia tiene el efecto esperadosobre una enfermedad y si se manifiestan efectosadversos

VIGILANCIA POST TRATAMIENTO

Detección temprana y tratamiento de enfermedadrecurrente

Nass S J. Cancer Biomarker. Inst of Medecine of Nat. Acad. 2009:19-28

RECOMENDACIONES PARA EL USO DE MARCADORES TUMORALES EN

CÁNCER DE MAMACÁNCER DE MAMA

ASCO 2007

Marcador Específico

Recomendación 2007

CA 15-3CA 27.29CEA

•Para monitorear pacientes con CMM durante terapia activa. Sepuede usar junto con imágenes diagnósticas, historia y examenfísico.•En ausencia de enfermedad medible, el incremento se puedeusar para indicar falla terapéutica

Recomendaciones

Harris L et al. JCO 2007;25:5287-5312

usar para indicar falla terapéutica

ERs y PgRs •Se debería medir con cada CM y CMM invasivo primario si losresultados afectaran la planificación del tratamiento•Identificar pacientes con mayor probabilidad de beneficio conterapia endocrina•DCIS: candidatos para terapia endocrina: datos son insuficientespara recomendar medición de rutina

Marcadores de proliferación en base a IHC

•Datos insuficientes para recomendar medición de Ki67, ciclina

D, ciclina E, p27, p21, timidina quinasa, topoisomerasa II, uotros marcadores de proliferación


Recomendación 2007

uPA y PAI-1 • Se podría usar para la determinación del pronóstico enpacientes con CM recién diagnosticados negativos paranódulos (ELISA)

Análisisproteómico

• Los datos actuales son insuficientes para recomendar eluso de modelos proteómicos para el manejo de pacientescon CM

Recomendaciones

Harris L et al. JCO 2007;25:5287-5312

Análisis multiparámetro de expresión de genes para BC

Oncotipo DX: N-, receptor de estrógenos + CM. • Predice riesgo de recurrencia en pacientes tratados conTamoxifeno• Predice la obtención de un beneficio terapéutico máximocon Tamoxifeno coadyuvante y tal vez no requerirquimioterapia coadyuvante• Puntaje de recurrencia alto: relativamente más beneficiocon quimioterapia coadyuvante (CMF)

Ensayos decélulas tumoralesen circulación

• No se debería usar para diagnosticar CM o influir en lasdecisiones terapéuticas en pacientes con CM


Recomendación 2007

HER2 •Se debe evaluar en cada CM invasivo primario almomento del diagnóstico o recurrencia (orientar selecciónde T)•Asociado en general a un peor pronóstico•Se debería usar para identificar pacientes en quienes T

Recomendaciones

Harris L et al. JCO 2007;25:5287-5312

•Se debería usar para identificar pacientes en quienes Tpodría ser beneficioso para el tratamiento•Identifica pacientes que tienen mayores beneficios con laterapia coadyuvante a base de antraciclina• No se debería usar para rechazar terapia endocrina enpacientes CM-positivos a receptores hormonales, niutilizarse para seleccionar un tipo específico de terapiaendocrina respecto a otra.

Dominio extracelular circulante de HER 2

•Su medición no se recomienda en la actualidad paraningún contexto clínico

T: Trastuzumab

Impacto de trastuzumab en la respuesta natural

• 2091 pacientes M+– HER2- : 1 782– HER2+ Trastu- : 118– HER2+ Trastu+ : 191

• Mediana seguimiento 18 meses 0,8

1,0

Sob

revi

da

tota

l

HER2-

HER2+ trastuzumab-

HER2+ trastuzumab+

• Sobrevida total 5 años– 24,5 %– 13,2 %– 23,4 %

ASCO 2008 - D’après S. Dawood et al., abstract 1018 actualisé

0

0

12 24 36 48 60

0,2

0,4

0,6

Desde el diagnóstico (meses))

Sob

revi

da

tota

l

Diseño del estudio EGF30001

RANDOM

Criterios de inclusión centrales• CM Fase III/IV incurable• Sin tratamiento previo para CMM• HER2-negativo no evaluado

Paclitaxel 175 mg/m2 q3w +lapatinib 1500 mg po qd

n=291

Factores de estratificación

Livingston RB, et al. J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings 2008; 26(Suppl.): Abstract 1006 and oral presentation

MIZ A CION

Variables• Primaria: TTP• Secundarias: SLE, SG,

Calidad de vida, seguridad

Paclitaxel 175 mg/m2 q3w + placebo po qd

n=288

Factores de estratificación• Sitios con enfermedad• Fase de la enfermedad

N=579Data from Di Leo, et al. J Clin Oncol 2008; In press

P + L(n = 52)

P(n = 39)

Median, mes 8.1 5.8

HR (95% CI) 0.57 (0.34, 0.93)

Valor P 0.011

Tiempo para progresión mediante estado de HER2

HER2-positivo HER2-negativoP + L

(n = 199)P

(n = 202)

Median, mes 5.8 5.3

HR (95% CI) 1.04 (0.83, 1.30)

Valor P 0.747

Total 75 eventos (83%) Total 299 eventos (75%) 60

70

80

90

100

Sin

pro

gres

ión

acu

mu

lad

o, %

60

70

80

90

100

Interaction test p = 0.032 (Cox’s proportional hazards model)

0

10

20

30

40

50

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Tiempo, meses

Sin

pro

gres

ión

acu

mu

lad

o, %

P + Lapatinib

P + placebo

0

10

20

30

40

50

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Tiempo, meses

P + Lapatinib

P + placebo

Livingston RB, et al. J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings 2008; 26(Suppl.): Abstract 1006

Resistencia a Trastuzumab Debido a Deficiencia de PTEN

Adaptado de Pandolfi, P. P. N Engl J Med 2004;351:2337-2338

Expresión de ErbB2 truncado (p95ErbB2): relevancia clínica

• Podría surgir por desprendimiento proteolítico o sitio de inicio de traducción alternativo1–3

Dominio extracelular (ECD) liberado

• Encontrado hasta en 30% de tumores y líneas celulares de cáncer de mama ErbB2-positivos4

• Correlacionado con el grado de compromiso nodular y sobrevida4,5 total y libre de enfermedad reducidos

1. Christianson et al. Cancer Res 1998;58:5123-9; 2. Codony-Servat et al. Cancer Res 1999;59:1196-201; 3. Anido et al. Embo J 2006;25:3234-44 4. Molina et al. Clin Cancer Res 2002;8:347-53; 5. Saez et al. Clin Cancer Res 2006;12:424-31; 3.

Truncated ErbB2 receptor

Pacientes que tienen un receptor p95ErbB2 no parecen responder a trastuzumab

ErbB2 (n=37)

Pacientes CMM ErbB2-positivos que reciben trastuzumab (N=46)2

p95ErbB2 (n=9)

ORR: 51% ORR: 11%p=0.029

Saez et al. Clin Cancer Res 2006;12:424–31, Scaltriti et al. J Natl Cancer Inst 2007;99:628–38, Xia et al. Oncogene 2004;23:646-53

HER2 y TOPO II2120 de 3222 pacientes estudiados

HER2Región central

17 q 12 17 q 21.1 17 q 21.2

1285 pcts (60%)

N=2120

Topo II

TOPO II region

1285 pcts (60%)

91 pcts (4%)

Topo IINoCo-Amplificado

Normal Amplificado Supresión

744 pcts (35%)Co-Amplificado

Slamon D. SABCS 2006. Abstract 52.

Sobrevida sin Enfermedad – 2o Análisis

Beneficios SLE absolutos(de años 2 a 4):

AC→TH vs AC→T: 6%TCH vs AC→T: 5%

% S

in E

nfe

rmed

ad

0.8

0.9

1.0

81%

87%

86%83%

82%87%

93%

92%

% S

in E

nfe

rmed

ad

0.5

0.6

0.7

0.8

0 1 2 3 4 5

Pacientes Eventos

1073 192 AC->T

1074 128 AC->TH

1075 142 TCH

81%

77%

82%

HR (AC->TH vs AC->T) = 0.61 [0.48;0.76] P<0.0001

HR (TCH vs AC->T) = 0.67 [0.54;0.83] P=0.0003

Año desde la randomización


% S

in E

nfe

rmed

ad

0.8

0.9

1.0

83%

91%

90%85%

84%

83%

81%

SLE Topo II No Co-Amplificado por grupo (20 Análisis)

% S

in E

nfe

rmed

ad

0.5

0.6

0.7

0 1 2 3 4 5

Pacientes Eventos643 146 AC->T

643 87 AC->TH

618 92 TCH

78%

71%

81%

Año desde randomización

P<0.001

P<0.001


SLE Topo II Co-Amplificado por grupo (20 Análisis)

% S

in E

nfe

rmed

ad

0.8

0.9

1.0

92%

95%

94%

87%

89%87%

85%

83%83%

% S

in E

nfe

rmed

ad

0.5

0.6

0.7

0.8

0 1 2 3 4 5

Pacientes Eventos328 42 AC->T357 35 AC->TH359 42 TCH

83%

Año desde la randomización

P=0.336P=0.648


Genotipos VEGF -2578 AA y -1154 AA en Grupo Combinado Superaron al Control en E2100

25.2 mes 37.0 mes

p=0.035 46.5 mes25.2 mo

p=0.047

-- AA-- CA

-- AA-- CA

OS para VEGF -2578C/A OS para VEGF-1154 G/A

Mediana OS Grupo Control =25.2 mesesGrupo Combinado=26.7 mesesGrupo combinado AA=37.0 meses

-- CC-- bev + T

-- Tax

-- CC-- bev + T

-- Tax

Schneider BP, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4672-4678.

Mediana OS Grupo Control=25.2 mesesGrupo combinado =26.7 mesesGrupo combinado AA=46.5 meses

Hipertensión Grado 3/4 Asociada a Mediana SG Mejorada en E2100

Mediana OS: 25.3 meses vs. 38.7 mesesP=0.002

27

P=0.002

Schneider BP, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4672-4678.

Dinámica de microtúbulos por polimerización y depolimerización

PolimerizaciónPolimerización

McGrogan BT, et al. Bioch Bioph Acta 2007

Depolimerización

Courtesy of Ricardo H. Alvarez, MD

Drogas antimitóticas se unen a diferentes sitios en los heterodímeros de tubulina

McGrogan BT, et al. Bioch Bioph Acta 2007


Mecanismos celulares de resistencia a agentes asociados a microtúbulos

Pusztai L. Annals of Oncology 2007, 18:xii15-20

Med

ian

a p

eso

tu

mo

ral (

mg)

1000

Años0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2

Pat-21(Mama)

Biopsia

ADR + CMF (10 ciclos)Paclitaxel + Dexverapamil

(4 ciclos)

1000PaclitaxelControl

Control Nab-paclitaxel

Actividad Preclínica de Ixabepilona, Paclitaxel o Nab-paclitaxel en un Modelo de Cáncer Mamario Pat-21

Rx

Tiempo post implantación tumoral (días)

RxMed

ian

a p

eso

tu

mo

ral (

mg)

10

100

40 50 60 70 80

0

500

1000

20 30 40 50 60 70

Ixabepilona

PaclitaxelControl

Ixabepilona

Data on file: IXEM014. Bristol-Myers Squibb Company: Princeton, NJ.

IVPO

Actividad Preclínica de Ixabepilona o Docetaxel en Carcinoma Mamario Resistente a Paclitaxel

600

500

400

ControlDocetaxel (18 mg/kg)Ixabepilona (6 mg/kg)

Med

ian

a Pe

so T

um

ora

l (m

g)

40 50 60 70 80 90 100 110

300

200

100

0

Tiempo Post Implante Tumoral (días)

Med

ian

a Pe

so T

um

ora

l (m

g)

Lee FYF et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2009;63(2):201-212.

Modelo de XenoinjertoPat-21

Factores celulares causantes de resistencia farmacológica

Coley H. Cancer Treatment Reviews 2008:34,378-390

Cuál es la función conocida de Tau?

1. Promueve el ensamble de la tubulina2. Estabiliza tubulina polimerizada en forma fisiológica

Breve historia de Tau

mRNA bajo en Tau se asocia con pCR para quimioterapia T/FAC en microarreglo de DNA.(n=42, 133)1

Tau protege contra paclitaxel in vitro.2

IHC TAU bajo = mayor pCR para T/FAC (n=122)2

Sin pronóstico en cánceresER+ no tratados (n=209)3

Tau bajo= pCR frecuente en ER+ (n=82)3

Tau bajo = menor beneficio con tamoxifeno coadyuvante en ER+ (n=267)3

1. M Ayers et al, JCO 22:2284, 2004, & K Hess et al JCO 24:4236 , 20062. R Rouzier et, PNAS 22:228, 20053. F Andre et al, CCR 13:2062, 2007

Iniciar NSABP B-28Proyecto IHC

2008 SABCS

coadyuvante en ER+ (n=267)

20052004 20072006

Evaluación de la Expresión de Proteína Tau Asociada a Microtúbulos como marcador pronóstico y predictivo en el

ensayo clínico randomizado NSABP B-28.

Lajos Pusztai M.D., D.Phil.Department of Breast Medical Oncology UT MDACC

Jong-Hyeon JeongNational Surgical Breast and Bowel Project2Biostatistical Center

• Casi todos los cánceres Tau-positivos son además ER-positivos (88%).– Sin embargo, cerca del 40% de los cánceres ER-positivos son Tau-

negativos.

• Los pacientes Tau-positivos tuvieron una sobrevida significativamente mejor que los pacientes con cánceres Tau-negativos.– Esto se debió a un pronóstico particularmente favorable de cánceres

ER+ Tau+.

Conclusiones

ER+ Tau+.

– Tau se mantuvo como predictor significativo de sobrevida después de ajustar para grado histológico, tamaño tumoral, estado de nódulos y edad.

• No encontramos interacción significativa entre Tau bajo y beneficio con paclitaxel en todos los pacientes o entre los cánceres ER+.

• Tau podría ser un marcador génico individual útil de buen pronóstico para cánceres ER+ tratados con tamoxifeno y quimioterapia.

Clase Isotipo humano Expresión

I M40 Constitutiva mayor, isotipo β tubulina expresada

II hβ9 Isotipo neuronal mayor, expresado principalmente en el cerebro, pero en bajas concentraciones en diversos tipos celulares

Isotipos de β tubulina

diversos tipos celulares

III hβ4 Isotipo neuronal menor, expresado sólo en neuronas y cerebro, en concentraciones inferiores al isotipo clase II

IVA hβ5 Específico de neuronas

IVB hβ2 Constitutivo

VI hβ1 Específico hematopoyesis

Estabilidadreducida

1. Berrieman HK. Lancet Oncol 5, 2004 / 2. Monzo M. JCO, 1999 / 3. Maeno K. Cancer Lett, 2003


Expresión de β tubulina Clase III en cáncer de mama

Tommasi S, et al. Int J Cancer 2007 - Kamath K, et al. J Biol Chem 2005


Expresión de β tubulina Clase III en NSCLC

PFS PFS

Paclitaxel Gemcitabina

Seve P, et al. Mol Cancer Ther 2005, and Seve P, et al. Lancet Oncology 2008.

OS OSRevisión Retrospectiva

N=47 Rx PaclitaxelN=44 Rx Gemcitabina


ANTECEDENTES

Tabla 1: Niveles elevados de tubulina ββββIII se correlacionan con baja respuesta a terapias a base de taxanos en varios grupos de cáncer mamario

Referencia Tratamiento

βIII + / βIII -

Valor pN ORR (%)

Bernard-Marty et al, 2002 docetaxel 20/11 55/64 NS

Hasegawa et al, 2003 docetaxel 20/19 25/68 <0.01

Paradiso et al, 2005paclitaxel, epirubicina

29/4162/98(control

enfermedad)0.0004

Tommasi et al, 2007 paclitaxel base 35/57 57/70 <0.01

Galmarini et al, 2008docetaxel 43/43 46/43 ND

doxorubicina 35/53 25/38 ND

ASCO 2009, Abstract 3587

ANTECEDENTES

Ixabepilona es más eficaz que paclitaxel en modelo de xenoinjerto de cáncer mamario Triple Negativo (TN) con tubulina ββββIII “alta” (Fig. 17)

Figura 1: 1A. Comparación uno a uno de eficacia de ixabepilona & paclitaxel; 1B. Análisis inmunohistoquímico de expresión de ββββIII en tumor Pat-21 in vivo

B. tubulina β-III IHCA. Eficacia antitumoral

Años0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2

Pat-21

(TN Mama)

ADR + CMF (10 cycles) Taxol + Dexverapamil (4 ciclos)

Biopsia

B. tubulina β-III IHCA. Eficacia antitumoral

41 51 69 90 111 131

41 51 69 90 111 131Días post implante tumoral

0

Med

iana pes

o tumoral (mg) Control

Paclitaxel

(24 mg/kg, IV, Q2Dx5)

Ixabepilona

(10 mg/kg, IV, Q4Dx3)

800

200

400

600

Dosis: Ixabepilone & paclitaxel at MTD

Pat-21 shown not to overexpress P-gp or have Beta-tubulin mutations


Participantes del estudio:

T2-3, N0-3, M0 (T > 3cm) no sensibles a BCS (N = 164)T2-3, N0-3, M0 (T > 3cm) no sensibles a BCS (N = 164)

Diseño del estudio:

Exploratorio, grupo único, fase II, multicéntrico

Ixabepilona (40 mg/m2) como neoadyuvante cada 21 días x 4

Objetivos:

1. Analizar el mRNA de tejido mamario para identificar posibles predictores de pCRB

2. Porcentaje de respuesta global (patológico y radiología), porcentaje de BCS

Baselga J. et al. JCO 2009

Quimioterapia 141/168 (88%) tuvieron 4 ciclos de Ixa– 131/141 (93%) mantuvieron Ixa 40 mg/m2 x 4 ciclos

Respuesta Clínica

Respuesta Radiológica

Respuesta Patológica

CR 21% 12% pCR B pCR BL

18% 11%

Resultados de Eficacia

PR 56% 38%

SD 17% 38.5%

ER(-) ER/PR(-) ER/PR/HER2(-)

pCR B 29% 33% 26%

pCR BL 19% 23% 19%

Cirugía: 154/164 tuvieron cirugía

– 50/164 (32%) tuvieron BCS, 104/164 (68%) tuvieron MRM


Correlación entre los patrones de expresión genética y sensibilidad a Ixabepilona en líneas celulares de cáncer de mama

ER expression level

Tau expression level


RESULTADOS

Figure 2: Initial analysis revealed an inverse relationship for ixabepilone activity and ER and Tau expression13

Número con buena

2B. Resumen de calidad y cantidad de RNA por Affymetrix (HG_U133Av2)

Sen

sib

ilid

ad: t

asa

verd

ader

o p

osi

tivo 1.0

2C.Curvas características de receptor operativo (ROC) para expresión ER y Tau; Baja expresión de ER y Tau es preditivo de resúeta a ixabepilona

Figura 2: análisis inicial reveló una relación inversa para la actividad de ixabepilona y la expresión ER y Tau13

Cantidad RNA Número con buena

calidadN = 161

≥ 1 mg 134 (83%)

≥ 0.1mg 153 (95%)

(1 – especificidad): tasa falso positivo

Sen

sib

ilid

ad: t

asa

verd

ader

o p

osi

tivo

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

ER

Tau

ER: Area under ROC 0.745

Tau: Area under ROC 0.666


Sobreexpresión de Tubulina ββββIII en el Subtipo de Cáncer Mamario

Triple Negativo (TN) y Correlación con la Respuesta a Ixabepilona:

Análisis Retrospectivo

Abstract 3587

Análisis Retrospectivo

C.E. Horak1, F.Y.F. Lee1, L. Xu1, S. Galbraith1 and J. Baselga2

1Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute, Princeton NJ, USA; 2Medical Oncology Service, Vall d´Hebron University Hospital, Barcelona, Spain

MÉTODOS

▶ Los tumores de mama con ixabepilona neoadyuvante del estudio CA163-080 fueron subclasificados mediante clustering génico intrínseco y mediante el estado de receptores de hormonas y Her2.▶ La expresión media de TUBB3 fue evaluada por subtipo, al igual que la distribución de expresores TUBB3 alta, media y baja▶ El valor predictivo de TUBB3 para pCR ixabepilona en CA163-080 fue determinado mediante análisis Receiver Operator Characteristics (ROC)

Diseños del EstudioDiseños del Estudio

Figura 2A: CA163-080: Estudio farmacocinético fase II de ixabepilona monoterapia en cáncer mamario neoadyuvante

T = tumorN = nódulos M = metástasis

Adenocarcimona mamarioT 2-4, N any, M 0, >3cm

Pretratamiento: biopsia central de tumor

Ixabepilona 40 mg/m2

q3wk x 4

Muestra de resección

quirúrgica para perfil de RNA

CombinaciónRadiación/

Antraciclina coadyuvante


OBJETIVOS

Determinar si la expresión de tubulina βIII se correlaciona con el subtipo TN/basal y si puede delimitar una subpoblación a partir del tratamiento con ixabepilona respecto al tratamiento con paclitaxel


RESULTADOS

Figura 3: Elevada expresión TUBB3 en subtipos basal y que sobreexpresan Her2 en CA163-080

3A. Gráfica de expresión TUBB3 por subtipo 3B. Porcentaje de grupos de expresión TUBB3 por subtipo

70

80

90

100

Bajo Medio Alto

Gru

po

de

exp

resi

ón

po

rcen

tual

TU

BB

3

Exp

resi

ón

Gén

ica

No

rmal

izad

a

11

12

N=29 N=19 N=67 N=19

• Media de expresión TUBB3 significativamente distinta entre subtipos (ANOVA de una vía)

• Tumores fueron divididos arbitrariamente en expresores TUBB3 altos, medios y bajos

• Distribución de grupos de expresión TUBB3 no es aleatoria (c2)

p = 6.5e-6, c2

0

10

20

30

40

50

60

70

Basal Luminal Tipo NormalHer2

Gru

po

de

exp

resi

ón

po

rcen

tual

Lo

g2

Exp

resi

ón

Gén

ica

No

rmal

izad

a

Subtipo de Cáncer de Mama

Basal Luminal NormalHer2

8

9

10


RESULTADOS

Tumores de cáncer mamario CA163-080 fueron subclasificados utilizando clustering génico intrínseco14,15

Tabla 4: Concordancia entre subtipos definidos mediante clustering génico intrínseco y por estado de receptores IHC para tumores mamarios CA163-080

• Valores de expresión (RMA) de genes intrínsecos en el grupo de datos del microarreglo CA163-080 fueron centrados y agrupados utilizando clustering de unión de centroides

• Clusters fueron visualizados en Treeview y los tumores mamarios clasificados ya sea como del tipo basal, sobreexpresión de Her2-, tipo luminal o tipo normal

estado de receptores IHC para tumores mamarios CA163-080

Basal Her2 Luminal Normal Total

TN 19 2 4 10 35

Her2+ 2 9 3 2 16

Her2-ER+PR+ 0 2 41 5 48

Total 21 13 48 17 99

*90% tipo basal son TN y 76% de TNs son tipo basal.

• Las denominaciones Triple negativo (TN), Her2+ y Her2-ER+PR+ fueron determinadas por tinción positivo/negativo para receptores mediante IHC

• Las denominaciones Basal, Her2, Luminal y Normal determinadas por clustering génico intrínseco

• Sólo 116 pacientes de CA163-080 tuvieron datos IHC disponibles para ER, PR y Her2ASCO 2009, Abstract 3587

RESULTADOS

Correlación débil de expresión TUBB3 con expresión de genes ER, PR y Her2 encontrada en 080 muestras

Tabla 5: Correlación negativa débil de expresión TUBB3 con ER (ESR1), PR (PGR) y correlación positiva débil con expresión de genes HER2

Producto Génico ESR1 PGR HER2

TUBB3 r = -0.26 r = -0.22 r = 0.13

ESR1 NA r = 0.57 NA


RESULTADOS

Figura 4: Expresión génica TUBB3 elevada en subtipo TN

80

90

100

Gru

po

de

exp

resi

ón

TU

BB

3 p

orc

entu

al

4A. Expresión media TUBB3 por subtipo 4B. Porcentaje de grupos de expresión de TUBB3 por subtipo

Exp

resi

ón

Gén

ica

No

rmal

izad

a

11

12

N=16 N=41 N=35

Bajo Medio Alto

• Media levemente mayor en subtipo TN (ANOVA una vía)

• Se oobservan grupos de expresión TUBB3 Alta, Media y Baja por subtipo

• Distribución determinada no aleatoria (c2)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Gru

po

de

exp

resi

ón

TU

BB

3 p

orc

entu

al

TN Her2+ ER+PR+

Lo

g2

Exp

resi

ón

Gén

ica

No

rmal

izad

a

Estado de ReceptoresHer2-ER+PR+ Triple NegativoHer2+

8

9

10

11


RESULTADOSS

ensi

bilid

ad: V

erda

dero

s P

ositi

vos

0.6

0.8

1.0

Sen

ibili

dad:

Ver

dade

ros

Pos

itivo

s

0.6

0.8

1.0

6A. Todos los pacientes CA163-080 6B. Pacientes ER negativos

Figura 6: Expresión TUBB3 es predictiva de respuesta completa patológica (pCR) a ixabepilona. Curvas Receiver Operator Characteristics (ROC) para TUBB3

(1 – especificidad): Tasa falsos positivos

Sen

sibi

lidad

: Ver

dade

ros

Pos

itivo

s

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

AUC: 0.771

(1 – especificidad): Tasa falsos positivosS

enib

ilida

d: V

erda

dero

s P

ositi

vos

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

AUC: 0.74


RESULTADOS

Tabla 6: Pacientes CA163-080 con pCR categorizados por subtipo de cáncer mamario y grupo con expresión TUBB3

Grupo con expresión TUBB3

Subtipo Bajo Medio Alto Total

Basal 1 1 3 5

Her2 1 3 4

Luminal 1 1

Normal

Tabla 7: Expresión génica media TUBB3 por subtipo y estado pCR en pacientes CA163-080. Sin relaciones significativas identificadas (prueba t)

Media SD

Valor pNo pCR pCR No pCR pCR

Basal 9.78 9.85 0.42 0.62 0.827

Her2 9.75 10.31 0.37 0.76 0.242

Luminal 9.41 10.30 0.40 - -

Normal 9.53 - - - -

Normal

Total 1 2 7 10


Estudio de Biomarcador Fase II Neoadyuvante (CA163-100)

CIRUG

MÉDÍCÍÓ

GRUPO A

(N = 150)Ixabepilona

RAN

Factores de Estratificación1. Tamaño tumoral línea basal: 2-5 cm o > 5 cm2. Respuesta clínica: AC-respondedores o AC-no respondedores 3. Centro Investigador

NCT00455533

EVALUAR

PCR

GIA

DEFINITIVA

BIOPSIA*

ÓNÉS

CLINICAS

Doxorubicina +

Ciclofosfamida x 4 ciclos.

GRUPO B

(N = 150)Paclitaxel

80 mg/m2 IV semanal x 12

Ixabepilona 40 mg/m2 IV x 4 ciclos

SELECCION

NDOMIZACION

N = 300

▶ Niveles de tubulina ββββIII elevados o positivos se correlaciona con baja respuesta a terapia con taxanos en cáncer de mama▶ Datos preclínicos indican que en el contexto de expresión elevada de tubulina ββββIII, ixabepilona es eficaz17▶ Ixabepilona ha demostrado eficacia clínica en cánceres de mama TN (~tipo basal)Expresión elevada de TUBB3, el gen que codifica tubulina ββββIII, se

CONCLUSIONES

▶ Expresión elevada de TUBB3, el gen que codifica tubulina ββββIII, se correlaciona con el subtipo basal/TN en dos grupos de cáncer mamario independientes ▶ Expresión elevada de TUBB3 predice respuesta a ixabepilona monoterapia en el estudio de cáncer mamario neoadyuvante CA163-080▶ La capacidad de ββββIII para diferenciar actividad de ixabepilona de paclitaxel a ser validado en el estudio en curso CA163-100 (NCT00455533) de cáncer mamario neoadyuvante uno a uno


Dr Cristian Villanueva Hospital Universitario de Besançon ...€¦ · ASCO 2008 -D’après S....

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