Post on 20-Jan-2020
Desordenes de la Transmisión Neuro-Muscular Dr. Sittenfeld
︎ Generalidades
§ Cuando se habla de estos trastornos se refiere a enfermedades que afectan la placa Neuromuscular.
§ En general, estos trastornos son poco frecuentes § La mas frecuente de todas es la Miastenia Gravis (MG). § Pueden haber otras formas mas rara como Miastenia Neonatal, Miastenia Congénita,
botulismo, Intoxicación por Órgano fosforados, Deficiencia de Pseudocolinesterasa y el Síndrome de Eaton Lambert.
En la MG el trastorno se debe principalmente a la acción de anticuerpos dirigidos al receptor post-‐sináptico de Acetilcolina. Por otro lado, también se puede ver afectación a nivel presináptico, afectando la liberación de Acetilcolina, esto se da por ejemplo en el Síndrome de Eaton Lambert y otros síndromes miasténicos.
Para que se de la contracción muscular, tiene que venir una señal presináptica que viene del axón por medio de la despolarización del mismo, esto provoca la apertura de canales de Ca voltaje dependientes, y la entrada de Ca estimula la salida de vesículas presinápticas de acetilcolina hacia el espacio sináptico. Luego la acetilcolina actúa sobre sus receptores post-‐sinápticos. Pero si estos están bloqueados (como sucede en MG), entonces vamos a tener menor efectividad de esa neurotransmisión. Entonces en la MG, no hay suficientes receptores disponibles y por lo tanto no se da la despolarización postinaptica y la activación muscular. Con el tiempo, se va a ir dando una disminución progresiva del numero de receptores así como una simplificación de la placa neuromuscular. Usualmente en la placa hay como criptas, pero estas se van a ir aplanando. Todo esto lo que nos dice es que la enfermedad tiene una evolución progresiva si no la logramos controlar.
Miastenia Gravis
§ ︎Desorden más frecuente de la transmisión neuromuscular.
Características Generales
§ Lo mas importante es que la enfermedad cambia a través del tiempo, que tiene fatiga. Se da variación en la fuerza en relación al tiempo. Se presenta debilidad que no es constante, generalmente en las tardes y con el ejercicio. (Ej. Pte que se levanta bien y presenta ptosis palpebral y diplopía en la tarde, o que inicia a realizar un ejercicio y de repente inicia a agotarse hasta entrar en fatiga) ���
§ Incidencia 1-‐5/100000 y prevalencia 8-‐15/100000 (no es una enfermedad muy frecuente). ��� § Excepto de la forma congénita la MG, antes de los 10 años es rara. ��� § Se presenta un pico de incidencia de distribución bi-‐modal: ���
-‐ 20-‐30 años: F 2:1 M -‐ 50-‐70 años F 1: 1 M
Fisiopatología:
§ Enfermedad inmunológica autoinmune mediada por anticuerpos contra el receptor de acetilcolina (AChR). ���Los anticuerpos actúan:
o 1-‐ Bloqueando el sitio de activación muscular ���
o 2-‐ Aumentando la destrucción de Ach ��� (la ACh es destruida de manera más rápida por la Acetilcolinesterasa puesto que se encuentra una mayor cantidad de esta libre en la brecha sináptica)
§ Normalmente a nivel de la unión sináptica neuro-‐muscular se encuentran una serie de vesículas presinápticas conteniendo Acetilcolina, las cuales se liberan a la brecha sináptica con la llegada del impulso sináptico y ejercen su efecto en los receptores de ACh lo que lleva a la contracción muscular. En el caso de la Miastenia Gravis lo que sucede es que se encuentran bloqueados los AChR por anticuerpos contra esta estructuras. Además hay una simplificación de la membrana pos sináptica. Las criptas presentes en la membrana muscular de la placa, asociadas a un cambio inflamatorio crónico, tienden a ir desapareciendo; por tanto en una enfermedad no tratada esta puede evolucionar progresivamente y empeorar con el tiempo. ���
§ Se demostró el papel de las inmunoglobulinas en la fisiopatología de la MG al inyectar un suero miasténico con IgGs ���en ratones (al transfundir el suero de pacientes con MG a ratones, observando que estos se ponían débiles. Entonces se empezó a ver que era transmisible a través de Inmunoglobulinas).
§ Estudios morfológicos muestran: ���
o Terminales nerviosas más pequeñas o Aumento de la hendidura sináptica o Simplificación de la membrana post-‐sináptica ���
§ Miastenia Gravis y Timo. Se ha visto que el timo juega un papel importante en el desarrollo de la MG por dos mecanismos: el papel que juega este en el desarrollo y modulación de la inmunidad celular (desarrollar los linfocitos T y diseminarlos al resto del cuerpo) y también porque los componentes proteínicos de la membranas del timo son muy parecidos a aquellas en la membrana postsináptica, entonces los anticuerpos del receptor de Ach son Acs cruzados que también tienen afección del timo.
- 70% de pacientes con MG tienen timo hiperplásico: Hiperplasia de folículos linfoides.
-‐ 10-‐15% de pacientes con MG tienen un tumor de Timo: Mayoría hombres mayores. (25% son malignos con invasión local). Además en los pacientes con timoma no solo hay ACs contra el R-‐Ach sino también contra el músculo estriado (84% casos vrs 50% en pacientes que no tienen tumor).
Origen de Anticuerpos
§ El timo contiene células epiteliales, linfocitos y células mioides; estas últimas poseen en su superficie AChR iguales a los de la placa neuromuscular, que son vulnerables al daño inmunológico. ���
§ Los linfocitos del timo (linfocitos T) estimularían a los linfocitos B, que a su vez iniciarían la producción de anticuerpos contra los AChR. ���
§ No obstante, el factor etiológico desencadenante de la miastenia es todavía desconocido. ���Es decir, aun no se sabe que es lo que hace que se pierda esa auto tolerancia inmunológica.
§ Además se ha relacionado la Miastenia Gravis con la coexistencia de otras enfermedades inmunológicas:
Hipertiroidismo 5% LES Anemia Perniciosa
Polimiositis Síndrome Sjogren Artritis Reumatoide.
Características Clínicas
§ Debilidad fluctuante (predominio vespertino). o Mejora con reposo y se exacerba con ejercicio. o En la mañana el paciente se levanta con fuerza
adecuada y se va perdiendo a lo largo del día. o Ej. Paciente empieza a comerse un bistec y en el
transcurso de este pierde la fuerza mandibular. (Otra enfermedad que provoca claudicación mandibular: arteritis temporal)
§ Agotamiento-‐Fatigabilidad es típico de estos pacientes. ��� § Inicio es insidioso (4 a 6 meses para que se dé el diagnóstico) § Predominancia por afectación bulbar y ocular (ptosis y diplopía, la diplopía suele ser de varios
músculos) con pupilas normales. § Debilidad óculo facial en 95%. § Debilidad en extremidades proximales 60%, en extremidades distales es raro. § Diplopía binocular (al haber afectación de varios músculos extraoculares, los movimientos no
están bien conjugados y hay un desfase por lo que el paciente puede tener visión doble. Usualmente la diplopía se da en varias direcciones por la afectación de varios pares craneales.
§ Dificultad en la expresión facial § Voz nasal § Dificultad para masticar y tragar.
§ Afecta principalmente manos, músculos oculomotores y bulbar debido a que se encuentran en constante ���movimiento.
§ Debilidad de los músculos del cuello (es raro). § Reflejos osteotendinosos usualmente
conservados (en una crisis miasténica podrían estar disminuidos)
§ Tono y sensibilidad normal
§ 15% de los pacientes solo presentan miastenia ocular
§ 85% de los casos de MG son generalizados § 50% se presentan con manifestaciones
oculares (Ptosis, Diplopia) § 90% desarrollan manifestaciones orales y
oculares
§ Medicamentos que la empeoran: en algunas ocasiones los pacientes pueden desarrollar la enfermedad si están expuestos a ciertos medicamentos, como lo son
o Quinina o Aminoglicósidos o Ca antagonistas o Dpenicilamina
o Agentes similares al Curare (anestésicos)
o Benzodiacepinas
§ Situaciones que la empeoran:
o Hipocalcemia o Hipokalemia o Híper/Hipotiroidismo o Embarazo o infecciones intercurrentes
o fiebre o agotamiento físico o menstruación o cambios emocionales. ���
§ La debilidad es generalmente fluctuante y puede mejorar con el frío y empeorar con el calor. ���
Clasificación de Osserman ���
§ Clase I: Ocular § Clase II: Leve generalizada sin músculos óculo faríngeos § Clase III: Moderada generalizada con músculos óculo-‐faríngeos leve § Clase IV: Severa generalizada con músculos óculo faríngeos y respiratorios § Clase V: Crisis Miasténica
Pruebas clínicas para demostrar fatigabilidad
1. Ojos: Mantener la mirada y ojos arriba por 30sec à ptosis palpebral
-‐ alternativa: Prueba de Merry Walker (poner manguito de toma de PA, y dejarlo en PAMà hacerle prueba isquémica con la manoàexacerba ptosis.
2. Bulbar: Observe la disartria mientras conversa o al ponerlo a leer en voz alta.
3. Brazos: Prueba del aleteo. Se evalúa la fuerza y va a estar 5/5. Luego se le pone a hacer “aleteo” (20x) y se vuelve evaluar la fuerzaà va a disminuir.
Evaluación
Pruebas Anticolinesterásicas: consiste en dar medicamentos que inhiben la acetilcolinesterasa. -‐ Edrofonio: respuesta rápida, en minutos (No en CR) -‐ Acción mas larga: neostigmina, piridostigmina -‐ A veces hay que dar Atropina concomitante para prevenir efectos colinérgicos
sistémicos.
Prueba de Neostigmina 1.5 mg IM (reacción en 1/2 hr) ���Pueden haber falsos positivos en: ELA y Síndrome de Eaton ���Lambert
Prueba de Estimulación repetitiva (Test de Jolly): Consiste en dar estímulos repetitivos, generalmente 10 estímulos con una frecuencia de 2-‐3 Hz y lo que produce es un decremento en el potencial de acción, si se produce un decremento de 10-‐12% se encuentra positivo.
Prueba del Hielo: a los pacientes miasténicos con ptosis palpebral al colocarles hielo mejoran. Se mide la hendidura palpebral de un lado y del otro, se coloca hielo al paciente por 30 seg-‐1 min. Con 2 mm que se levante es significativo.
TAC de mediastino: para asegurar que no se presente un timoma/hiperplasia timica.
Pruebas de función pulmonar: para ver que tenga una buena capacidad vital y estar seguros de que el paciente no vaya a claudicar.
Estudios por otras enfermedades auto-‐inmunes ���(AR, LES, Tiroiditis, Anemia Perniciosa )
Diagnóstico
-‐Prueba edrofonioà
-‐ Nesotigmina (IM o IV): esta es la que se hace aquí dado que no hay edrofonio.
Laboratorio
• Anticuerpos contra receptores de Acetilcolina y músculo estriado (No son positivos en todos los pacientes, entre mas generalizado el cuadro, mas positividad). -‐ 60% resultados positivos en pacientes con Síntomas oculares -‐ 85-‐90% con síntomas generalizados
-‐ Raros falsos positivos -‐ Los títulos se correlacionan con timoma -‐ Los títulos no se correlacionan con la severidad -‐ No se realizan los estudios a nivel de CCSS, solo a nivel privado. -‐ AChR-‐binding – Es el más sensible -‐ AChR-‐modulating – Aumenta la sensibilidad -‐ AChR-‐Blocking – No aumenta la sensibilidad -‐ Anticuerpos anti-‐MuSK (musculares)
– pueden estar presentes en pacientes sero negativos a los AChR
• Biopsia muscular -‐ Aumento de infiltrados linfocitarios
Estudios neurofisiológicos
• VCN (velocidad de conducción nerviosa): son normales y amplitudes basales normales. Pero si hacemos una estimulación motora repetitiva a baja frecuencia (3 Hz), en los primeros 3 o 4 estímulos se va a presentar una caída del potencial de acción. (Test de Jolly). Los pacientes no deben de tomar anticolinesterasicos 12 h previas a la prueba.
• Electromiografía: se puede encontrar la presencia de fibrilaciones y ondas positivas agudas. Y también al estudio de EMG de fibra aislada (SFEMG) se pueden encontrar alteraciones del Jitter que es la variabilidad de la unidad motora, es muy muy sensible pero muy tedioso.
Estudios Imagen:
TAC o RMN de mediastino anterior a todos los pacientes con sospecha de MG.
Diagnóstico Diferencial
1. Otras causas de Ptosis y movimientos oculares anormales:
-‐ Oftalmoplejía externa progresiva (se puede presentar como parte de algunas enfermedades mitocondriales)
-‐ Lesiones Mesencefálicas -‐ Variante Guillain Barre: Sd Miller Fisher (afección ocular, ataxia, hiporreflexia)
2. Otras causas de falla bulbar:
-‐ ELA bulbar -‐ Lesiones del tallo cerebral
3. Otros trastornos de la transmisión neuro-‐muscular
-‐ Botulismo -‐ Sd. Eaton-‐Lambert
Pronóstico
§ Enfermedad usualmente progresiva, puede iniciar como una miastenia ocular o bulbar y evolucionar a una enfermedad generalizada en un año (77 %).
§ La severidad máxima se presenta generalmente al año. § Algunos pacientes pueden morir por falla ventilatoria.
Tratamiento
1. Medicamentos Anticolinesterásicos
-‐ Mecanismo de acción: mantener la acetilcolina disponible en la brecha sináptica por mas tiempo.
-‐ Neostigmina o Piridostigmina: hay diferentes vías de administración y tiempo de inicio de acción.
-‐ Desventajas: Con el tiempo el uso crónico de anticolinesterasicos puede dañar la placa neuro-‐muscular. Además, dosis grandes pueden predisponer a una crisis colinérgica donde hay una sobre estimulación muscarínica (nauseas, vómitos, diarrea, salivación, fasciculaciones, debilidad) por lo tanto, en este caso se debe suspender la medicación y observar al paciente, para descartar que se trate de una crisis miasténica.
2. Inmunoterapia
-‐ Usualmente se inicia con Esteroides. El problema son los efectos adversos de estos (DM, HTA, osteoporosis, aumento de peso, entre otros). Entonces una forma muy efectiva de iniciar es con 1 mg/kg/día y después se trata de combinar con algún otro agente inmunosupresor para poder reducirlo gradualmente. Si el paciente tiene debilidad generalizada, es preferible iniciar estos en un ambiente hospitalario pq el paciente puede empeorar entre el 7-‐ 10 día.
-‐ Otros inmunosupresores: a. Azatioprina: el que mas se usa en el hospital, pero el inicio de acción es hasta los
6 meses y hay que estar vigilando al px por supresión de MO y cistitis hemorrágica.
b. Micofenolato mofetil: lo han empezado a usar en el hospital recientemente. c. Ciclosporina d. Ciclofosfamida
3. Timectomía
-‐ Indicaciones: timoma, hiperplasia tímica, o paciente con MG generalizada -‐ Los efectos a veces se ven inmediatamente o hasta dos años después. -‐ Ahora se puede realizar también de forma endoscópica. -‐ Se recomienda realizarse antes de los 55 años pero hay pacientes que se pueden
beneficiar después. Las mejores respuestas se ven en menores de 40 años, y sobre todo en pacientes en los primeros dos años de enfermedad.
-‐ Usualmente permiten reducir la dosis de inmunosupresores y anti-‐colinesterásicos.
Tratamiento en Crisis Miasténicas
1. Medirles la capacidad vital. Si es menos de 2 l/min hay que vigilarlos, y si <1,5 l/min hay que intubarlos.
2. Suspender medicación anti-‐colinesterásica 3. Tratar infecciones concomitantes 4. Descartar drogas que agravan la MG 5. Plasmaféresis: forma útil de extraer Acs circulantes. 6. Inmunoglobulinas: 400 mg/kg/día por 5 días. Hay que asegurarse que paciente no tenga
déficit de IgA, pues pueden hacer reacciones anafilácticas en estos casos.
Drogas que agravan la MG
-‐ Drogas sedantes (Benzodiazepinas) -‐ Bloqueadores del Ca -‐ Beta Bloqueadores -‐ Antibióticos (Aminoglicósidos » Eritromicina) -‐ Relajantes musculares (Tipo Curare) -‐ D Penicilamina -‐ Contrastes Iodados -‐ Litio -‐ Fenotiazinas -‐ Procainamida -‐ Quinidina -‐ Quinina
Algoritmos para el manejo (el doctor solo los mencionó, no los leyó ni explicó)
Otras enfermedades que afectan la placa neuromuscular
1. MG Neonatal -‐ la madre le pasa los Acs por vía transplacentaria al bebe, por lo que este tendrá la
enfermedad solo de forma temporal (Usualmente cede en 120 días) -‐ El manejo es de sostén
2. MG congénita: no es autoinmune, presentan debilidad de ojos y cara, tiene mal
pronóstico
3. Botulismo: se produce un bloqueo de la liberación de Acetilcolina por toxina de clostridium botulinum. -‐ es de inicio agudo -‐ tiene efectos nicotínicos y muscarínicos (afectación autonómica también) -‐ Puede dar taquicardia y midriasis -‐ Produce debilidad respiratoria, disfagia con reflejo nauseoso ausente, y parálisis
pupilar (importante: la MG no produce trastornos pupilares) -‐ Diagnostico diferencial: ciguatera (cuadro de diarrea, parestesias, disestesias y
debilidad) , AVC a nivel del tallo.
4. Intoxicación con organofosforados: provocan inhibición irreversible de acetilcolinesterasa àCrisis colinérgica, confusión.
5. Pseduodeficiencia de colinesterasa: puede producir parálisis postquirúrgica prolongada. 6. Veneno de serpiente: alfa bungarotoxina se une irreversiblemente a receptor Ach y
provoca debilidad prolongada.
7. Sd de Eaton Lambert: enfermedad autoinmune donde hay Acs dirigidos a los canales de Ca voltaje dependientes a nivel pre sináptico. -‐ es mas raro que MG -‐ Más frecuente en hombres. -‐ Esta asociado a cáncer (pulmón principalmente, otros: mama, gástrico, próstata,
linfoma) -‐ Usualmente coexiste con leve neuropatía -‐ La debilidad va mejorando con el ejercicio, contrario a como sucede con la MG en la
que la fatiga mas bien se da con el esfuerzo. Esto sucede debido a que cuando el axón es estimulado con mayor frecuencia se da una neuro-‐transmisión efectiva mejorando la fuerza.
-‐ Presenta también manifestaciones autonómicas 50% (boca seca), no hay afectación ocular ni bulbar
-‐ Debilidad es proximal y los ROT están disminuidos pero se normalizan después del esfuerzo
-‐ Estimulación repetitiva muestra un incremento a altas frecuencia (20-‐40-‐50 Hz) -‐ Tratamiento: Enfermedad de base (Cáncer), Guanidina, 3,4 diammopiridina –
Inmuno supresión, Plasmaferesis
El siguiente flujograma es para diferenciar enfermedades miopáticas, neuropáticas, de la motoneurona o de la placa NM (tampoco lo leyó ni explicó):
Resumen
§ MG es una condición auto inmune peligrosa pero tratable asociada a trastornos del Timo. § Los pacientes se presentan con fatigabilidad especialmente de músculos oculares y faciales. § Tratamiento es el uso de Anticolinesterásicos e Inmunosupresión. § Algunas drogas y enfermedades intercurrentes pueden empeorarla y pueden llegar a
provocar una crisis miasténica. ���