Post on 04-Jul-2020
Cáncer de ovario avanzado: ¿qué sabemos y qué nos espera en el futuro?
Andrés Redondo
Hospital Universitario La Paz
Conflictos de interés
• Consultant or Advisory Role: Roche, AstraZeneca, Tesaro, Clovis, Pharmamar, Lilly, Novartis, Eisai
• Research Funding: Roche, Pharmamar, Eisai
• Speaking: Roche, AstraZeneca, Tesaro, Pharmamar, Novartis
• Attending scientific meetings: Roche, AstraZeneca, Pharmamar, Tesaro
Cáncer de ovario avanzado¿Qué sabemos?
• Curación difícil pero posible, sobre todo en estadios III con citorreducción completa
• El carcinoma seroso de alto grado representa el 80% de los casos. Biología ycomportamiento clínico diferente a otros subtipos histológicos
• Desde el momento del diagnóstico hay que plantear a la paciente el estudio mutacionalde BRCA (y ahora de manera urgente): aprox 20% tendrán mutación germinal o somática
• Primer tratamiento: ¿cirugía o QT neoadyuvante?
La decisión debe ser tomada en un Comité de Tumores en el que hayaginecólogos/cirujanos con experiencia en cáncer de ovario, en base a estado general, tipohistológico y extensión de la enfermedad
Cáncer de ovario avanzado¿Qué sabemos?
Criterios quirúrgicos que contraindicarían cirugía primaria
• Extensa afectación abdominal:– Infiltración difusa y profunda de la raiz del mesenterio intestinal
– Carcinomatosis difusa del estómago y/o intestino delgado (que la resección requiriese gastrectomía total o quedara sd intestino corto)
– Metástasis intrahepáticas
– Infiltración del duodeno y/páncreas y/o grandes vasos del ligamento hepatoduodenal, tronco celiaco o porta hepatis
• Afectación extra-abdominal, excepto:– Adenopatías inguinales resecables
– Adenopatías solitarias paracardicacas o retrocrurales resecables
– Derrame pleural sin nódulos pleurales
Cáncer de ovario avanzado¿Qué sabemos?
QT intraperitoneal (cisplatino-paclitaxel)
QT intravenosa (carboplatino-paclitaxel) sin Bevacizumab
QT intravenosa (carboplatino-paclitaxel) con Bevacizumab
Cáncer de ovario avanzado: Tratamiento 1ª líneaOpciones de tratamiento sistémico
• ¿Cuándo añadir bevacizumab a la quimioterapia?
– Pacientes con estadio IV: mejora SLP y SG
– Pacientes con enfermedad residual: mejora SLP y SG (ésta si es > 1 cm)
– Pacientes tratadas con QT neoadyuvante y cirugía de intervalo: datos indirectos
• La QT intraperitoneal está en desuso aunque sigue siendo una opción parapacientes con citorreducción completa o enf residual < 1 cm
• En pacientes sin enfermedad residual (y en aquellas con contraindicación parabeva), la QT con carbo-paclitaxel sigue siendo una opción
• En pacientes con mutación en BRCA deberán ser tratadas con QT sin beva, seguidade mantenimiento con olaparib (una vez sea aprobado)
Cáncer de ovario avanzado: Tratamiento de 1ª líneaOpciones de tratamiento sistémico
• Curación no es posible. Objetivo: prolongar SG y mantener calidad de vida
• Sustitución de la denominación de “platino-sensible” y “platino-resistente” por“recaída en la que el platino es una opción” y en ”la que el platino no es unaopción”
• Cuando el intervalo libre de platino sea > 6 meses, se debe valorar lacitorreducción secundaria si el cirujano considera factible que sea completa
• Factores a considerar para decidir el tratamiento sistémico:
– Status de BRCA
– Intervalo libre de platino
– Tratamientos previos (mantenimiento con beva o inhibidor de PARP)
– Toxicidad de tratamientos previos
– Estado general y preferencias de la paciente
Recaída del cáncer de ovario ¿Qué sabemos?
Recaída “cuando el platino es una opción”Principales opciones de tratamiento sistémico
• Carbo-combo seguido de PARPi
– Olaparib, Niraparib o Rucaparib
– De elección si BRCA mutado
– Mantenimiento con PARPiindicado independientemente destatus BRCA
– 15% largas respondedoras (> 4años)
– Toxicidad: astenia, toxicidadhematológica
• Carbo-combo-beva
– Indicación: si no se utilizó bevaprevio
– Recientes resultados también enpretratadas con beva
– Carbo-Caelyx-beva parece algo másactivo que otros carbo-combos
– Opción alternativa a carbo-combo-PARPi en BRCA no mutadas
Recaída “cuando el platino es una opción”Otras opciones de tratamiento sistémico
• Trabectedina-DLP
– En pacientes con recaídas con ILP > 6 meses sin indicación para beva o PARPi
– Cuando hay reacción de hipersensibilidad al platino o para evitarla en pacientespretratadas con platino
• Carbo-combo
– Si no hay indicación para ninguna de las opciones anteriores
• Rucaparib
– En pacientes con mutación en BRCA y recaída con ILP > 6 meses que no seanbuenas candidatas a re-tratamiento con platino
Recaída “cuando el platino no es una opción”¿Qué sabemos?
• En recaídas con ILP < 6 meses:
– No indicación de cirugía
– No indicación de inhibidor de PARP
• Opciones de tratamiento sistémico:
– Monoquimioterapia: paclitaxel semanal, PLD
– Añadir beva si no se utilizó antes: importante sinergismo con paclitaxel semanal
• Priorizar calidad de vida
Cáncer de ovario avanzado¿Qué nos espera en el futuro?
Inhibidor de PARP inhibitor como mantenimiento tras 1ª líneaPRIMA Trial (all comers): Niraparib
Endpoint assessment
Niraparib 300 mg daily (n≈413)
PlaceboDaily (n≈207)
High –Grade Stage III or IV ovarian cancer (all comers) and achieved a CR or PR following front line platinum-based chemotherapy
Hierarchical Testing for PFS (radiologic, central review)· PFS in HRD pos population (HR 0.5) · PFS in ITT population (HR 0.65)
Primary Endpoint
2:1 Randomization Final Enrollment (N=731)
• Neoadjuvant chemotherapy administered: Yes or No • Best response to 1st platinum therapy: CR or PR• HRD status: positive or negative/not determined
Stratification Factors
PARPi tras PARPiOReO – ENGOT-Ov38(Olaparib Retreatment in late recurrent Ovarian cancer)
RANDOMIZATION
Eligible patients
▪ Relapsed non-
mucinous EOC
▪ Documented
BRCA1/2 status
▪ Treatment with one
course of PARPi
maintenance
therapy
▪ PR/CR after≥4
cycles of platinum-
based chemo
Olaparib tablets300 mg bid or
last tolerable dose
Placebo
PFSPrimary endpoint
(RECIST 1.1)
PF
S,
OS
, T
TP
‡,
TD
T, T
FS
T, T
SS
T,
HR
Qo
L,
Safe
ty
Stratification factors:• Prior bevacizumab• ≤3 vs ≥4 prior lines of
chemotherapy
136 patients with a germline or somatic
mutation in BCRA1/2
Exposure for ≥18 months after first-line Cx or ≥12
months after second-/later-line chemotherapy
Cohort 1
BRCAm
280 patients
Exposure for ≥12 months after first-line Cx or ≥6
months after second-/later-
line chemotherapy
Cohort 2
non-BRCAm
PR or CR to
most recent course of
platinum-based chemotherapy
(no bevacizumab)
Ribas T Et al. NEJM 2015
Inmunoterapia
• During long-term antigen exposure, the programmed death 1 (PD-1) inhibitor receptor is expressed by T cells; it suppresses the effect of the
TCR on T-cell activation.
• Blockade of PD-1 or its ligand (e.g., by pembrolizumab or nivolumab) derepresses TCR signaling, thereby permitting T-cell activation.
Zhang et al. N Engl J Med 2003
TILs en cáncer de ovarioFactor pronóstico
Zehir, Nat Med 2017
Somatic mutation burden en cáncer de ovarioInferior a otros tumores inmunogénicos
Strickland et al. Oncotarget 2016
Cáncer de ovario con mutación en BRCA¿Es más inmunogénico?
Tiene más neoantígenos
Tiene más TILs
Tiene mayor expresión de PD-1 y PDL-1
Therapeutic agent Phase and trial name N Setting ORR, n/N (%)
AtezolizumabIa
(PCD4989g)1 12 PR ROC 2/8 (25)
AvelumabIb
(JAVELIN)2 75 ROC 8/75 (11)
NivolumabII
(UMIN000005714)3 20 PR ROC 3/20 (15)
PembrolizumabIb
(KEYNOTE-028)4 26 ROC 3/26 (12)
1. Infante, et al. ESMO 2016, Abstract 871P; 2. Disis, et al. J Clin Oncol 2015, Abstract 5509
3. Hamanishi, et al. J Clin Oncol 2015, Abstract 5570; 4. Varga, et al. J Clin Oncol 2015, Abstract 5510
Inmunoterapia en cáncer de ovarioEstudios fase I/II con chekpoint inhibitors en monoterapia
Inmunoterapia en cáncer de ovarioEstudios fase III con chekpoint inhibitors
1:1:1
Enrollment Criteria• Progression ≤ 6 mo or no
response to most recent platinum-based therapy
• No more than 3 prior therapies for platinum-sensitive disease, and no prior therapies for platinum-resistant disease
• Measurable disease • Adequate bone marrow, renal,
liver and cardiac function• ECOG PS 0 or 1• No prior immune checkpoint
inhibitor therapies• Available tissue at baseline
Arm AAvelumab
Arm C Doxil
RANDOMIZATION
n = ~550 (282 events)(200 events for each comparison)
Arm B Doxil + Avelumab
Enrollment
Criteria
• Previously
untreated
• Stage II-IV
• Prior
debulking
surgery or
plan for
neoadjuvant
chemotherapy
• ECOG PS 0 or
1
• Mandatory
archival
tissue
Observation
Avelumab
Q2W
Chemo
Chemo
Chemotherapy Maintenance
Chemo
+ Avelumab
Q3W
Avelumab
Q2W
1o
analysis
1o
analysis
2o analysis
(if both
1o analyses
positive)
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
1:1:1
Chemotherapy: Choice of carboplatin q3w, paclitaxel, OR carboplatin + weekly paclitaxel
Maintenance avelumab up to 2 years.
Arm A
Arm B
Arm C
Javelin 100. 1ª líneaQT +/- avelumab
Javelin 200. Recaída resistenteQT vs avelumab vs QT-avelumab
NEGATIVOS
Optimizando la eficacia: Combinaciones
Inmuno
Anti-angiogenico
PARPi
Anti-angiogenico
PARPi
Optimizando la eficacia: Combinaciones
HR 0.42(95% CI 0.23–0.76), p=0.005
Liu JF et al. Eur J Cancer. 2013 Liu JF et al. Lancet Oncol. 2014
Combinación de PARPi y antiangiogénico
• Phase III randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter
• Olaparib tablets administered at 600 mg daily for up to 2 years.
Combinación de PARPi y antiangiogénicoPAOLA 1 trial: 1ª línea
Immuno iPARP
Optimizando la eficacia: Combinaciones
Combinación de PARPi e inmunoterapiaDatos preclínicos
PARPi upregulates PD-L1 in BC xenograftSinergy of PARPi and anti-PD-L1
Jiao et al. Clin Can Res 2017
Time to progression or treatment discontinuation
Tumor Responses
Drew Y et al: Presented at SGO, March 24-27 New Orleans, USA
Combinación de PARPi e inmunoterapiaMediola: F II olaparib + durvalumab en BRCAmut con TFIp > 6 m
• Recurrent high- grade serous or endometrioid, or undifferentiated ovarian, primary peritoneal or tubal carcinoma
• TFIp >6 months• ≤ 2 prior lines• Measurable disease• ECOG≤ 1
Stratification factors:• Platinum based regimen selected• PFI (6-12 months vs > 12 months)• BRCA mutation status (mutated
vs. non-mutated)
Primary Endpoint:• PFS by RECIST v.1.1Secondary endpoints:• Safety and tolerability• TFST, TSST,PFS2,OS• ORR, DOR• QoL/PRO
1:1
RA
ND
OM
IZA
TIO
N
Platinumdoublet + Placebo 6 cycles
Platinum-doublet +
Atezolizumab6 cycles
REC
IST
v1.1
CT
SCA
N
If CR, PR or SD
Niraparib + Placebo until disease progression
Niraparib + Atezolizumabuntil disease progression
A
B
N= 414 patients
Combinación de PARPi e inmunoterapia ANITA: en recaídas con TFIp > 6 m
PI: Dr González-Martín
InmunoAnti-
angiogenico
Optimizando la eficacia: Combinaciones
Racional para la combinación de anti-VEGF e inmunoterapia
Combinación de Bevacizumab + Inmunoterapia + QT Ensayos fase III
3
IMagyn050: Study Design in Primary Surgery
Cohort
Carboplatin AUC 6 q3wk
Bev* 15 mg/kg X 16 cycles
Placebo q3w X 22 cycles
Paclitaxel 175 mg/m2 q3wk
Bev 15 mg/m2 q3wk
Carboplatin AUC 6 q3wk
Bev* 15 mg/kg X 16 cycles
Atezo 1200 mg q3w X 22 cycles
Paclitaxel 175 mg/m2 q3wk
Bev 15 mg/m2 q3wk
Stratification variables
• Stage/debulking status
• ECOG PS
• PDL1 IC0 vs IC1+
• Adjuvant/Neo-adjuvant
No cross-over
Co-Primary endpoint: PFS & OS in all comers and Dx+ (IC1+)
• Previously untreated ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer
• Stage III w/macroscopic residual disease), Stage IV, or Unresectableadvanced stage patients for neo-adjuvant therapy
• ECOG PS 0-2
R1:1
1:1
R
Bevacizumab + PLD or Paclitaxel +
Atezolizumab
Bevacizumab + PLD or Paclitaxel
+
PlaceboEpithelial ovarian, fallopian tube
or primary peritoneal cancer
1st or 2nd relapse:
TFI p < 6 months
OR 3rd relapse
Prior Bevacizumab allowed
Archival and recent biopsy mandatory
Imagyn: Front line
Atalante: Relapse TFIp > 6m
AGO-OVAR 2.29: Relapse TFIp < 6m
Immuno
Anti-angiogenico
PARPi
Optimizando la eficacia: Combinaciones triples
Combinación de Beva /PARPi /InmunoEnsayos en 1ª línea
TRIAL Setting Patient selection Arms
AGO / DUO-OENGOT Ov46
Front linePDS or IDS Any residualLGSOC excluded
CP-BevCP-Bev-DurvalumabCP-Bev-Durvalumab-Olaparib
BGOG /ENGOT Ov43 Front lineBRCA non-mut*, Any histotypePDS or IDS Any residualBev optional
CP-Placebo-PlaceboCP- Pembro-PlaceboCP- Pembro-Olaparib
GINECO/ FIRSTENGOT Ov44
Front linePDS (high risk) or IDSBev optionalMucinous excluded
CP-Placebo-PlaceboCP-Placebo-NiraparibCP-TSR042-Niraparib
ATHENA GOG3020/ ENGOT
Maintenance after front line
PDS or IDSResponse to platinum
Rucaparib-NivolumabRucaparib-PlaceboNivolumab-PlaceboPlacebo-Placebo
Beva mandatory
Beva optional
Beva optional
Beva prohibited
Pregunta para la audienciaPaciente de 58 años. Tras ser diagnosticada de un carcinoma seroso de ovario estadio IIIC, se realizó citorreducción completa seguida de QT intraperitoneal. No mutación de BRCA germinal. Dos años tras finalizar la QT inicial presenta una recaída peritoneal y
ganglionar a múltiples niveles. ¿Qué tratamiento recomendarías?
1. Carboplatino en combinación con bevacizumab seguido de bevacizumab de mantenimiento
2. Carboplatino en combinación seguido de inhibidor de PARP de mantenimiento
3. Carboplatino en combinación
4. Trabectedina-PLD
• Tratamiento inicial:
– Solicitar estudio mutacional de BRCA
– Citorreducción primaria vs QT neoadyuvante
– Añadir bevacizumab en casos de alto riesgo
– Olaparib como mantenimiento en BRCA mutadas
• Recaída:
1. Cuando el platino es una opción: valorar citorreducción secundaria. Opciones tto sistémico:
• Carbo-combo seguido de inhibidor de PARP
• Carbo-combo + bevacizumab
• Trabectedina-PLD
2. Cuando el platino no es una opción: monoQT +/- beva
• Futuro:
– 1ª línea y recaída: Ensayos con inhibidores de PARP +/- antiangiogénicos +/- inmunoterapia
Cáncer de ovario: ¿Qué sabemos y qué nos espera en el futuro?Conclusiones