Cáncer de ovario avanzado: ¿qué sabemos y qué nos espera en el futuro?

Andrés Redondo

Hospital Universitario La Paz

Conflictos de interés

• Consultant or Advisory Role: Roche, AstraZeneca, Tesaro, Clovis, Pharmamar, Lilly, Novartis, Eisai

• Research Funding: Roche, Pharmamar, Eisai

• Speaking: Roche, AstraZeneca, Tesaro, Pharmamar, Novartis

• Attending scientific meetings: Roche, AstraZeneca, Pharmamar, Tesaro

Cáncer de ovario avanzado¿Qué sabemos?

• Curación difícil pero posible, sobre todo en estadios III con citorreducción completa

• El carcinoma seroso de alto grado representa el 80% de los casos. Biología ycomportamiento clínico diferente a otros subtipos histológicos

• Desde el momento del diagnóstico hay que plantear a la paciente el estudio mutacionalde BRCA (y ahora de manera urgente): aprox 20% tendrán mutación germinal o somática

• Primer tratamiento: ¿cirugía o QT neoadyuvante?

La decisión debe ser tomada en un Comité de Tumores en el que hayaginecólogos/cirujanos con experiencia en cáncer de ovario, en base a estado general, tipohistológico y extensión de la enfermedad

Cáncer de ovario avanzado¿Qué sabemos?

Criterios quirúrgicos que contraindicarían cirugía primaria

• Extensa afectación abdominal:– Infiltración difusa y profunda de la raiz del mesenterio intestinal

– Carcinomatosis difusa del estómago y/o intestino delgado (que la resección requiriese gastrectomía total o quedara sd intestino corto)

– Metástasis intrahepáticas

– Infiltración del duodeno y/páncreas y/o grandes vasos del ligamento hepatoduodenal, tronco celiaco o porta hepatis

• Afectación extra-abdominal, excepto:– Adenopatías inguinales resecables

– Adenopatías solitarias paracardicacas o retrocrurales resecables

– Derrame pleural sin nódulos pleurales

Cáncer de ovario avanzado¿Qué sabemos?

QT intraperitoneal (cisplatino-paclitaxel)

QT intravenosa (carboplatino-paclitaxel) sin Bevacizumab

QT intravenosa (carboplatino-paclitaxel) con Bevacizumab

Cáncer de ovario avanzado: Tratamiento 1ª líneaOpciones de tratamiento sistémico

• ¿Cuándo añadir bevacizumab a la quimioterapia?

– Pacientes con estadio IV: mejora SLP y SG

– Pacientes con enfermedad residual: mejora SLP y SG (ésta si es > 1 cm)

– Pacientes tratadas con QT neoadyuvante y cirugía de intervalo: datos indirectos

• La QT intraperitoneal está en desuso aunque sigue siendo una opción parapacientes con citorreducción completa o enf residual < 1 cm

• En pacientes sin enfermedad residual (y en aquellas con contraindicación parabeva), la QT con carbo-paclitaxel sigue siendo una opción

• En pacientes con mutación en BRCA deberán ser tratadas con QT sin beva, seguidade mantenimiento con olaparib (una vez sea aprobado)

Cáncer de ovario avanzado: Tratamiento de 1ª líneaOpciones de tratamiento sistémico

• Curación no es posible. Objetivo: prolongar SG y mantener calidad de vida

• Sustitución de la denominación de “platino-sensible” y “platino-resistente” por“recaída en la que el platino es una opción” y en ”la que el platino no es unaopción”

• Cuando el intervalo libre de platino sea > 6 meses, se debe valorar lacitorreducción secundaria si el cirujano considera factible que sea completa

• Factores a considerar para decidir el tratamiento sistémico:

– Status de BRCA

– Intervalo libre de platino

– Tratamientos previos (mantenimiento con beva o inhibidor de PARP)

– Toxicidad de tratamientos previos

– Estado general y preferencias de la paciente

Recaída del cáncer de ovario ¿Qué sabemos?

Recaída “cuando el platino es una opción”Principales opciones de tratamiento sistémico

• Carbo-combo seguido de PARPi

– Olaparib, Niraparib o Rucaparib

– De elección si BRCA mutado

– Mantenimiento con PARPiindicado independientemente destatus BRCA

– 15% largas respondedoras (> 4años)

– Toxicidad: astenia, toxicidadhematológica

• Carbo-combo-beva

– Indicación: si no se utilizó bevaprevio

– Recientes resultados también enpretratadas con beva

– Carbo-Caelyx-beva parece algo másactivo que otros carbo-combos

– Opción alternativa a carbo-combo-PARPi en BRCA no mutadas

Recaída “cuando el platino es una opción”Otras opciones de tratamiento sistémico

• Trabectedina-DLP

– En pacientes con recaídas con ILP > 6 meses sin indicación para beva o PARPi

– Cuando hay reacción de hipersensibilidad al platino o para evitarla en pacientespretratadas con platino

• Carbo-combo

– Si no hay indicación para ninguna de las opciones anteriores

• Rucaparib

– En pacientes con mutación en BRCA y recaída con ILP > 6 meses que no seanbuenas candidatas a re-tratamiento con platino

Recaída “cuando el platino no es una opción”¿Qué sabemos?

• En recaídas con ILP < 6 meses:

– No indicación de cirugía

– No indicación de inhibidor de PARP

• Opciones de tratamiento sistémico:

– Monoquimioterapia: paclitaxel semanal, PLD

– Añadir beva si no se utilizó antes: importante sinergismo con paclitaxel semanal

• Priorizar calidad de vida

Cáncer de ovario avanzado¿Qué nos espera en el futuro?

Inhibidor de PARP inhibitor como mantenimiento tras 1ª líneaPRIMA Trial (all comers): Niraparib

Endpoint assessment

Niraparib 300 mg daily (n≈413)

PlaceboDaily (n≈207)

High –Grade Stage III or IV ovarian cancer (all comers) and achieved a CR or PR following front line platinum-based chemotherapy

Hierarchical Testing for PFS (radiologic, central review)· PFS in HRD pos population (HR 0.5) · PFS in ITT population (HR 0.65)

Primary Endpoint

2:1 Randomization Final Enrollment (N=731)

• Neoadjuvant chemotherapy administered: Yes or No • Best response to 1st platinum therapy: CR or PR• HRD status: positive or negative/not determined

Stratification Factors

PARPi tras PARPiOReO – ENGOT-Ov38(Olaparib Retreatment in late recurrent Ovarian cancer)

RANDOMIZATION

Eligible patients

▪ Relapsed non-

mucinous EOC

▪ Documented

BRCA1/2 status

▪ Treatment with one

course of PARPi

maintenance

therapy

▪ PR/CR after≥4

cycles of platinum-

based chemo

Olaparib tablets300 mg bid or

last tolerable dose

Placebo

PFSPrimary endpoint

(RECIST 1.1)

PF

S,

OS

, T

TP

‡,

TD

T, T

FS

T, T

SS

T,

HR

Qo

L,

Safe

ty

Stratification factors:• Prior bevacizumab• ≤3 vs ≥4 prior lines of

chemotherapy

136 patients with a germline or somatic

mutation in BCRA1/2

Exposure for ≥18 months after first-line Cx or ≥12

months after second-/later-line chemotherapy

Cohort 1

BRCAm

280 patients

Exposure for ≥12 months after first-line Cx or ≥6

months after second-/later-

line chemotherapy

Cohort 2

non-BRCAm

PR or CR to

most recent course of

platinum-based chemotherapy

(no bevacizumab)

Ribas T Et al. NEJM 2015

Inmunoterapia

• During long-term antigen exposure, the programmed death 1 (PD-1) inhibitor receptor is expressed by T cells; it suppresses the effect of the

TCR on T-cell activation.

• Blockade of PD-1 or its ligand (e.g., by pembrolizumab or nivolumab) derepresses TCR signaling, thereby permitting T-cell activation.

Zhang et al. N Engl J Med 2003

TILs en cáncer de ovarioFactor pronóstico

Zehir, Nat Med 2017

Somatic mutation burden en cáncer de ovarioInferior a otros tumores inmunogénicos

Strickland et al. Oncotarget 2016

Cáncer de ovario con mutación en BRCA¿Es más inmunogénico?

Tiene más neoantígenos

Tiene más TILs

Tiene mayor expresión de PD-1 y PDL-1

Therapeutic agent Phase and trial name N Setting ORR, n/N (%)

AtezolizumabIa

(PCD4989g)1 12 PR ROC 2/8 (25)

AvelumabIb

(JAVELIN)2 75 ROC 8/75 (11)

NivolumabII

(UMIN000005714)3 20 PR ROC 3/20 (15)

PembrolizumabIb

(KEYNOTE-028)4 26 ROC 3/26 (12)

1. Infante, et al. ESMO 2016, Abstract 871P; 2. Disis, et al. J Clin Oncol 2015, Abstract 5509

3. Hamanishi, et al. J Clin Oncol 2015, Abstract 5570; 4. Varga, et al. J Clin Oncol 2015, Abstract 5510

Inmunoterapia en cáncer de ovarioEstudios fase I/II con chekpoint inhibitors en monoterapia

Inmunoterapia en cáncer de ovarioEstudios fase III con chekpoint inhibitors

1:1:1

Enrollment Criteria• Progression ≤ 6 mo or no

response to most recent platinum-based therapy

• No more than 3 prior therapies for platinum-sensitive disease, and no prior therapies for platinum-resistant disease

• Measurable disease • Adequate bone marrow, renal,

liver and cardiac function• ECOG PS 0 or 1• No prior immune checkpoint

inhibitor therapies• Available tissue at baseline

Arm AAvelumab

Arm C Doxil

RANDOMIZATION

n = ~550 (282 events)(200 events for each comparison)

Arm B Doxil + Avelumab

Enrollment

Criteria

• Previously

untreated

• Stage II-IV

• Prior

debulking

surgery or

plan for

neoadjuvant

chemotherapy

• ECOG PS 0 or

1

• Mandatory

archival

tissue

Observation

Avelumab

Q2W

Chemo

Chemo

Chemotherapy Maintenance

Chemo

+ Avelumab

Q3W

Avelumab

Q2W

1o

analysis

1o

analysis

2o analysis

(if both

1o analyses

positive)

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

T

I

O

N

1:1:1

Chemotherapy: Choice of carboplatin q3w, paclitaxel, OR carboplatin + weekly paclitaxel

Maintenance avelumab up to 2 years.

Arm A

Arm B

Arm C

Javelin 100. 1ª líneaQT +/- avelumab

Javelin 200. Recaída resistenteQT vs avelumab vs QT-avelumab

NEGATIVOS

Optimizando la eficacia: Combinaciones

Inmuno

Anti-angiogenico

PARPi

Anti-angiogenico

PARPi

Optimizando la eficacia: Combinaciones

HR 0.42(95% CI 0.23–0.76), p=0.005

Liu JF et al. Eur J Cancer. 2013 Liu JF et al. Lancet Oncol. 2014

Combinación de PARPi y antiangiogénico

• Phase III randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter

• Olaparib tablets administered at 600 mg daily for up to 2 years.

Combinación de PARPi y antiangiogénicoPAOLA 1 trial: 1ª línea

Immuno iPARP

Optimizando la eficacia: Combinaciones

Combinación de PARPi e inmunoterapiaDatos preclínicos

PARPi upregulates PD-L1 in BC xenograftSinergy of PARPi and anti-PD-L1

Jiao et al. Clin Can Res 2017

Time to progression or treatment discontinuation

Tumor Responses

Drew Y et al: Presented at SGO, March 24-27 New Orleans, USA

Combinación de PARPi e inmunoterapiaMediola: F II olaparib + durvalumab en BRCAmut con TFIp > 6 m

• Recurrent high- grade serous or endometrioid, or undifferentiated ovarian, primary peritoneal or tubal carcinoma

• TFIp >6 months• ≤ 2 prior lines• Measurable disease• ECOG≤ 1

Stratification factors:• Platinum based regimen selected• PFI (6-12 months vs > 12 months)• BRCA mutation status (mutated

vs. non-mutated)

Primary Endpoint:• PFS by RECIST v.1.1Secondary endpoints:• Safety and tolerability• TFST, TSST,PFS2,OS• ORR, DOR• QoL/PRO

1:1

RA

ND

OM

IZA

TIO

N

Platinumdoublet + Placebo 6 cycles

Platinum-doublet +

Atezolizumab6 cycles

REC

IST

v1.1

CT

SCA

N

If CR, PR or SD

Niraparib + Placebo until disease progression

Niraparib + Atezolizumabuntil disease progression

A

B

N= 414 patients

Combinación de PARPi e inmunoterapia ANITA: en recaídas con TFIp > 6 m

PI: Dr González-Martín

InmunoAnti-

angiogenico

Optimizando la eficacia: Combinaciones

Racional para la combinación de anti-VEGF e inmunoterapia

Combinación de Bevacizumab + Inmunoterapia + QT Ensayos fase III

3

IMagyn050: Study Design in Primary Surgery

Cohort

Carboplatin AUC 6 q3wk

Bev* 15 mg/kg X 16 cycles

Placebo q3w X 22 cycles

Paclitaxel 175 mg/m2 q3wk

Bev 15 mg/m2 q3wk

Carboplatin AUC 6 q3wk

Bev* 15 mg/kg X 16 cycles

Atezo 1200 mg q3w X 22 cycles

Paclitaxel 175 mg/m2 q3wk

Bev 15 mg/m2 q3wk

Stratification variables

• Stage/debulking status

• ECOG PS

• PDL1 IC0 vs IC1+

• Adjuvant/Neo-adjuvant

No cross-over

Co-Primary endpoint: PFS & OS in all comers and Dx+ (IC1+)

• Previously untreated ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer

• Stage III w/macroscopic residual disease), Stage IV, or Unresectableadvanced stage patients for neo-adjuvant therapy

• ECOG PS 0-2

R1:1

1:1

R

Bevacizumab + PLD or Paclitaxel +

Atezolizumab

Bevacizumab + PLD or Paclitaxel

+

PlaceboEpithelial ovarian, fallopian tube

or primary peritoneal cancer

1st or 2nd relapse:

TFI p < 6 months

OR 3rd relapse

Prior Bevacizumab allowed

Archival and recent biopsy mandatory

Imagyn: Front line

Atalante: Relapse TFIp > 6m

AGO-OVAR 2.29: Relapse TFIp < 6m

Immuno

Anti-angiogenico

PARPi

Optimizando la eficacia: Combinaciones triples

Combinación de Beva /PARPi /InmunoEnsayos en 1ª línea

TRIAL Setting Patient selection Arms

AGO / DUO-OENGOT Ov46

Front linePDS or IDS Any residualLGSOC excluded

CP-BevCP-Bev-DurvalumabCP-Bev-Durvalumab-Olaparib

BGOG /ENGOT Ov43 Front lineBRCA non-mut*, Any histotypePDS or IDS Any residualBev optional

CP-Placebo-PlaceboCP- Pembro-PlaceboCP- Pembro-Olaparib

GINECO/ FIRSTENGOT Ov44

Front linePDS (high risk) or IDSBev optionalMucinous excluded

CP-Placebo-PlaceboCP-Placebo-NiraparibCP-TSR042-Niraparib

ATHENA GOG3020/ ENGOT

Maintenance after front line

PDS or IDSResponse to platinum

Rucaparib-NivolumabRucaparib-PlaceboNivolumab-PlaceboPlacebo-Placebo

Beva mandatory

Beva optional

Beva optional

Beva prohibited

Pregunta para la audienciaPaciente de 58 años. Tras ser diagnosticada de un carcinoma seroso de ovario estadio IIIC, se realizó citorreducción completa seguida de QT intraperitoneal. No mutación de BRCA germinal. Dos años tras finalizar la QT inicial presenta una recaída peritoneal y

ganglionar a múltiples niveles. ¿Qué tratamiento recomendarías?

1. Carboplatino en combinación con bevacizumab seguido de bevacizumab de mantenimiento

2. Carboplatino en combinación seguido de inhibidor de PARP de mantenimiento

3. Carboplatino en combinación

4. Trabectedina-PLD

• Tratamiento inicial:

– Solicitar estudio mutacional de BRCA

– Citorreducción primaria vs QT neoadyuvante

– Añadir bevacizumab en casos de alto riesgo

– Olaparib como mantenimiento en BRCA mutadas

• Recaída:

1. Cuando el platino es una opción: valorar citorreducción secundaria. Opciones tto sistémico:

• Carbo-combo seguido de inhibidor de PARP

• Carbo-combo + bevacizumab

• Trabectedina-PLD

2. Cuando el platino no es una opción: monoQT +/- beva

• Futuro:

– 1ª línea y recaída: Ensayos con inhibidores de PARP +/- antiangiogénicos +/- inmunoterapia

Cáncer de ovario: ¿Qué sabemos y qué nos espera en el futuro?Conclusiones