Post on 27-Sep-2020
Cáncer de Mama Hormonosensible NUEVAS ESTRATEGIAS
Dr. Andrés García Palomo. Oncología Médica. Hospital Universitario de León
DeSantis CE y cols. CA Cancer J Clin 2016;66:290-308
Prat A & Perou Ch. y cols. Mol Oncol. 2011;5: 5-23
Prat A & Perou Ch. y cols. Mol Oncol. 2011;5: 5-23
Metzger-Filho O y cols. J Clin Oncol. 2013;31:3083-30905
Han HH Medicine (Baltimore) 2016;95(8): 1-7
Estado menopáusico
Intervalo libre
Tratamiento previo
¿CRISIS VISCERAL? ¿RESISTENCIA ENDOCRINA PRIMARIA?
Edad. ECOG
Comorbilidad
Preferencias del paciente
Factores socio-económicos
Algoritmo terapéutico CM AVANZADO LUMINAL (HER.2 neg)
SI NO
HORMONOTERAPIA QUIMIOTERAPIA
1ª Línea
Crisis Visceral Resistencia
Cardoso F y cols. ABC-3 2017;28:16-33
BENEFICIO CLINICO
Tratamiento previo Sucesivas
Robertson JFR y cols. SABCS 2014. P1-13-02
CRISIS VISCERAL ≠ ENFERMEDAD VISCERAL
“…severe organ dysfunction as assessed by signs and symptoms, laboratory studies, and rapid progression
of disease…. clinical indication for a more rapidly efficacious therapy, particularly since another
treatment option at progression will probably not be possible”.
EXPERT OPINION. ABC 3
CONCEPTO DE RESISTENCIA
Cardoso F y cols. ABC-3 2017;28:16-33
VÁLIDO PARA DISEÑO DE ENSAYOS CLÍNICOS
• RESISTENCIA PRIMARIA:
- ADY: Recaída durante los primeros 2 años de HT
- M1: Progresión dentro de los primeros 6 meses de la HT
• RESISTENCIA SECUNDARIA:
- ADY: recaída entre los 2 años de iniciada y los 12 meses de
finalizada la adyuvancia con HT
- M1: PD mas allá de los 6 meses de la HT (Beneficio clínico)
ILE tras ADYUVANCIA entre 24-72 m
ESCENARIOS PARA LA HORMONOTERAPIA VÁLIDO PARA DISEÑO DE ENSAYOS CLÍNICOS
1ª LINEA
ESCENARIO 1: RECAIDA SENSIBLE
ESCENARIO 2: RESISTENCIA 2ª
DEBUT METASTÁSICO
ILE tras ADYUVANCIA > 72 m
ESCENARIOS DE PARA HORMONOTERAPIA VÁLIDO PARA DISEÑO DE ENSAYOS CLÍNICOS
2ª LINEA
o
sucesivas
Beneficio clínico (RO-EE ≥ 6m)
Robertson JFR y cols. European J Cancer. 1997
ESCENARIO 2: RESISTENCIA 2ª
• La SUPRESIÓN + TAMOXIFENO es mejor (SG) que la SUPRESION1, pero no sabemos si es mejor también que TAMOXIFENO.
• SUPRESIÓN y ABLACIÓN son iguales en SG2. (Estudio de baja calidad)
• La Eficacia de TAMOXIFENO en este contexto procede de fases II
• TAMOXIFENO equivale a ABLACIÓN en riesgo de PD y de muerte3.
• SUPRESIÓN + IA alcanza igual resultado que en POST (fases II)
MUJER PREMENOPÁUSICA
(1) Klijn JG y cols. J Clin Oncol.2001;19(2):343. (2) Taylor CW y cols. J Clin Oncol.1998;16(3):994
(3) Crump M y cols. Breast Cancer Res Treat 1997;44(3):201
¿ABLACIÓN y seguir como postmenopáusica?
MUJER POSTMENOPAÚSICA
INHIBIDORES DE AROMATASA (IA)
FULVESTRANT
COMBOS • FULVESTRANT + IA
• FULVESTRANT o IA + INH. CICLINAS
ESCENARIO 1: RECAIDA SENSIBLE
ESCENARIO 1: INHIBIDORES AROMATASA
MUJER POSTMENOPAÚSICA
IA es superior a TAM en TFT y SG (HR = 0.89; 95%; CI 0.80-0.99)
No hay un IA mejor que otro
Mauri D y cols. J Natl Cancer Inst. 2006
ESCENARIO 1: FULVESTRANT
MUJER POSTMENOPAÚSICA
• ESTRADIOL natural al que se le añade una cadena larga ALQUILSUFINIL en posición 7-alfa.
Compite con ESTRADIOL por ER (afinidad del 90%)
ESCENARIO 1 (DEBUT): FULVESTRANT
MUJER POSTMENOPAÚSICA
• Objetivo 1º: PFS • N = 450, postmenopáusicas. HER.2 neg • Permitida línea previa con QT para M1
Robertson JF y cols. Lancet. 2016; 388: 2997-3005
ESCENARIO 1 (DEBUT): FULVESTRANT
MUJER POSTMENOPAÚSICA
Preespecificación (HR = 0.69; 90% poder)
Robertson JF y cols. Lancet. 2016; 388: 2997-3005
13,8 m 16,6 m
ESCENARIO 1: FULVESTRANT
MUJER POSTMENOPAÚSICA
Estratificación: QT para M1 vs no; medible vs no; CLAM vs M1
Robertson JF y cols. Lancet. 2016; 388: 2997-3005
ESCENARIO 1: FULVESTRANT + IA
MUJER POSTMENOPAÚSICA
FACT- STUDY (Fase III)1
Usa FULV infraterapéutico
SWOG- STUDY (Fase IIR)1
(1) Bergh J y cols. FACT. N Engl J Med. 2012 (2) Mehta R y cols. N Engl J Med. 2012
NEGATIVO
RETO DEL TRATAMIENTO HT EN CMA
Bedard PL, et al. Breast Cancer Res Treat. 2008;108(3):307-317; 2. Normanno N et al. Endocr relat Cancer 2005; 12(4): 721-747; 3. Xu et al. J Cancer Res Clin Oncol 2011; 137:1005-1013; Rimawi & Osborne Nat Rev Clin Oncol 2012; 9:133-134; Pink JJ et al. Br J Cancer 1996; 74(8): 1227–1236
• La FALTA DE RESPUESTA al tratamiento HT
– Cerca del 50% no alcanzan RO a una 1ª linea1,2,5
• La RESISTENCIA
– Todos la acaban desarrollando2,3,5
RECIDIVA
RESISTENCIA
Rugo HS. Y cols. Educacional Book. ASCO. 2016
SUBTIPO ALTERACIÓN EN EL EJE
LUM A • AMP CD1: 30% • GAN CD4: 14% • Loss CDK2NC • Alta expresión pRb
LUM B • AMP CD1: 60% • GAN CDK4: 25%
BASAL • Mut-loss pRB: 20% • AMP CE1: 9%
HER.2 • AMP CD1: 38% • GAN CDK4: 24%
The Cancer Genomic Atlas Network. Nature 2012;490:61–70.
PALBOCICLIB RIBOCICLIB ABEMACICLIB
VÍA ADMON. VO VO VO
DOSIS 125 mg/24 h 600 mg/24 h 200 mg/12 horas
RÉGIMEN 3w ON - 1w OFF 3w ON - 1w OFF Continuo
VIDA MEDIA 27 h 32.6 h 17-38 h
PENETRACIÓN SNC ¿? No Si
RO MONOTERAPIA 6% 2.3% 20%
IC50 sobre CDK CDK4:11/CDK6:15 CDK4:10/CDK6:39 CDK4:2/CDK6:9.9 CDK9:57
DeMichele A, et al. Clin Cancer Res. 2015;21:995-1001.
Hamilton E, et al. Cancer Treatment Rev. 2016;45:129-138.
Infante JR, et al. Clin Cancer Res. 2016;22:5696-5705.
Dickler MN, et al. ASCO 2016. Abstract 510.
Barroso-Sousa R, et al. Breast Care. 2016;11:167-173.
Todos los grados (%) PALBOCICLIB1 RIBOCICLIB2 ABEMACICLIB3
NEUTROPENIA 95 46 23
ANEMIA 70 28 20
TROMBOPENIA 76 34 23
NAUSEA 24 45 45
VOMITO 5 25 25
DIARREA 16 27 63
ASTENIA 68 33 41
PROLONGACION QTc 0 9 0
(1) DeMichele A, et al. Clin Cancer Res. 2015;21:995-1001.
(2) Infante JR, et al. Clin Cancer Res. 2016;22:5696-5705. (3) Patnaik A, et al. Cancer Discov. 2016;6:740-753.
Verma S. y cols. Oncologist 2016; 10:1165-1175
PALBOCICLIB: Los “Palomas”
MUJER POSTMENOPAÚSICA
PALOMA 1 FASE IIB PALBO-LETR vs LETROZOL 1ª Línea
PALOMA 2 FASE III PALBO-LETR vs LETROZOL 1ª Línea
PALOMA 3 FASE III PALBO-FULV VS FULV 2ª Línea
PENELOPE FASE III PALBO + HT vs HT ADYUV
PEARL FASE III PALBO + EXE vs QUIMIO 2ª Línea
PALBOCICLIB: Los “Palomas”
MUJER POSTMENOPAÚSICA
n Población Obj 1º
PALOMA 2 666 ESCENARIO 1
Debut M1 o Recidiva Sensible SLP
PALOMA 3 521 ESCENARIO 2 Resistencia 2ª
SLP
En ambos se permitió una línea de QT previa
ESCENARIO 2: PALOMA 3
MUJER POSTMENOPAÚSICA
4,6 m 11,2 m
Cristofanilli M. y cols. Lancet Oncol 2016; 17: 425.39
MUJER POSTMENOPAÚSICA
Cristofanilli M. y cols. Ancet Oncol 2016; 17: 425.39
ESCENARIO 1: PALOMA 2
MUJER POSTMENOPAÚSICA
14,5 m 24,8 m
Finn RF y cols. N Engl J Med 2016; 375: 1925-36
MUJER POSTMENOPAÚSICA
Finn RF y cols. N Engl J Med 2016; 375: 1925-36
RIBOCICLIB: Los “Monaleesa”
MUJER POSTMENOPAÚSICA
MONALEESA 1 FASE II RIBO-LET HTP
MONALEESA 2 FASE III RIB-LET vs LETROZOL 1ª Línea
MONALEESA 3 FASE III RIBO-FULV VS FULV 2ª Línea
MONALEESA 7 FASE III RIBO-TAM o IA + goserelina (PRE) 1ª Línea
CompLEEment-1 FASE III RIBO-LET + GOSERELINA 1ª Línea
ESCENARIO 1: MONALEESA 2
MUJER POSTMENOPAÚSICA
n Población Obj 1º
MONALEESA 2 668 ESCENARIO 1
Debut M1 o Recidiva Sensible SLP
RIBOCICLIB: MONALEESA 2
Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med. 2016;375:1738-1748.
ESCENARIO 1: MONALEESA 2
MUJER POSTMENOPAÚSICA
14,7 m
Med seguimiento: 18 m
ESCENARIO 1: MONALEESA 2
MUJER POSTMENOPAÚSICA
MUJER POSTMENOPAÚSICA
Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med. 2016;375:1738-1748.
ABEMACICLIB: Los “Monarch”
MUJER POSTMENOPAÚSICA
MONARCH 1 FASE II ABEMACICLIB 2ª línea
MONARCH 2 FASE III ABEMACICLIB + FULV vs FULV 1ª Línea
PATHWAY PI3K/Akt
LUM A • Mut PI3k: 50% • Loss PTEN: 13%
LUM B • Mut PI3k: 32% • Loss PTEN: 24%
BASAL • Mut PI3k: 7% • Loss PTEN: 35%
HER.2 • Mut PI3k: 42% • Loss PTEN: 19%
The Cancer Genomic Atlas Network. Nature 2012;490:61–70
Dey N. y cols. Pharmacology & Therapeutics. 2017. In press Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med. 2016;375:1738-1748.
MUJER POSTMENOPAÚSICA
ESCENARIO 2: EVEROLIMUS + IA
Piccart M y cols. Ann Oncol 2014; 12: 2357-62. Baselga J y cols. N Engl J Med 2012; 366: 520-9
MUJER POSTMENOPAÚSICA
ESCENARIO 2: EVEROLIMUS + TAM
MUJER POSTMENOPAÚSICA
INHIBIDORES PI3k
Regulatory
subunit
Catalytic
subunit p110
p85
PI3K
PI3K
Isoforms
α
β
γ
δ
La alteración mas frecuente de la vía es la mutación activante de la isoforma alfa (EX9 y
20) de PI3k (30%) Stemke-Hale K, et al. Cancer Res 2008;68:6084–609. Fruman DA and Rommel C. Cancer Discov 2011;1:562–572
MUJER POSTMENOPAÚSICA
INHIBIDORES PI3k
PICTILISIB
BUPARLISIB
ALPELISIB
PAN
ISO α
MUJER POSTMENOPAÚSICA
BUPARLISIB: Los “Belle”
BELLE 2 FASE III BUPARLISIB + FULV vs FULV 2ª línea
BELLE 3 FASE III BUPARLISIB + FULV vs FULV Fallo mTOR
MUJER POSTMENOPAÚSICA
ESCENARIO 2: BUPARLISIB. BELLE 2
Baselga, SABCS 2015 ; Oral Presentation #S6-01
MUJER POSTMENOPAÚSICA
ESCENARIO 2: BUPARLISIB. BELLE 2
MUJER POSTMENOPAÚSICA
ESCENARIO 2: BUPARLISIB. BELLE 2
1147 BUP+FUL FUL
mPFS 6.9 m (6.8 – 7.2)
5.0 (4.0 – 5.2)
HR 0.78 (0.67-0.89) p < .001
OBJETIVO 1º: PFS “Full Population”
Baselga, SABCS 2015 ; Oral Presentation #S6-01
MUJER POSTMENOPAÚSICA
ESCENARIO 2: BUPARLISIB. BELLE 2
372 BUP+FUL FUL
mPFS 6.8 m (4.9 – 7.1)
4.0 (3.1 – 5.2)
HR 0.76 (0.60-0.97) p < .014
OBJETIVO 1º: PFS “PI3k mut Population”
Baselga, SABCS 2015 ; Oral Presentation #S6-01
MUJER POSTMENOPAÚSICA
Otro Escenario: BELLE 3
DiLeo A, SABCS 2016 ; Oral Presentation #S6-01 Baselga, SABCS 2015 ; Oral Presentation #S6-01
MUJER POSTMENOPAÚSICA
Otro Escenario: BELLE 3
Baselga, SABCS 2015 ; Oral Presentation #S6-01
OTRAS VIAS DE RESISTENCIA
Baselga, SABCS 2015 ; Oral Presentation #S6-01
• Amplificación HER.2
– Se impone la rebiopsia siempre que sea posible
• Señalización FGF
– FGFR1 cross talk con PI3k y MAPP. ¿DOVITINIB?
• Mutación ESR1
– 11-55% de las RESISTENCIAS PRIMARIAS
• Vía IGF/IGF1R
– Extensa bidireccionalidad con ER
• Immune Chpeck Point
– 4-20% de LUMINAL B exhiben PD1 y PDL-1