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Sesión Interactiva 2
Utilidad de los parámetros PK/PD de losantimicrobianos en el tratamiento deinfecciones por microorganismosmultirresistentes
Dr. Santiago Grau. Servicio Farmacia. Hospital del Mar Dr. Andrés Canut. Servicio Microbiología. Hospital Universitario de Álava
SEIMC 2017
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Un antes y un después en la regulación de
la comercialización de medicamentos
1937. 107 muertes inusuales por elixir sulfanilamida (dietilenglicol
como disolvente). FDA contrata a Geiling y Kelsey
1938. Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos
1960. Solicitud de lanzamiento de talidomida en EEUU por Richardson
Merrell (Kevadon). Frances Kelsey negó la autorización y exigió más
estudios
Más de 10.000 niños afectados en 46 países por talidomida
1962.
• Enmienda Kefauver-Harris a la Ley de 1938
• Kelsey recibe el President´s Award for Distinguished Federal
Civilian Service
SEIMC 2017
Frances Oldham Kelsey
y J.F. Kennedy
1962
Firma Enmienda Kefauver-Harris por J.F. Kennedy
SEIMC 2017
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Enmienda Kefauver-Harris y el fortalecimiento de la
FDA en la regulación de los nuevos medicamentos
Exigencia de demostración de eficacia (prueba de eficacia)
Exigencia de pruebas de seguridad
Comunicación de efectos adversos postcomercialización
Consentimiento informado de los voluntarios y pacientes en los
ensayos clínicos
Información precisa sobre efectos secundarios y eficacia en la
publicidad de los fármacos
Prohibición de comercialización de genéricos como medicamentos de
coste elevado bajo nombre comercial nuevo
SEIMC 2017
1962. Enmienda Kefauver-Harris a Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos de EstadosUnidos de 1938
1995. AEM en Europacoordina la evaluación de medicamentos
Modificado de Torres C. 2012
SEIMC 2017
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Viejos antibióticos: fichas técnicas no actualizadas
La mayor parte de los antibióticos fueron registrados hace 50-
60 años
Indicaciones no justificadas
Dosis inadecuadas (efectos adversos o promoción de
resistencia)
Formulaciones y formas de administración diferentes con
distintos perfiles PK a los aprobados en su día
En el momento de la aprobación se desconocían los principios
PK/PD
SEIMC 2017
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Como muestra un botón: el caso de ceftriaxona
Punto de corte establecido en los años 80 (S ≤ 8 mg/L)
Se basó en el punto de corte fijado de forma previa para cefotaxima
Base de datos utilizada (Thornsberry et al. Rev Infect Dis 1982)
• con escasos valores de CMIs 4-8 mg/L en enterobacterias (> 95% aislados con
CMIs ≤ 1 mg/L)
• previa a diseminación de BLEEs en enterobacterias
• conjunto de m.o., incluyendo aislados de MSSA con CMI de 8 mg/L
• < respuesta clínica en BGN no fermentadores y enterococos con CMIs ≥ 16 mg/L
PK rudimentaria. Sólo se utilizó Cmax para dosis inusual de 2 g
SEIMC 2017
Requisitos actuales para el diseño (antibiótico nuevo) o rediseño (antibiótico viejo reutilizado)
Modificado de Muller AE et al. CMI 2015
Simulaciones de Montecarlo
SEIMC 2017
LAGUNAS DE EVIDENCIA EN LOS VIEJOS ANTIBIÓTICOS
Muller AE et al. CMI 2015
SEIMC 2017
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Historia del análisis PK/PD
1940-50. Eagle. Bactericidia tiempo-dependiente de la penicilina
1970. Shah et al. Clasifica antibióticos en tiempo-dependientes y
concentración-dependientes
Mediados años 70. Craig et al. relacionan índices PK/PD con resultados
clínicos en modelos animales
1990-2000. Forrest, Drusano y Ambrose correlacionan índices PK/PD con
resultados clínicos en humanos, similares a los modelos animales
Actualmente, predicción de la probabilidad de éxito de los diferentes
regímenes de dosificación mediante
• Farmacocinética poblacional
• Simulación de Montecarlo
Labreche et al. CID 2015
SEIMC 2017
Caso 1. Linezolid
Paciente de 56 años, 90 Kg y 170 cm (IMC 31,1
Kg/m2, obeso C1). Sin antecedentes patológicos
de interés.
Acude a Urgencias (enero 2017) por clínica de
infección respiratoria y fiebre > 38ºC de 4 días de
evolución.
SEIMC 2017
En la exploración destacaba...
Mal estado general
Taquicardia (160 latidos/min en ritmo sinusal)
Diaforesis
Hipertensión (154/92 mmHg)
Importante trabajo respiratorio
Roncus dispersos
Insuficiencia respiratoria hipoxémica
No mejoró a pesar de FiO2 elevada y ventilación mecánica no
invasiva
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UCI
o Ingreso en la UCI
o Ventilación orotraquealSEIMC 2017
Rx
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Orientación diagnóstica
o Antigenuria: positiva para neumococo
o Antígeno Gripe A en nasofaríngeo: positivo
o Tratamiento
–Ceftriaxona 2g/24h
–Levofloxacino 500 mg/12h
–Oseltamivir 150 mg/12h
SEIMC 2017
S y E antigenuria neumococo y antígeno gripe en
nasofaríngeo en adultos
Antigenuria:
o S 50-80% (no bacteriemia) 75-85% (bacteriemia) E > 95%
o Seriado: se mantiene positivo en 83% 3 días después de iniciar el tratamiento antibiótico y en 73% hasta 7 días después del diagnóstico de neumonía
Antígeno gripe:
o S 50-70% E 90-95% (realizado < 4 días de la aparición de la infección)
o En inmunodeprimidos permanece positivo durante semanas o meses
o Falso positivo (o VN) al comienzo o final de la temporada de gripe
o Falso negativo (o VP) en plena temporada de gripe
• Marcos MA Eur Respir J 2003 • https://espanol.cdc.gov/enes/flu/professionals/diagnosis/rapidlab.htm
SEIMC 2017
3er día
o Shock séptico secundario requiriendo fármacos
vasoactivos
o Neumonía necrosante (¿SARM tras gripe?)
o Se cursaron muestras
BAS
BAL
o Ampliación cobertura a linezolid 600 mg/12h
(15 mg/Kg/día). Se prefiere a glucopéptido
SEIMC 2017
6º día – resultado cultivos
o SARM en cultivo de BAS y de BAL y en 4 frascos
de HC
o Productor de LPV (leucocidina Panton-Valentine)
o CMI 2 mg/L vancomicina y CMI 2 mg/L linezolid
Rev Esp Quimioter 2010; 23: 93-9
11% de cepas SARM son productoras de LPV
Tto. Linezolid > vancomicina en neumonía nosocomial por SARM (Wunderink RG et al.Chest 2003)
CMI90 = 2 mg/L de linezolid en SARM en España (Peñuelas M et al. Rev Esp Quimioter 2016)
Con CMI de 2 mg/L para vancomicina, el AUC/CMI < 400 para 1g/12h (Soriano A et al. CID 2008)
SEIMC 2017
Pregunta 1
Ante esta situación. ¿Qué actitud te parece
más conveniente respecto al tratamiento?
a) mantener linezolid
b) retirar oseltamivir
c) retirar ceftriaxona
d) retirar todos los antimicrobianos
SEIMC 2017
Empeoramiento clínico y radiológico
Solicitud de niveles plasmáticos de linezolid
– Cmin < 0,5 mg/LSEIMC 2017
Eficacia si Cmin > 2 mg/L y/o AUC24/CMI90 > 80-120 (AUC24 de 200 mg*h/L para 600 mg/12h) según criterios de Rayner et al.
63% exposición insuficiente (AUC24 < 200)
Sólo el 17% estuvo en rango terapéutico(Cmin entre 2-10 mg/L) durante los 4 díasdel estudio
Rayner CR et al. Clin Pharmacokinet 2003
SEIMC 2017
Pregunta 2
¿Qué rango terapéutico de Cmin debería
alcanzarse mientras se desconoce el valor de la
CMI?
a) Entre 0,5-1 mg/L
b) Entre 1-2 mg/L
c) Entre 2-7 mg/L
d) Por encima de 7 mg/L
SEIMC 2017
20 mg/L
Cmin rango
terapéuticoPunto corte EUCAST
Cmin > 10
mg/L
relacionad
o con
toxicidad
Boselli E et al. JAC 2012Hiraki Y et al. Scand J Infect Dis 2012Pea F et al. JAC 2012Cattaneo D et al. Intern J Antimicrob Agents 2016
Toxicidadplaquetaria
SEIMC 2017
7º día - Evolución
Se decide aumentar la dosis de linezolid a 600
mg/8h administradas en perfusión intermitente
En críticos con función renal
residual (> 10 mL/min) en
hemofiltración:
PTAs para CMI = 2 mg/L
Si 600 mg/12h: 3%
Si 600 mg/8h: 40%
Barrasa H et al. (manuscrito en
preparación)
SEIMC 2017
Pregunta 3
La evidencia disponible sobre el uso de dosis
elevadas de linezolid es
a) limitada
b) amplia
c) basada en estudios farmacocinéticos y modelos experimentales
d) a y c son correctas
SEIMC 2017
Experiencia con dosis elevadas de linezolid
J Infection 2015; 71: 604-7
SEIMC 2017
Mayor eficacia pero mayor toxicidad en
pacientes con:
Mayores concentraciones de linezolid
Disfunción renal
Obesidad
Plaquetas basales < 240 x 103 cel/mcL
SEIMC 2017
10º día - Evolución
Paciente con necrosis pulmonar
Mala evolución
Se teme por su vida
Se decide aumentar la dosis de linezolid a 600 mg/6h y
aumentar el tiempo de perfusión a 2h
No se logró alcanzar el objetivo PK/PD (Cmin 2 mg/L)
SEIMC 2017
Pregunta 4
Señala cuál de los siguientes situaciones pueden
impedir alcanzar el objetivo terapéutico PK/PD
con linezolid
a) insuficiencia hepática
b) función renal conservada o hemofiltración
c) presencia de sepsis
d) la b y la c son las correctas
SEIMC 2017
Determinantes para no alcanzar el objetivo
PK/PD en pacientes tratados con linezolid
Presencia de sepsis
Función renal conservada
Obesidad
Clin Pharmacokinet. 2016 Oct 17. [Epub ahead of print] Clinical Determinants of Target Non-Attainment of Linezolid in Plasma and Interstitial Space
Fluid: A Pooled Population Pharmacokinetic Analysis with Focus on Critically Ill Patients.Minichmayr IK1,2, Schaeftlein A1,2, Kuti JL3, Zeitlinger M4, Kloft C5
De Pascale G et al. Intensive Care Med 2014
SEIMC 2017
Razones para el uso de linezolid por infusión contínua
Mimoz O et al. Intensive Care Med 2015
SEIMC 2017
Estrategia de dosificación
Se decide administrar el linezolid en perfusión
continua de 6h (2400 mg/día).
Con esta estrategia se logró alcanzar el
objetivo terapéutico de superar la CMI de 2
mg/L durante todo el periodo de administración.
SEIMC 2017
SEIMC 2017
SEIMC 2017
Perfusión contínua (CI)
vs dosis intermitentes (II)
linezolid en obesos con
NAV en UCI
Niveles de fármaco no unido según forma de administración
PTA para T>85% según forma de administración
De Pascale G et al. Intensive Care Med 2014
SEIMC 2017
Pregunta 5
¿Cuál es el valor de Cmin y de AUC
considerado como óptimo para linezolid?
a) Cmin no superior a 7 mg/L
b) Cmax no superior a 20 mg/L
c) AUC superior a 300 mg*h/L
d) b y c son correctas
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Monitorización de niveles de linezolid
SEIMC 2017
Evolución dosis-concentración en nuestro paciente
Si no está disponible la monitorización de niveles, la perfusión
contínua de linezolid puede mejorar la exposición
SEIMC 2017
Paralelamente y dada la gravedad
del paciente…...
Se decide añadir
- clindamicina 600 mg/6h – 22 días
- ciprofloxacino 400 mg/8h – 19 días
- vancomicina nebulizada 250 mg/6h – 10 días
SEIMC 2017
Resumen
Estancia en UCI: 73 días
VM con traqueostomía
Pseudoanalgesia prolongada
Relajación pulmonar para una correcta ventilación
SEIMC 2017
Resumen
El paciente mejoró clínicamente
Negativización de los cultivos
o HC al 5º día de tratamiento
o BAS y BAL a los 14 días
o mejoría radiológica
SEIMC 2017
SEIMC 2017