Sesión Interactiva 2

Utilidad de los parámetros PK/PD de losantimicrobianos en el tratamiento deinfecciones por microorganismosmultirresistentes

Dr. Santiago Grau. Servicio Farmacia. Hospital del Mar Dr. Andrés Canut. Servicio Microbiología. Hospital Universitario de Álava

SEIMC 2017

Caso 2. Tigeciclina

Paciente de 60 años, 145 Kg y 190 cm (IMC 40,2

Kg/m2, obeso C3).

Antecedentes

HTA

Hipercolesterolemia

Alérgico a betalactámicos

Medicación habitual: anti-HTA, estatina

SEIMC 2017

Historia clínica (1)

Intervenido de adenocarcinoma de colon.

Hemicolectomía derecha

A los 7 días presenta dehiscencia de sutura con

peritonitis. Antibioterapia (ciprofloxacino y

clindamicina) e intervención quirúrgica con sutura y

nueva anastomosis. Presenta mejoría clínica

SEIMC 2017

Historia clínica (2)

A los 14 días presenta nueva dehiscencia de sutura

con peritonitis fecaloidea y shock séptico, precisando

nueva intervención quirúrgica.

Se recogen hemocultivos y cultivos de líquido

peritoneal

Se inicia tratamiento antibiótico empírico con

tigeciclina (100 mg dosis carga, 50 mg/12h) y

ciprofloxacino (400 mg/12h)

SEIMC 2017

o En 2006 AEM la aprobó parael tratamiento de infecciónintraabdominal

o CMI90 E. coli 0,75 mg/Lo CMI90 E. faecalis 0,5 mg/Lo CMI90 B. fragilis 1 mg/L

SEIMC 2017

Pregunta 1

¿Cuál es el valor de AUC/CMI considerado

como óptimo para tigeciclina?

a) AUC/CMI ≥ 3.1

b) AUC/CMI ≥ 6,96

c) AUC/CMI ≥ 17,9

d) Todas son correctas

SEIMC 2017

AUC24 = 6,4 mg*h/L con 100 mg

Objetivos PK/PD para tigeciclina

EUCAST para establecer los puntos de corte (Rational

document)

1. AUC/CMI ≥ 7

2. AUC/CMI ≥ 12,96 (variable categórica, análisis CART)

Bhavnani et al. AAC 2010. Multivariante para predicción

eficacia en infección intraabdominal

3. AUC/CMI ≥ 3.1 (variable contínua)

SEIMC 2017

A la búsqueda del índice PK/PD

más adecuado

T>CMI

80% PTA

T>50% intervalo

T1/2 y efectopostantibiótico

AUC/CMI comoíndice óptimo

IPPB: 17,9

IIA: 6,96

Van Ogtrop ML et al. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:943-9

Meagher AK et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:1939-45

Passarell JA et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:204-10

SEIMC 2017

Factores predictores éxito clínico con

tigeciclina

Un AUC/CMI<3,1 encombinación con otro factor desfavorable se

asoció con las menores probabilidades de éxito

clínico(0,316-0,481)

Bhavnani SM et al. AAC 2010;54:1207-12

SEIMC 2017

Necesidad reconsideración dosis tigeciclina

en IPPB

Xie J et al. IJAA 2014;18:62-7

SEIMC 2017

Necesidad reconsideración dosis tigeciclina

en IIA

Xie J et al. IJAA 2014;18:62-7

SEIMC 2017

Día 18

Los resultados microbiológicos revelan:

En líquido peritoneal

1.E. coli productor de BLEE (CTX-M). R a ciprofloxacino.

Tigeciclina CMI = 1 mg/L (EUCAST S si ≤ 1 mg/L)

2.Enterococcus faecalis. Tigeciclina CMI = 0,25 mg/L

(S según punto corte PK/PD no relacionado con la

especie, EUCAST)

SEIMC 2017

Pregunta 2

Sobre los valores de CMI a los antibióticos que

ofrecen los antibiogramas, es cierto:

a) La S o la R es suficiente

b) La reproducibilidad aceptada es ± 1 dilución del valor

final

c) Valores de CMI altos en el rango de la sensibilidad

pueden asociarse a peor evolución clínica

d) La b y c son ciertas

SEIMC 2017

Día 19

Se decide ante el resultado microbiológico retirar

ciprofloxacino y mantener tigeciclina (100 mg/día)

El paciente presenta mejoría inicial pero se mantiene

con leucocitosis (20.000 leucocitos/mm3), fiebre

persistente y no se puede retirar del todo las aminas

vasoactivas

SEIMC 2017

Exposición adecuada y CMIs elevadas en el

rango de sensibilidad

Considerando un AUC24 de 6,4 mg*h/L después

de 100 mg/día y un objetivo PK/PD de AUC/CMI

> 7 se obtendría una exposición adecuada hasta

valores de CMI = 1 mg/L

Siempre que las condiciones del paciente

(sepsis, inmunodepresión, etc.) no influyan en

una menor exposición al antibiótico….

SEIMC 2017

Pregunta 3

¿Qué factores influyen en la probabilidad de mala

respuesta clínica en las infecciones

intraabdominales tratadas con tigeciclina?

a) Peso < 94 kg

b) Presencia de Pseudomonas aeruginosa

c) AUC/CMI ≥ 3

d) Todas son correctas

SEIMC 2017

Si Enterobacteriaceae de inicio , AUC/CMI ratio ≥ 12,96 se asocia a respuesta favorableEn nuestro paciente con CMI más elevada en 1 mg/L, para alcanzar el objetivo PK/PD

deberíamos lograr un AUC de 13 mg*h/L (aumentar dosis)

SEIMC 2017

Efecto de la obesidad en la PK de antimicrobianos en

críticos (Alobaid AS et al. Intern J Antimicrob Agents 2016)

SEIMC 2017

No diferencias en

concentraciones

plasmáticas entre

obesos y no

obesos

Mayor probabilidad

de fracaso clínico en

las IIA en pacientes

con ≥ 94 kg

SEIMC 2017

Pacientes obesos

El resultado terapéuticono depende del IMC sino de la dosis de

tigeciclina administrada

Pai MP. JAC 2013

SEIMC 2017

Día 20

Se vuelven a extraer muestras del drenaje abdominal

para microbiología y se realiza TAC abdominal

TAC abdominal: mínima colección en región de

anastomosis, no subsidiaria de intervención

quirúrgica

Se decide aumento de la dosis de tigeciclina a 100

mg/12h (200 mg/día)

SEIMC 2017

Dosis elevadas de tigeciclina

mejoran la exposición

Si Enterobacteriaceae de inicio , AUC/CMI ratio ≥ 12,96 se asocia a respuesta favorable

En nuestro paciente con CMI más elevada en 1 mg/L, para alcanzar el objetivo PK/PD deberíamos lograr un AUC de 13 mg*h/L (aumentar dosis)

SEIMC 2017

Día 22 a 26

Los cultivos de microbiología recogidos dos días antes

revelan mismo resultado (E. coli BLEE y E. faecalis)

Paciente se encuentra afebril y disminuyen los

leucocitos (hasta normalizarse en día 26)

Imagen de control abdominal (día 26) no objetiva la

colección previa

Alta a planta de Cirugía General

SEIMC 2017

Pregunta 4

La evidencia disponible sobre el uso de dosis

elevadas de tigeciclina es

a) amplia

b) limitada

c) basada en estudios observacionales en pacientes críticos

d) b y c son correctas

SEIMC 2017

No hay diferencias significativas en efectos adversos entre dosis

habituales y dosis elevadas en pacientes críticos

SEIMC 2017

Eficacia y seguridad de tigeciclina en

pacientes con NIH

Xu L et al. Chemotherapy 2015-16;61:323-330

RR: 1,48 (IC 95%: 1,07-2,04; p=0,02)

SEIMC 2017

Efectos adversos

RR: 1,50 (IC 95%: 1,04-2,15; p=0,03)

Xu L et al. Chemotherapy 2015-16;61:323-330

SEIMC 2017

Seguridad altas dosis tigeciclina

Routsi C et al. IJAA 2015;45:90-3

Aumento de valores de INR y APTT Normalización de valores de forma rápida al discontinuar la tigeciclina

SEIMC 2017

Resumen

El paciente mejoró clínicamente

Dosis elevada de tigeciclina (200 mg/día)

Afebril y normalización de los leucocitos en día 26

Imagen de control abdominal en día 26 no

objetivó la colección previa

Alta a planta de Cirugía General

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