Artritis Reumatoide y EmbarazoIgnacio Alfredo Valerio MoralesResidente en ReumatologíaInstituto Nacional de Rehabilitación

Contenido

1. Historia

2. Generalidades

3. Epidemiología

4. Inmunología normal en embarazo

5. Inmunología en enfermedad autoinmune en embarazo

6. Artritis reumatoide en embarazo

7. Desenlaces

8. Manejo

9. Puntos clave

Historia

460-377 A.C. Hipócrates

1882 Elie Metchnikoff (inmunidad celular)

1898 Paul Erlich (inmunidad humoral)

1906. Wasserman (VDRL)

1942 Loyd D. Felton  (tolerancia inmunológica)

1945 Robin R. A. COOMBS (Ac anti-rh )

The Journal of Rheumatology 2003; 30:9

1956 Ernest Witebsky. Modelos de autoinmunidad

1957 H. Hugh Fudenberg (FR)

1958 Jean dausset y Félix Rapaport (HLA)

1963 Bowie y cols. (LA)

1977 Feinstein y Rappaport (antiPL)

1983 James Allison y Kathryn Haskins- (TCR)

The Journal of Rheumatology 2003; 30:9

Historia

Contenido

1. Historia

2. Generalidades

3. Epidemiología

4. Inmunología normal en embarazo

5. Inmunología en enfermedad autoinmune en embarazo

6. Artritis reumatoide en embarazo

7. Desenlaces

8. Manejo

9. Puntos clave

Complejo

Devastador

Autoinmunidad

Embarazo

Generalidades

Mujer, edad reproductiva

Mejor control de enfermedad reumática más embarazos.

Consideraciones especiales:

Enfermedad sobre embarazo sobre enfermedad

Tratamiento seguro

Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 9th ed. Pp 540-58

Embarazo: 6 pasos…

1. Fecundación

2. Implantación

3. Embriogénesis

4. Organogénesis

5. Crecimiento

6. Parto

Creasy and Resnik´s Maternal-fetal Medicine

Generalidades

PlacentaOrgano

Inmunológico

Creasy and Resnik´s Maternal-fetal Medicine

Generalidades

NOM-007-SSA2-1993

Embarazo

Aborto

AutoinmunidadFalla

Reproductiva

Generalidades

Contenido

1. Historia

2. Generalidades

3. Epidemiología

4. Inmunología normal en embarazo

5. Inmunología en enfermedad autoinmune en embarazo

6. Artritis reumatoide en embarazo

7. Desenlaces

8. Manejo

9. Puntos clave

Epidemiología

Creasy and Resnik´s Maternal-fetal Medicine

Enfermedades Complicadas

• LEG, AT, SAF, ARJ, ED, SA, ES

Epidemiología Particular• M>H

Enfermedad Grupo EdadSíntomasComunes

Exámenes deLaboratorio

Relación con el embarazo

Lupus Eritematoso S.

14-45 añosM 4: H 2

ArticularesDérmicos

Hematológicos

ANA, Sm, aPL, Ro, La, dsDNA, VSG,

C3

Pérdidas fetalesLupus Neonatal

SíndromeAntifosfolípidos

15-60 añosM > H

Blanca > Negra

Trombosis, Livedo,

plaquetopenia

aCl, AB2GP1, LAC, Plaquetopenia

Pérdidas fetales, Síndrome HELLP

Artritis Reumatoide

35-75 añosMujer>Hombre

Artritis destructiva

Anti- CPPFactor R, Artritis

erosiva

Remite en algunos casos.

SpA 15-60 añosHombre>Mujer

HLA-B27

Artritis sacroiliaca y vertebral

VSG, PCR, HLA-B27, Sacroilitis, C. Bamboo, entesitis

Tratamiento, mecanismo del

parto

Arteritis de Takayasu

15-60 añosM 9: H 1

Vasculitis grandes vasos, Enf. Cardiaca y

Valvular

VSG, PCR, Aneurisma

aórtico, soplos.

Alteración de la integridad vascular,

Descontrol de la TA, Falla cardiaca

Enfermedad Epidemiología

SíntomasComunes

Exámenes deLaboratorio

Relación con el embarazo

Esclerodermia M 3> : H1

RaynaudDermopatía, HAP, HTAS, Falla renal,

Fibrosis pulmonar, trastornos esofágicos.

Fibrosis en pielPulmonar,

Hipomotilidad esofágica e intestinal,

CO2DcL baja.

Complicación: esófago, pulmón, corazón, riñón.

Artritis juvenil

<18 añosM > H

Poliartritis, fiebre, rash (still)

VSG, CR, Ferritina, Erosión

articular

Empeora

…Epidemio

Contenido

1. Historia

2. Generalidades

3. Epidemiología

4. Inmunología normal en embarazo

5. Inmunología en enfermedad autoinmune en embarazo

6. Artritis reumatoide en embarazo

7. Desenlaces

8. Manejo

9. Puntos clave

Inmunología normal del embarazo Balance hacia Th1

Reducción actividad de AR relación Th2>Th1 (IL-4-IL-10)

PMN abatido por alfafetoproteína

[R-IL-16 antagonista]

Disparidad HLA feto-materna

Prolactina efectos proinflamatorios.

Para recordar:

Nat Rev Immunol. 2013 Mar;13(3):206-18.

Creasy and Resnik´s Maternal-fetal MedicineActa Medica Colombiana Vol. 27:3;2002

“Es más probable diagnosticar un embarazo nuevo

en una paciente conocida con enfermedad

autoinmune que una nueva enfermedad autoinmune

debute en una paciente con embarazo nuevo”

Aspectos básicos

Reconocimiento-Tolerancia

Aloinjerto: Antigénico?

Respuesta inmunológica favorable

Desviaciones = Patología

Sem in Fetal&NeoMed (2006) 11, 279e295

Interacción materno-fetal

Dos Universos inmunológicos

Papel HLA…. “No clásico”

Evidencia: HLA-E, HLA-F, HLA-G,

MHC-Ib….Células NK

Finalidad…. Supresión selectiva

Ann Rheum Dis 2008;67:984–990.

Interacción materno-fetal

1. [Ɣ 1.4/ Ɣ1] baja en PFR

2. Ac- TCR Ɣ ɗ [IL-10+]

3. Alfa-Delta Evitan Reconocimiento de Trofoblasto

Lupus 2002; 11; 644

Interacción materno-fetal

Componente del sistema inmune

Alteración en el embarazo Referencias

No. Células BS/C Sidama y cols.

Doson y cols

No Células TS/C Siegel y cols

Moose y colsBerdaguez y cols

Coulen y cols

Función de Células TS/C

DisminuidaGill&RepettiGehiz y colsPetrucco cols

Función de células NK Disminuida Vaquer y colsToder y cols

IgG, IgM, IgA S/C Vaquer y cols.

Citotoxicidad por Ac. S/C Gonik y cols

Complemento S/C Viovar & RichesJohnson & Gustavi

Un miembro incomprendido: Célula NK

Reconoce antígenos?

50-90% de población decidual Protagónico

Normal vs Aberrante.

Lupus 2002; 11; 644AJRI 2001; 46:132–136

HLA-G

Ann Rheum Dis 2008;67;984-990

HLA-G: Único, producto de trofoblasto

Presente en LA

[sHLA-G] alta en embarazadas

Interacción multirreceptor

Relación Temporo-fisiológica

Mecanismos de “Blindaje Fetal”

HLA-G

Ligando Fas

MHC I y II

CTLA-4*

Citocinas

NK Modificadas

JounRepImmunol 68 (2005) 1–13

Patogénesis

Antígen

o

• Embarazo

Respuesta

• Interacciones

Resultado

• Variable

Contenido

1. Historia

2. Generalidades

3. Epidemiología

4. Inmunología normal en embarazo

5. Inmunología en enfermedad autoinmune y embarazo

6. Artritis reumatoide en embarazo

7. Desenlaces

8. Manejo

9. Puntos clave

Rheumatology 2008;47:III6–III8

Autoantibodies as predictors of pregnancy complications

Correlación

Definir el Valor predictivo positivo del AA

Antifosfolípidos, Anti-tiroideos, Anti-protrombina, Anti-Trofoblasto, Antilaminina, ASCAS,

Prevalencia y Asociación con complicaciones del embarazo

Rheumatology 2008;47:III6–III8

Intento de estimar el VPP.

antiCL se relaciona con 5-51% de pacientes con PFR

LA se relaciona con 0-20% de pacientes con PFR.

Patognomónico: Ac anti-B2GP1 Todas Tx.

Empson et al. VPP de aPL (+) de 75%

Rheumatology 2008;47:III6–III8

Ac. Anti Protrombina.VPP 33% (OR = 5.15;95% IC 2.12-12.74)Método No estandarizado

Ac- Anti trofoblasto (PS).Útil en pacientes aPL(-) con PFRAsociado a pérdidas de 1er trimestreRelación con ASA y HBPM en embarazo tardío

Rheumatology 2008;47:III6–III8

Ac. Anti TiroideosMayor prevalencia en mujeres con PFR vs

Eutiroideas: (67% vs 17% control)VPP incierto

Ac- LamininaAsociada a PFR tempranasInducción de Ac antilaminina conlleva

resorción fetalVPP y utilidad clínica aún en estudio

Rheumatology 2008;47:III6–III8

ASCA´sAsociado a RCIU y PFROR de pérdida fetal 3.9 (95%ICm1.5-

10.6)VPP 19.4%

Que aporta?Panel inicial de screening con un VPP

considerable en estudio de PFR (47.9%)antiPL, anti TPO, aPT

Rheumatology 2008;47:III6–III8

Contenido

1. Historia

2. Generalidades

3. Epidemiología

4. Inmunología normal en embarazo

5. Inmunología en enfermedad autoinmune en embarazo

6. Artritis reumatoide en embarazo

7. Desenlaces

8. Manejo

9. Puntos clave

Artritis Reumatoide y Embarazo.

AR predominio en mujeres 3:1

Edad de inicio Mediana 59 años

Prevalencia de AR USA: 1.4%

Prevalencia Mujeres en edad reproductiva en UK es 1 a 2/1000 mujeres entre 16 y 44 años.

Estima que en 2002 1,400 nacimientos de mujeres con AR en USA.

Familias reducidas

…Epidemio

Fertilidad Familias reducidas. Causas?

30% AR antes del embarazo

12% Consejo médico

Elección más que limitación biológica

AINE e infertilidad reversible

Protección estrogénica por OCP

Función ovárica reducida?

Reproducción asistida 17.8% vs 3% sanos

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1. Historia

2. Generalidades

3. Epidemiología

4. Inmunología normal en embarazo

5. Inmunología en enfermedad autoinmune en embarazo

6. Artritis reumatoide en embarazo

7. Desenlaces

8. Manejo

9. Puntos clave

Artritis Reumatoide y embarazo: Desenlaces

Ausencia de exposición a teratógenos = Población normal

Algunos autores comentan riesgos: Pre término, bajo peso.

Razón de momios <2.0 desenlaces fetales adversos

Estudios prospectivos denotan actividad de AR en 3er trimestre y peso bajo.

Mujeres con inactividad de AR evolucionan = q mujeres sin AR

MMFMTXLEF

Artritis Reumatoide y embarazo: Desenlaces

Actividad de AR mejora en 75% de los pacientes.

Mecanismo inmunológico incierto.

DeMan y cols. Mujeres prospectivo DAS28 mejoró 48%

No correlacionó con laboratorio o clínica predictores, salvo el estado inicial del DAS28

Grado elevado de incompatibilidad HLA materno-fetal se ha relacionado con mejoría de la actividad de AR

Seronegativas mejoran más.

39% Posparto: Exacerbaciones en las primeras 24 semanas post

MMFMTXLEF

Reumatol Clin. 2011;7(4):262–266

Contenido

1. Historia

2. Generalidades

3. Epidemiología

4. Inmunología normal en embarazo

5. Inmunología en enfermedad autoinmune en embarazo

6. Artritis reumatoide en embarazo

7. Desenlaces

8. Manejo

9. Puntos clave

Artritis Reumatoide y embarazo: Desenlaces

Vigilancia

VSG y PCR

Fatiga, CTS, edema, Sx neurológicos

Control de la enfermedad previo a planear embarazo

Anti TNF Controversial

Esteroides en exacerbaciones agudas: Prednisona

Infiltración local en persistencia aislada

AINE… se comentarán

MMFMTXLEF

Reumatol Clin. 2011;7(4):262–266

Artritis Reumatoide y embarazo: Fármacos

AINE FARME

Esteroides Biológico

AR

Reumatol Clin. 2011;7(4):262–266

-Ibuprofeno:Gastrosquisis

-Naproxeno:Paladar hendidoMalformacionesCardiacasDisgenesia renalEnterocolitis necrotizanteHAP- Meloxicam: cierre tubo

neural

Reumatol Clin. 2011;7(4):262–266

Artritis Reumatoide y embarazo: Fármacos

Meto

trexate 4 meses en hígado

5-8 SDGAbortivo7% nacimientos con anomalíasAborto espontáneo 23%RCIUOsificaciónDosis dependiente

Leflunom

ida

Teriflunomida 2 añosLavado seguroColestiraminaA77 1726 <0.02mg/l en dos tomas

MM

F Aborto espontáneoMalformaciones 22-26%Terada EMFOEar (microtia y atresia canal auditivo)Mouth (labio y paladar hendidos)Fingers (braquidactilia uñas hipoplásicas)Oirgans (cardiaco, renal, CNS, diafragmaticas, ocular)

Reumatol Clin. 2011;7(4):262–266

Arthritis & Rheumatism 61 :5, 2009

Biologic Therapy and Pregnancy Outcomes inWomen With Rheumatic Diseases

Mujeres con Enfermedad Reumática y Tx con Biológicos

Revisión de Series de casos reportados

Infliximab para Crohn y AR96 Embarazos: 64 Normales, 18 abortos T, y

14 abortos espontáneos. 2 Infantes con malformaciones

Azatioprina, Mtxt.

Arthritis & Rheumatism 61 :5, 2009

Conclusión:

Efectos adversos de los anti-TNF sólo se ven en asociacion a otras drogas (MTX, leflunomida)

Aún pendiente evaluar la seguridad en el feto en la vida postnatal inmediata

Rituximab en 3er trimestre se asoció con depleción de linfocitos B fetales pero sin alteraciones de la respuesta a inmunizaciones.

Arthritis & Rheumatism 61 :5, 2009

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1. Historia

2. Generalidades

3. Epidemiología

4. Inmunología normal en embarazo

5. Inmunología en enfermedad autoinmune en embarazo

6. Artritis reumatoide en embarazo

7. Desenlaces

8. Manejo

9. Puntos clave

Puntos Clave

La mayoría cursará sin eventualidades

Riesgo beneficio de tratamiento con Reumatólogo.

Mejores desenlaces cuando se planea el embarazo

No hay variables clínicas, de laboratorio predictores, salvo la actividad basal de la AR

Meses a años de “lavado” fármacos teratogénicos.

Conocer manejo de exacerbaciones

Vigilar constantemente clasificación FDA

Parto pretérmino y peso bajo al nacer: Enfermedades autoinmunes.