PK/PD en Multiresistencia

Julio César García CasallasQF MD Esp. MSc.

Jefe del Departamento de Farmacología Clínica y TerapéuticaDirector Especialización en Farmacología Clínica

Unidad de Cuidados Intentivos Clínica Universidad de La SabanaProfesor Asistente

Universidad de La Sabanajulio.garcia@unisabana.edu.co

Tengo un Tesoro…..

NO SE COMPARA CON LA PLATA NI CON EL ORO….

CUANDO NO HAY EVIDENCIA

CASO• Hombre de 66 años, pensionado. 14 días de malestar general,

odinofagia, nauseas, emesis alimentario y diarrea sin moco ni sangre, hospitalizado en Yopal durante 10 días, requirió tto ab sin precisar. Dan salida y desde hace  2 días orina turbia, polaquiuria, y fiebre no cuantificada. Antecedente de trauma raquimedular y cateterismos intermitentes. Por requerir PIR remiten.

• Ingresa con alteración del estado de consciencia, deshidratado,

FC: 128 lpm, FR: 14, TA:84/52, T: 38.9 C°. Paciente que a pesar de reanimación con líquidos no presenta adecuada respuesta por lo cual se inicia vasopresor y se traslada a la UCI

• Paciente se le inicia reanimación guiada por metas, vasopresor, se recibe los primeros paraclínicos:

• Hemograma: leucos: 15,710, N: 87,6, L: 5,10, Hb:14,2, Hto: 41,9, Plq:177.000. Cr. 1.8, BUN 45, DC: (CKDEPI): 28 ml/min, P de O: Bacteriuria, Piuria, Gram centrifugado de O: Bacilos gramnegativos 10XC

CASO CLÍNICO

En UCI Tratamiento: IOT.Inician tratamiento antibiótico empírico con piperacilina/tazobactam 4,5 g en bolo y continúan a 18 g en infusión continua, por presunta infección de vías urinarias asociada a catéter vesical.

CASO CLÍNICO

CASO CLÍNICO

• Está de acuerdo con el tratamiento escogido:• A. Si• B. No, prefiero cefepime• C. No, prefiero Meropenem sin ajustar • D. Si, pero ajustado a la función renal• E. No, prefiero piperacilina/tazobactam +

vancomicina ajustado a función renal

NO AJUSTAR A LA FUNCIÓN RENAL EN LAS

PRIMERAS 24 A 48 H

BOLO DE ANTIBIÓTICO?

Urocultivo

CASO• Reporte de laboratorios después de su

Intervención: Hemocultivos negativosPARACLINICOS UCI AL

INGRESOUCI (18 H

DESPUES) pH/HCO3 7,21/14 7,11/10

ACIDO LACTICO 3,1 3,9

TRANSAMINASAS (ALT)

130 155

CREATININA ,.8 2,8SODIO 130 132POTASIO 3,8 3,0

CASO CLÍNICO• Con el reporte del Urocultivo y evolución dela

pacientes, se decide suspender Pip/Tazo. Cuál de los siguientes esquemas utilizaría?• A. Meropenem + Fosfomicina• B. Doripenem + Polimixina B• C. Meropenem + Colistimetato de sodio• D. Tygeciclina + Polimixina B• E. Fosfomicina + Polimixina + Tygeciclina

El paciente evoluciona inicialmente hacia la mejoría sin fiebre, destete progresivo de los inotrópicos, sin embargo a las 72 h del tratamiento se deteriora nuevamente con aumento del SOFA de 4 a 9 y SIRS. Se Hemocultiva con el siguiente reporte:

CASO CLÍNICO

MDR

Alguna sugerencia…..

Resultado Clínico

Problema: Combo 1: Vanco/Mero

MDR MO

Factores de Riesgo para Infección por MDR. Jiménez JN. 2009; Villegas MV. 2015

Conceptos Generales de

PK/PD

0 2 4 6 8 10 12

32

16

8

4

2

1

Tiempo (horas)

Con

cent

raci

ón p

lasm

átic

ade

l fár

mac

o (

g/m

l)

T1/2

0 2 4 6 8 10 12

32

16

8

4

2

1

Tiempo (horas)

Con

cent

raci

ón p

lasm

átic

ade

l fár

mac

o (

g/m

l)

T1/2

Efecto sobre la Cp?

En cuáles AB?

Qué Hacer?

Disminución de la CpDosis de Carga

AB HidrofílicosDisminución de la Cp

Dosis de Carga AB HidrofílicosAumento de la Cp

Ajustar Do

Efecto sobre la Cp?

En cuáles AB?

Qué Hacer?

AB LipofílicosAumento de la Cp

No Do de Carga, Ajustar Do

7

PK/PD en MDR

Guías en MDR

• Las Enterobacterias MDR y las XDR son un problema de salud pública

• No existen guía basadas en la evidencia para el tratamiento de bacterias multiresistentes

• Diagnóstico y tratamiento controvertido• Carencia de ensayos clínicos controlados• Recomendaciones basadas en estudios

observacionales

Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015 May;33(5):338-41

Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015 May;33(5):338-41

Perfil FarmacocinéticoColistimetato Sódico

(CMS)Colistina Base Polimixina B

Cmax NA 5- 7.5mcg/mL 1.8 mcg/mLTmax NA 10min IV N

V. Distribución No No No

U. proteinas No Conocido, baja 50% 79 -92%

Metabolismo Pro fármaco: hidrolisis

No conocido No conocido

Vida media 2 -3 horas 5 horas 4.3 -6 horas

Eliminación 60% renal Sin cambios

80% renalSin cambios

0.04 -0.86% en orina sin cambios

Farmacocinética

100%

61.1%

7%

31%

Vm: 23.6 min

Vm: 55.7 min

Bergen PJ, Bulitta JB, Forrest A, Tsuji BT, Li J, Nation RL. Pharmacokinetic/pharmacodynamic investigation of colistin against Pseudomonas aeruginosa using an in vitro model. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54:3783–3789

Dosis de Colistimetato de Sodio

Dosis Optima: 2,1 mg/kg;70.000 UI/Kg

Dosis de Colistimetato de Sodio

Dosis Predictiva: 2,8 mg/kg;93000 UI/Kg

Crit Care Med 2015; 43: 11-87-1193

43,5% de NefroTx

Dosis de Colistimetato de Sodio

Dosis de Colistimetato de Sodio

Esquema de dosificación sugerido

TFG Dosis Css: 0,03 MUI>70 1. Carga: Css objeto x 2.0 x peso

2. Mantenimiento día: Css objeto (1,5*CrCL + 30) en 3 dosis

10-70 1. Carga: Css objeto x 2.0 x peso2. Mantenimiento día: Css objeto (1,5*CrCL + 30) en 2 dosis

<10 no HD 1. Igual….HD 1. Css objeto ( 1,5*(CrCL) + 30) en 2 dosis

2. Agrega : 50% DCD si admin 1h antes de terminar HD3. Agrega : 30% si DCD se administra después de HD

TRRC 1. Css objeto (1,5*36 (CrCL) + 30) q 8-12h

Dosificación Diaria Recomendada INFX NO SEVERAS: 50.000 UI/Kg hasta 90.000 UI/kg repartida en 3 dosis(1,2,3)

Dosificación Diaria Recomendada INFX SEVERAS: Bolo de 6 a 9 MIU y continuar 90.000UI/Kg hasta 120.000 UI/KG (4) + VIT C

Ref; (1) Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015 May;33(5):338-41 (2) Sociedad de Infectología Clínica de Uruguay. Uso de antimicrobianos en infecciones por microorganismos multi y panresistentes y Guías para el tratamiento de bacterias productoras de KPC. 2011.(3) Colistimetato de sodio GES. Ficha Técnica. Ministerio de Sanidad. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. (4): García JC: Guía Institucional: Tratamiento de Bacterias MDR. CUS 2016

• The mean ± SD daily dosage of i.v. colistin was 7.0 ± 2.4 and 6.4 ± 2.3 million international units (IU), respectively (p 0.13); the average daily dosage of inhaled colistin was 2.1 ± 0.9 million IU.

• The outcome of infection was cure for 62/78 (79.5%) patients who received i.v. plus inhaled colistin vs. 26/43 (60.5%) patients who received i.v. colistin alone (p 0.025); all-cause in-hospital mortality was 31/78 (39.7%) vs. 19/43 (44.2%), respectively (p 0.63); all-cause intensive care unit (ICU) mortality was 28/78 (35.9%) vs. 17/43 (39.5%), respectively (p 0.92).

• The use of inhaled colistin was independently associated with the cure of VAP in a multivariable analysis (OR 2.53, 95% CI 1.11–5.76).

Impacto en mortalidad de K. pneumoniae R a carbapenemes tratados con diferentes

antibióticos

Tomado de Cantón R, ASM 2014 a partir de información de Dalikos et al.Exper Rev Anti Infec 2012; 10:1393-1404

UTILIZAR EL CARBAPENÉMICO CON

ADECUADA PENETRANCIA AL TEJIDO Y

CON MIC < 8

http://www.slideshare.net/garciaj.cesar/antibioticos-en-terapia-de-reemplazo-renal-continua

Injuria Renal AgudaNo usar CG, MDRD, CKD EPI……

Entonces:Cr en Orina de 8 a 12 h

DC: (Cru/Crp)*Vu/720min

http://www.slideshare.net/garciaj.cesar/gua-farmacoteraputica-en-bacterias-multiresistentes

• En desarrollo vacunas frente a gérmenes multiresistentes • Inmunidad pasiva con IgG exclusiva no sirve en la

prevención y tratamiento de infecciones bacterianas• IgG enriquecida con IgM e IgA ofrece ventajas de

protección innata frente a bacterias• El estudio comparó la prevención de diferentes

anticuerpos con y sin IgM in vivo e in vitro frente a gérmenes nosocomiales

IgGAM en MDR• Ppales Bacterias MDR: Acinetobacter baumanii, Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas

aeruginosa• IgGAM reduce in vitro las UFC de Gérmenes MDR• Se realiza un estudio retrospectivo de casos y controles en pacientes con infecciones severas por

bacterias MDR• Criterios de Inclusión:

• Sepsis severa y Shock Séptico• VAP por gramnegativos MDR • Inicio de IgGAM dentro de las primeras 24 horas del inicio de los síntomas

• Criterios de exclusión: • VIH• Neutropenia menor de 1000• Corticoides por más de 15 días a dosis de 0.4 mg/kg• Inmunodeficiencia primaria• Infección asociada a cateter

IgGAM en MDR• End points:

• Primario: Mortalidad por todas las causas a 28 días• Secundarios: Impacto de la IgGAM en la infección a los 28 días y sobre la

bactermia

IgGAM en MDR

GRACIASjuliogc@clinicaunisabana.edu.co

Departamento Integrado de Farmacología Clínica y Terapéutica