€¦ · los antibióticos de acuerdo con las leyes de la evolución y selección natural ......
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¿ Qué hay de nuevo en Antimicrobianos ?
Jorge Aníbal Daniel Corzo Pineda Pediatra Neonatólogo, M. en C. M.
En 2001, Joshua Lederberg acuñó el término:
"microbioma, que significa la comunidad ecológica de microorganismos
comensales, simbióticos y patógenos que literalmente
ocupan nuestro espacio corporal"…
The NIH HMP Working Group, Peterson J, Garges S et al. The NIH Human Microbiome Project. Genome Res 2009; 19: 2317 – 23.
Microbioma Humano
Premio Nóbel 1958 1925 - 2008
Hasta el inicio de este siglo las técnicas de cultivo bacteriano eran la principal forma de evaluar los microbios en nuestro organismo.
Abraham C, Cho JH. Bugging of the intestinal mucosa. New Eng J Med 2007; 357: 708 - 10.
Microbioma Humano
Gran parte de las bacterias observadas a través del microscopio no pueden aislarse en el laboratorio.
El estudio del microbioma ha contribuído a desarrollar técnicas metagenómicas complejas de secuenciación del DNA bacteriano y a comprender su entorno.
Modificado de: Murgas Torrazza R. The altered gut microbiome and necrotizing enterocolitis. Clin Perinatol 2013; 40; 93 - 108
Microbioma Intestinal Diversidad y aislamiento.
Cultivadas Sin Aislamiento
Proteobacteria
Fusobacteria
Bacteroidetes
Cyanobacteria
Espiroquetas
Actinobacteria
Lentisphaerae
Verrucomicrobia
Otros Firmicutes
Grupos Clostridium IX
Grupos Clostridium XIVa
Grupos Clostridium XI
Grupos Clostridium XIII
Grupos Clostridium XV
Grupos Clostridium IV
Grupos Clostridium III
Clostridiales II sin cultivar
Clostridiales I sin cultivar
Grupos Clostridium I
Euryachaeota
Ascomycota 0.10
124
12
136
2
57
3
134
40
276
31
8
5
212
7
27
36
27
3
9
Microbioma Humano
1013 células humanas
+
Genoma ( 23,000 genes )
1014
microorganismos
MICROBIOMA ???
Metaboloma Blaser MJ. Nature 2007; 449: 843 – 50. Blaser MJ. EMBO 2006; 7: 956 – 60. Blaser MJ. PNAS 2010; 107: 125 - 6
10% Humanos 90% Bacterias
¿dónde estamos?
¿ NUEVA ?
RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS
Los antibióticos se desarrollaron para matar microorganismos.
El empleo clínico de los antibióticos a partir del siglo pasado, disminuyó la morbilidad y mortalidad
causada por enfermedades infecciosas.
Resistencia bacteriana Concepto tradicional
La resistencia bacteriana se detectó casi al mismo tiempo que el descubrimiento de los antibióticos.
Los microorganismos desarrollan y diseminan su resistencia como una reacción a los antibióticos de acuerdo con las leyes de la evolución y selección natural
Las Bacterias inventaron los antibióticos hace billones de años.
Resistencia a Antibióticos.
La resistencia antibiótica es el resultado primario de la adaptación bacteriana a eones de exposición antibiótica.
Spellberg B, Bartlett JG, Gilbert GD. The future of Antibiotics and Resistance. New Engl J Med 2013; 368: 299 – 302.
La resistencia antibiótica existía en todo el planeta Tierra AÚN antes de la invención de los antibióticos sintéticos en el Siglo XX.
Desde la perspectiva bacteriana todos los sitios de acción antibiótica son “VIEJOS”.
Modificado de: Bhullar K. Antibiotic Resistance Is Prevalent in an Isolated Cave Microbiome. PLoS ONE 2012; 7(4): e34953. doi:10.1371/journal.pone.0034953
Mecanismos de resistencia a diversos antibióticos Caverna Lechuguilla ( 20 µg/mL)
Gram positivas
Gram negativas
Penders J. The human microbiome as a reservoir of antimicrobial resistance. Frontiers in Microbiology 2013 (Apr 17) 4: article 87: 1 – 7. doi 10.3389
Microbioma Reservorio de Resistencia
USS-DB-5
Fluoroquinolonas Resistencia Co-Zn-Cd
Heces fecales Humanas
Clases de Resistencia
Endógena Producida por el patógeno por mutación o
selección.
Exógena
Transmisión a patógenos a partir de
microorganismos no patógenos por transmisión
genética horizontal.
Silver LL. Challenges of antibacterial discovery. Clinical Microbiology Reviews 2011; 24: 71 – 109.
PLÁSMIDOS
McKane L. / Kandel J., Microbiology; 1985; 280.
Davis/Dulbecco/Eisen/Ginsberg/Wood, Microbiology, 2nd. Ed. 1973; 195.
Y… ¿Cuáles son los
principales mecanismos de resistencia?
Mecanismos de Resistencia
Alteraciones en permeabilidad de membrana
Bombeo de Antibiótico al exterior.
Inactivación enzimática
Modificación del sitio blanco
Familia MATE
Expulsión múltiple Drogas y compuestos
tóxicos
Aminoglucósidos Fluroquinolonas
Drogas Catíónicas
Super Familia Facilitadores
mayores
Acriflavina Benzalkonio Cetrimida
Clorhexidina Pentamidina
Familia Multiresistencia estafilocóccica
Acriflavina Benzalkonio Cetrimida
Familia División
Resistencia Nodular
Múltiples Drogas
Super Familia Cassette de Unión ATP
Múltiples Drogas
MEMBRANA
CITOPLASMA
MEM
BRANA
EXTERNA
TolC
H+
H+
H+ Na+ ATP ADP +Pi
Modificado de: Pidock LJV: Clinically relevant chromosomally encoded multidrug resistance efflux pumps in bacteria. Clinical Microbiology Reviews 2006; 19: 382 – 402.
Mecanismos de Resistencia Bacteriana Bombeo del antibiótico al exterior
RNA Proteínas Subunidades Ribosoma Ensamblado
L1 L2 L3 5S
23S
50S
16S
30S
70S
S1 S2 S3
23S 5S
16S
( 2900 bases ) ( 120 bases )
( 1540 bases )
( Total 31 )
( Total 21 )
Modificado de: Edelstein PH: Pneumococcal Resistance to Macrolides, Lincosamides, Ketolides, and Streptogramin B Agents: Molecular Mechanisms and Resistance Phenotypes. Clinical Infectious Diseases 2004; 38(Suppl 4): S322 – 7.
Mecanismos de Resistencia Bacteriana Modificación del Sitio de Acción
Inducción de bombas de expulsión y modificación
ribosomal
Cambios temporales en la proporción de Streptococcus resistente a macrólidos después del empleo de Azitromicina y Claritromicina
Modificado de: Malhotra-Kumar S. Effect of azithromycin and clarithromycin therapy on pharyngeal carriage of macrolide-resistant streptococci in healthy volunteers: a randomised, double-blind, placebo-controlled study.Lancet 369(9560), 482-490 (2007).
Cambios temporales en la frecuencia de genes para resistencia a macrólidos y tetraciclina en Streptococcus
Modificado de: Malhotra-Kumar S. Effect of azithromycin and clarithromycin therapy on pharyngeal carriage of macrolide-resistant streptococci in healthy volunteers: a randomised, double-blind, placebo-controlled study.Lancet 369(9560), 482-490 (2007).
Inactivación enzimática
Modificado de: Kong K-F, Schneper L, Mathee K. Beta-lactam antibiotics: from antibiosis to resistance and bacteriology. APMIS 2010; 118: 1–36.
- Bacterias Gram negativas producen β-lactamasas y las almacenan en vesículas localizadas en su membrana externa.
Schaar V. Group A streptococci are protected from amoxicillin-mediated killing by vesicles containing β- lactamase derived from Haemophilus influenzae. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2014; 69: 117 - 20.
Estreptococo enemigo latente Resistencia a antibióticos Vesículas membrana externa
- Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis, producen estas vesículas .
- El efecto sobre Amoxicilina de la β-lactamasa producida por H. influenzae es superior al de M. catarrhalis .
- Hidrolizan amoxicilina en grandes concentraciones (4 a 16 veces mayores que la concentración plasmatica).
Estreptococo enemigo latente Resistencia a antibióticos Vesículas membrana externa
Tomada de: Schaar V. Moraxella catarrhalis outer membrane vesicles carry β-lactamase and promote survival of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae by inactivating amoxicillin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2011; 55 (8): 3845 – 53.
Ácido clavulánico Sulbactam
Inactivadores de β-Lactamasas
Bush K. β-Lactamase Inhibitors from Laboratory to Clinic. Clinical Microbiology Reviews 1988; 1: 109 -23 Shlaes DM. New β-Lactam-β-lactamase inhibitor combinations in clinical development. Ann N. Y. Acad. Sci. 2013; 1277: 105 – 14.
Tazobactam
Inactivadores de β-Lactamasas
Bush K. β-Lactamase Inhibitors from Laboratory to Clinic. Clinical Microbiology Reviews 1988; 1: 109 -23
Inhibición Reversible
Inhibición Irreversible
Ácido Clavulánico
* Molécula suicida (se destruye al entrar en contacto con beta-lactamasas)
* Requiere diferente concentración para ejercer su efecto
* Aumenta 11 a 42 veces la producción de beta-lactamasas
* Selecciona cepas resistentes productoras de beta-lactamasas
Bush K. β-Lactamase inhibitors from laboratory to clinic. Clin Microbiol Rev 1988; 1: 109 – 23.
5800x
7800x
Membrana externa
Espacio periplásmico
Peptidoglicano
Membrana interna
Citoplasma
Muramil Péptido??
Pentapéptido- disacárido
Tripéptido- disacárido UDP-
Pentapéptido- disacárido
Mecanismo de Inducción de β-Lactamasas
Inhibidor β lactamasas
β lactámico
Modificado de: Kong K-F, Schneper L, Mathee K. Beta-lactam antibiotics: from antibiosis to resistance and bacteriology. APMIS 2010; 118: 1–36.
El Estreptococo A una bacteria
¿ teledirigida ?
Estreptococo A Factores de Virulencia y mecanismos de ataque
Modificado de: Steer AC. Group A streptococcal infections in children. Journal of Paediatrics and Child Health 2007; 43: 203 – 13. Filleron A. Current insights in invasive group A streptococcal infection in pediatrics. Eur J Pediatr 2012; 171: 1589 – 98. Liu M. Group A Streptococcus secreted esterase hydrolizes platelet-activating factor to impede neutrophil recruitment and facilitate innate immune evasion. PLoS pathogens 2012; 8: e1002624.
Célula Huésped
HLA Susceptibilidad a enfermedad invasiva
Adhesión Celular
Internalización
- Ácido Lipoteicóico - Proteína M - Proteínas de unión a Fibronectina - Sc1A y 1B - Otras Adhesinas
- Proteína M - Proteínas de unión a Fibronectina
Factor Regulador Producción
VIRULENCIA
Mutaciones rgg
csrS/csrR (covRS)
Invasión Celular - Ácido Lipoteicóico - Proteína M
Diseminación Tisular
- Estreptoquinasa - Hialuronidasa - Cistin Proteasa SpeB - DNAasa - C5a peptidasa
Estimulación de la
cascada inflamatoria
Super Antígenos
Otros - C5a peptidasa - Cistin Proteasa SpeB - Ácido Lipoteicóico - Estreptolisina O - Proteína M
Resistencia a las Defensas del Huésped
- Ácido Hialurónico - Proteína M - Estreptolisinas O y S - Estreptodornasa - C5a peptidasa - Chemoquin proteasa estreptocóccica - Inhibidor del complemento estreptocóccico - Cistin Proteasa SpeB - DNAasa - SOD - Mac (inhib. opsonisación) - Endo S e IdeS (efecto IgG) - Acetilhidrolasa (Esterasa) inhibidora del factor de agregación plaquetario (PAF)
- Exotoxinas pirogénicas estreptocóccicas (SpeA, C, G, H, J, K, L) - Exotoxina mitogénica estreptocóccica Z (SMEZ-1, SMEZ – 2 - Superantígeno estreptocóccico - Inhibidor del complemento estreptocóccico
National Geographic Magazine. Enero 2013
¿ Siempre habrá nuevos antibióticos?
Fin de la sobreproducción: La dinámica del mercado de antibióticos
no promueve la investigación.
• Mercado altamente saturado con productos de efecto similar
• El éxito de los nuevos productos se basa en innovación o diferenciación.
• La mayoría de los médicos maneja 2 a 3 productos que le son familiares
• Aumento en competencia de Genéricos.
• Dificulta desarrollo de nuevos productos debido a la competencia por precio.
• Infecciones agudas con tratamientos de corta duración.
• Resulta en bajo ingreso por cada paciente manejado.
• Las Compañías farmacéuticas prefieren desarrollar fármacos para el manejo de pacientes crónicos
• La resistencia hace renuentes a los médicos de centros hospitalarios a prescribir nuevos antibióticos.
• Al final los utilizan cuando las alternativas terapéuticas se han agotado.
Saturación del Mercado
Enfermedad de naturaleza aguda
Aumento en Genéricos
Aumento en la Resistencia
INVESTIGACIÓN LIMITADA
Aminoglucósido: PLAZOMICINA
Macrólidos. CETHROMICINA y SOLITHROMICINA
Cefalosporinas: CEFTOBIPROLE , CEFTAROLINE, CEFTOLOZANE
Β-Lactámico monocíclico: BAL30072
Antibióticos en investigación.
Bush K. Improving Known classes of antibiotics: an optimistic approach for the future. Curr Op Pharmacol 2012; 12 ( 5 ); 527 - 34. Moir DT. New classes of antibiotics. Curr Op Pharmacol 2012; 12 ( 5 ); 535 - 44. Bassetti M, New Antibiotics for bad bugs: where are we? Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2013; 12: 22 - 36.
Inhibidores TAZOBACTAM + CEFTOLOZANE; MK-7655 + IMIPENEM, β-lactamasas AVIBACTAM + CEFTAZIDIMA/CEFTAROLINE, ME 1071.
Quinolonas: DELAFLOXACINA, NEMONOXACINA, JNJ-Q2, BESIFLOXACINA
Oxazolidinonas: FOSFATO DE TEDIZOLID y RADEZOLID
Carbapenem: DORIPENEM, BIAPENEM, PANIPENEM, ME 1036, RAZUPENEM, TEBIPENEM, TOMOPENEM
Polimixina: CB-182, 804BAL30072
Pleuromotulina: BC-3781
Glicopéptidos: DALVAVANCIN, ORITAVANCINA, TELAVANCIN
Tetraciclina : ERAVACICLINA
¿ Algo Nuevo ?
¿ Otras substancias con diferente efecto
antibiótico?
Membrana externa
Membrana interna
Peptidoglicano
Espacio Periplásmico
Β-Lactamasa
Ribosoma
Β-Lactámico
Oligopéptido Híbrido
Modulación de producción de β-Lactamasas
Modificado de: Woodford N, Wareham DW on behalf of the UK Antibacterial Antisense Study Group. Tackling antibiotic resistance: a dose of common antisense? Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009; 63: 225 – 9.
Wang J. Ancient Antimicrobial peptides kill antibiotic- resistant pathogens: Australian Mammals provide new options. PLoS ONE 2011; 6: e24030
Catelicidinas
Actividad antibiótica Catelicidinas
Wang J. Ancient Antimicrobial peptides kill antibiotic- resistant pathogens: Australian Mammals provide new options. PLoS ONE 2011; 6: e24030
Actividad antibiótica Catelicidinas
Wang J. Ancient Antimicrobial peptides kill antibiotic- resistant pathogens: Australian Mammals provide new options. PLoS ONE 2011; 6: e24030
Xiuwen Y. The cathelicidin-like peptide derived from panda genome is a potential antimicrobial peptide. 中国科技论文在线
Actividad antibiótica Catelicidinas
Bloqueo de Síntesis de ATP bacteriano
Balemans W. Novel Antibiotics targeting respiratory ATP Synthesis in Gram-Positive Pathogenic Bacteria. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2012; 56: 4131 - 9
TMC207
Bloqueo del Quorum Sensing
Bhardwaj AK. Bacterial Quorum Sensing Inhibitors: Attractive alternatives for Control of Infectious pathogens showing multiple drug resistance. Recent Pat Antiinfect Drug Discov 2013. Feb 1
Inducción de apoptosis Bacteriana
Cho. The novel biological action of antimicobial peptides via apoptosis induction. J Microbiol Biotechnol 2012; 22 ( 11 ): 1457 – 66.
Antibióticos Nano-formulados
Marques Saúde AC. Nanoformulated antibiotics: The next step for pathogenic bacteria control. Current Medical Chemistry 2013; 20: 1232 – 40.
Potera C: Phage Renaissance. New Hope Against Antibiotic Resistance Enviromental Health Perspectives 2013; 121: A48 – 53.
Fagos vs Bacterias Resistentes