TRATAMIENTO DE LA ENFEREMEDAD RECURRENTE. PERSPECTIVAS FUTURASDr. Gonzalo H. Giornelli.
20 de abri 2018. Córdoba, Argentina.
La estrategia en el manejo de la recidiva en cáncer de ovario….
MANEJO DEL CÁNCER DE OVARIO RECAÍDO
RECAÍDA EN CÁNCER DE OVARIO
CITORREDUCCIÓN 2º ? RÉGIMEN DE QUIMIOTERAPIA A ELEGIR
AGREGAR O NO ANTIANGIOGÉNICOS MANTENIMIENTO CON PARPI
TRATAMIENTO PRECOZ VS TARDÍO
TRATAMIENTO PRECOZ DE LA RECAÍDA VS TRATAMIENTO TARDÍO
CUÁNDO CONSIDERAMOS RECAÍDA?
CA 125 EN SEGUIMIENTO
N=1442 pts
N= 529
CA 125 EN SEGUIMIENTO
21 pts cirugía citorreducción 2º
14 pts cirugía de citorreducción 2º
CA 125 EN SEGUIMIENTO
CA 125 EN SEGUIMIENTO
CA 125 EN SEGUIMIENTO
CA 125 EN SEGUIMIENTOOV05/EORTC 55959
CONCLUSIONES
• En la rama de tratamiento precoz:
– La quimioterapia 2º línea se inició 4.8 meses antes.
– La quimioterapia 3º línea se inició 4.6 meses antes.
• El tratamiento precoz no mejoró la sobrevida global.
– HR 0.98 ( IC 95%0.80-1.2) p 0.85.
– Diferencia absoluta en OS a 2 años 0.7%.
• La quimioterapia iniciada por aumento del CA 125 no mejora QoL.
CITORREDUCCIÓN 2RIA?MANEJO DEL CÁNCER DE OVARIO RECAÍDO
CITORREDUCCIÓN 2ria?
CITORREDUCCIÓN 2ria?
CITORREDUCCIÓN 2ria?
CITORREDUCCIÓN 2ria?
CITORREDUCCIÓN 2ria?
CITORREDUCCIÓN 2ria?
A QUIÉNES SÍ?CITORREDUCCIÓN SECUNDARIA
Mejores candidatas a citorreducciónsecundaria…
IMPLANTE POCO APARENTE EN TC
IMPLANTE POCO APARENTE EN TCPET/TC POSITIVO
Mtts Diafragma
RECAIDA PELVIANA
RECAIDA PELVIANA
RectoUréter
Tumor en Douglas
Vasos ilíacos
RECAÍDA GANGLIONAR
RECAÍDA GANGLIONAR
Metástasis diafragmática.Confusión frecuente con hepáticas.
Metástasis peritonealsobre el hígado.
CITORREDUCCIÓN 2º
A quiénes no….
CARCINOMATOSIS
CARCINOMATOSIS E IMPLANTE EN HILIO HEPATICO
RÉGIMEN DE QUIMIOTERAPIA A ELEGIR
MANEJO ACTUAL DEL CO RECURRENT
La importancia del intervalo libre de platino…
Definición del GCIG de CO recurrente…
> 70% de racaídas son platino-sensibles
70% recaen
@ 2 años .
MANEJO DEL CÁNCER DE OVARIO RECAÍDO platino-resistente
MANEJO DEL CÁNCER DE OVARIO RECAÍDO platino-resistente.Cómo mejorar esos resultados?
AURELIA: incremento en SLP con BVZ
Median duration of follow-up: 13.9 months (CT arm) vs 13.0 months (Bev + CT arm)
CT (n=182)
Av + CT (n=179)
Events, n (%) 166 (91%) 135 (75%)
Median PFS, months (95% CI)
3.4(2.2‒3.7)
6.7(5.7‒7.9)
HR (unadjusted)(95% CI)Log-rank p-value (2-sided, unadjusted)
0.48 (0.38‒0.60)
<0.001
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Estim
ate
d p
robabili
ty
0 6 12 18 24 30
Time (months)
182 37 8 1 0
179 88 18 1 0
CT
Av + CT
No. at risk:
93
140
20
49
1
4
0
1
3.4 6.7
Pujade-Lauraine, et al. ASCO 2012
AURELIA. QT+/- BVZ en recaída platino resistente. tasa de respuesta
12,6 11,8 11,6
30,9
27,3
31,8
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Responders (RECISTand/or CA-125) (n=350)
RECIST responders (n=287) CA-125 responders (n=297)
CT Av + CT
AURELIA. QT+/- BVZ en recaída platino resistente. tasa de respuesta
Weekly paclitaxel (n=155)
PLD(n=126)
Topotecan(n=120)
CT (n=55)
Av + CT (n=60)
CT(n=64)
BEV + CT(n=62)
CT (n=63)
BEV + CT(n=57)
∆ PFS (median/mon
ths)
6.5(3.9–10.4)
1.9(3.5–5.4)
3.7(2.1–5.8)
HR(95% CI)a
0.46(0.30–0.71)
0.57(0.39–0.83)
0.32(0.21–0.49)
∆ ORR, %23.5
(28.2–51.7)10.4
(7.9–18.3)19.5
(3.3–22.8)
AURELIA. QT+/- BVZ en recaída platino resistente. QoL
QUIMIOTERAPIA EN LA RECAÍDA PLATINO-SENSIBLE
Manejo del cáncer de ovario recaído
La importancia del intervalo libre de platino
Régimen a elegir en recaída platino sensible….
Quimioterapia en la recaída platino-sensible
Régimen a usar en pacientes no-candidatas a platino…
Régimen a usar en pacientes no-candidatas a platino…
PROLONGACIÓN ARTIFICIAL DEL INTERVALO LIBRE DE PLATINO
RECAÍDA POTENCIALMENTE SENSIBLE A PLATINO (6-12 MESES)
MITO 8
PFS globalPFS platino sensible
PFS en plat resist.
OS
PFS
Poveda et al, Ann. Onc; 22:39-48.2011
Sobrevida global (población global vs parcialmente sensibles)
Todas las pacientes
RECAÍDA 6-12 m
TIEMPO AL PRIMER TRATAMIENTO SUBSECUENTE
BASADO EN PLATINO
SOBREVIDA GLOBAL POST3 ra LÍNEA EN BASE A
PLATINO
Trabectidina / Doxorrubicina liposomal: TTFST y sobrevida post. 3ra línea
INOVATYON
N=588 pts ROC
6-12 MESES
Arm A: PLD 30 mg/m2 and
carboplatin AUC 5
Arm B: PLD 30 mg/m2 and
trabectedin 1.1 mg/m2
LA FASE DE MANTENIMIENTO COMO TARGET
Intentos por prolongar SLP
LA FASE DE MANTENIMIENTO COMO TARGET
MANTENIMIENTO
Quimioterapia en la recaída platino-sensibleOpciones de tratamiento
Trial Regimen Med PFS
ICON 4 Carboplatin/Paclitaxel 12.0
CALYPSO Carboplatin /Paclitaxel 9.4
CALYPSO Carboplatin/ PLD 11.3
OVAR 2.5 Carboplatin/Gemcitabine 8.6
OCEANS (control) Carboplatin/Gemcitabine 8.4
OCEANS (bevacizumab)
Carboplatin/Gemcitabine/bevacizumab
12.4
8 a
12 m
4.5 - 6 meses
quimioterapia
3-6 meses
Observación
PODEMOS DEJAR A LA PACIENTE SIN TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO?
Importancia de la fase de mantenimiento
TASA DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO DECRECE EN LÍNEAS AVANZADAS DE TRATAMIENTO
Entonces…
• Cuando la curación no es posible, prolongar la fase de mantenimiento es el objetivo, tratando de proveer a las pacientes el mayor tiempo posible sin síntomas asociados a la enfermedad , ni las toxicidades asociadas al tratamiento.
Cómo podemos conseguirlo?
• Cuando consideramos “demora en el siguiente recurrencia” y en “tratamiento subsecuente”, éstos son objetivos importantes tanto para el médico como para el paciente….
TERAPIA DE MANTENIMIENTO: POR QUÉ, CUÁL, A QUIÉNES?
Mantenimiento con antiangiogénicos…
Mantenimiento con antiangiogénicoS (SLP)
AURELIA
Mantenimiento con antiangiogénicos(Sobrevida global)
AURELIA
MANEJO DEL CO RECAÍDO.Intentos por mejorar los resultados
INTERVENCIÓN TRIAL N ∧ (m) HR SLE HR SG
CITORREDUCCIÓN SECUNDARIA
AGO-DESKTOP II
N408
∧ (m)7,2 (R0)
HR SLE0,56 (R0)
HR SGNR
BEVACiZUMAB EN 1er RECAIDA PLATINO SENSIBLE
OCEANS N484
∧ (m)4,0
HR SLE0,48
HR SGpNS
BEVACIZUMAB EN PLATINO RESISTENTE
AURELIA N731
∧ (m)3,3
HR SLE0,48
HR SGpNS
BEVACIZUMAB DESPUÉS DE BEVACIZUMAB…
EVIDENCIA EN CONTRA…
Bevacizumab-containing first line chemotherapy might reduce PFS after recurrence in advanced EOC.
Perri et al.Abst # 170 ESGO 2017
• Estudio de cohorte de pts consecutivas tratadas con cx debulking(PDS, IDS), HGSOC, EIIIC-IV.
CARBOPLATINO/PACLITAXEL X 6 = 67 PTS
CARBOPLATINO/PACLITAXEL + BEVACIZUMAB = 41 PTS.
VS
10,5
14,5
8,8
5,9
0 2 4 6 8 10 12 14 16
C/P
C/P+BVZ
PFS
SLE
GOG 213 COMBINAR QT +/- BVZ CON CITORREDUCCIÓN 2RIA
Women withplatinum-sensitive
recurrent OC
YES
SURGERY
Regimen 1:
CARBO AUC 6 + PACLITAXEL 175 MG/M2
q 21 d
NO SURGERY
cRegimen 1:
CARBO AUC 6 + PACLITAXEL 175 MG/M2 q 21 d + Bevacizumab 15
mg/kg q 21 d
Maintenance:
Bevacizumab15 mg/kg q 21
d
NO
SURGICAL CANDIDATE
RANDOMIZE
GOG 213 Platinum-based CT +/- BVZ (+/-secondary debulking)
Medicina de precisión en CO
Mutaciones germinales y somáticas en carcinoma serosos de alto grado
gBRCA, germline BRCA; HR, homologous recombination; sBRCA, somatic BRCA.
BRCA1 Germline
8%
BRCA2 Germline
6%
BRCA1 Somatic
3%BRCA2
Somatic3%
BRCA1 Methylation
11%
EMSY Amplification
6%PTEN Loss
5%Other HRD7%
CCNE1 Amplification
15%
MMR Germline
2%
Other 34%
HR-deficientNot HR-deficient
gBRCA-mutated14%
HR-deficient 30%
sBRCA-mutated6%
Levine, D. Personal communication;
50% DE LOS CARCINOMAS SEROSOS DE ALTO GRADO TIENEN FENOTIPO DE
RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA DEFICIENTE (HRD)
INHIBIDORES DEL PARP EN FASE DE MANTENIMIENTO
PARPi como tratamiento de mantenimiento
STUDY 19
Sobrevida libre de progresión- ‘Study 19’ mantenimientoolaparib
136 104 51 23 6 0 0
129 72 23 7 1 0 0
At risk (n)
Olaparib
Placebo
0
Time from randomisation (months)
0.6
0.8
0.9
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.7
1.0
3 6 9 12 15 18
Placebo
Olaparib 400 mg bid
Randomised treatment
Pro
po
rtio
n o
f p
atie
nts
pro
gre
ssio
n fre
e
After 153 progression events (57.7% of
patients) the study met its primary
endpoint of a statistically significant PFS
benefit in the overall study population
CI, confidence interval; HR, hazard ratio.
Ledermann J et al. N Engl J Med 2012;366:1382–1392
Olaparib (n=74)Placebo
(n=62)
Events/total
patients (%)60/136 (44.1) 93/129 (72.1)
Median PFS,
months 8.4 4.8
HR=0.35 95% CI: 0.25, 0.49; P<0.001
Sobrevida libre de progresión Study 19 con mantenimientoolaparib en pacientes con BRCAm:
Olaparib BRCAm
Placebo BRCAm
74 59 34 15 5 0
62 35 13 2 0 0
0
Time from randomisation (months)
0
1.0
Pro
po
rtio
n o
f p
atie
nts
pro
gre
ssio
n-f
ree
3 6 9 12 15
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
Number at risk
Olaparib BRCAm
Placebo BRCAm
NC, not calculable.
Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014;15:852–861
BRCAm subgroup (n=136)
Olaparib (n=74)Placebo
(n=62)
Events/total
patients (%)26/74 (35%) 46/62 (74%)
Median PFS,
months (95% CI)
11.2
(8.3, NC)
4.3
(3.0, 5.4)
HR=0.1895% CI: 0.10, 0.31; P<0.0001
PARPi aprobados en fase de mantenimiento
• Olaparib.post respuesta a platino en s/g BRCA mut (ANMAT).
• Olaparib.post respuesta a platino independientemente de status de BRCA (300 mg 2 v/d) (FDA, EMA).
• Rucaparib .post respuesta a platino independientemente de status de BRCA (FDA)
• Niraparib (300 mg/d) (FDA, EMA).
RECAÍDA DE CANCER DE OVARIO
< 6 MESES 6-12 MESES > 12 MESES
CARBO/PLD, GEMCITABINE, TAXOL seguido de
• BVZ : 1 er recaída.• OLAPARIB: BRCA MUT
DOXORRUBICINA LIPOSOMAL
TAXOL SEMANALTOPOTECAN +/- BVZ
COMBO PLATINO
TRABECTIDINA/
PLD
STATUS BRCABEVACIZUMAB 1RA LÍNEA?
TOXICIDADES
DESEOS DE PACIENTE
CITORREDUCCIÓN 2ria?
LO QUE SE VIENE…
COMBINACIONES DE PARPI & ANTIANGIOGÉNICOS
INMUNOTERAPIA EN CÁNCER DE OVARIO
Olaparib and PD1 Checkpoint inhibitor-Durvalumab
Lee Jung-min et al ASCO 2016
MUCHAS GRACIAS…
BACK UP SLIDES
Hormonoterapia como mantenimiento post primera líneaKnipprath-Mészáros et al ASCO 2017
51 PTS EIII-IV R0-R1 (+BVZ) POST QT X 6 RE >10%
LETROZOLE 2,5 MG/D
NADA
VERSUS
Hormonoterapia como mantenimiento post primera líneaKnipprath-Mészáros et al ASCO 2017
84%
74%
89%
65%
46%
41%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
SLE @12 M SLE@ 24M SLE@12M +BVZ
LETROZOLE
CONTROL
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