Toxicidad de los Inhibidores Toxicidad de los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Selectivos de la Recaptación de
la Serotoninala Serotonina(ISRS)(ISRS)
Cristián Acuña
Joshua Gigoux
Definición de los ISRSDefinición de los ISRS
Representan grupos diversos de drogas que comparten Representan grupos diversos de drogas que comparten la habilidad de inhibir la recaptación neuronal de la habilidad de inhibir la recaptación neuronal de serotonina lo cual lleva a un incremento en los niveles serotonina lo cual lleva a un incremento en los niveles de serotonina sináptica.de serotonina sináptica.
Corresponden a esta familia:Corresponden a esta familia:– FluoxetinaFluoxetina– FluvoxaminaFluvoxamina– ParoxetinaParoxetina– SertralinaSertralina
Liberación Normal de Serotonina (1Liberación Normal de Serotonina (1)) Triptófano
Triptófano Hidroxilasa
5-hidroxitriptófano
Serotonina
MAO
Ácido 5-hidroxindolacético
Ácido 5-hidroxindolacético
Autoreceptor 5HT 1A
Triptófano Descarboxilasa
MAO
(1) Graelf F. Serotonin systems. Psych North Am 1997; 20:723-39
Farmacocinética de los ISRS (2)Farmacocinética de los ISRS (2)
FármacoFármaco F(%)F(%) SemividaSemivida
(h)(h)
Intervalo Intervalo de dosisde dosis
(mg/día)(mg/día)
Nivel Nivel TerapéuticoTerapéutico
(ng/ml)(ng/ml)
Metabolitos Metabolitos activosactivos
VdVd
(L/kg)(L/kg)
FluoxetinaFluoxetina 8080 24-7224-72
6.4 días*6.4 días*
20-4020-40 200-531200-531 SiSi 20-4520-45
FluvoxaminaFluvoxamina 5353 1515 100-300100-300 41-21041-210 NoNo 2525
ParoxetinaParoxetina 5050 2020 20-5020-50 130nM130nM NoNo 8-288-28
SertralinaSertralina 4444 2525 50-15050-150 118-166118-166 NoNo 2020
*Norfluoxetina: metabolito activo
(2) Goodman and Gilman Las bases farmacológicas de la terapéutica X edición.2003 pags 455-486
Farmacodinamia de los ISRSFarmacodinamia de los ISRS
FármacoFármacoRecaptación Recaptación
de 5-HTde 5-HTRecaptación Recaptación de NAde NA
Potencia Potencia AnticolinérgicaAnticolinérgica
FluoxetinaFluoxetina ++++++ ++ 00
FluvoxaminaFluvoxamina ++++ 00 00
ParoxetinaParoxetina ++++++ ++ +/-+/-
SertralinaSertralina ++++ 00 00
Actividad inhibidora in vitro de la recaptación de monoaminas y potencia anticolinérgica de los ISRS (3)
(3) Jesus Florez. Farmacologia Humana. 3ra edicion 1997 pags 549-563
Aplicación TerapéuticaAplicación Terapéutica
• Depresión mayor.Depresión mayor.• Trastorno obsesivo-compulsivo.Trastorno obsesivo-compulsivo.• Obesidad.Obesidad.• Otros desordenes psicológicos.Otros desordenes psicológicos.
Efectos AdversosEfectos Adversos
• Gastrointestinales: Diarreas, náuseas y Gastrointestinales: Diarreas, náuseas y vómitos.vómitos.
• SNC: Agitación, desinhibición, dolor de SNC: Agitación, desinhibición, dolor de cabeza, inquietud, insomnio y temblor.cabeza, inquietud, insomnio y temblor.
• Efectos sexuales: disfunciones sexuales en Efectos sexuales: disfunciones sexuales en hombre y mujer.hombre y mujer.
Toxicología de los ISRSToxicología de los ISRS
ProblemaProblema
¿Qué le ocurre a una persona expuesta ¿Qué le ocurre a una persona expuesta a dosis tóxicas de ISRS?a dosis tóxicas de ISRS?
Toxicología de los ISRSToxicología de los ISRS
La dosis tóxicas de los ISRS pueden La dosis tóxicas de los ISRS pueden causar:causar:
I.I. Síntomas propios de una ingesta Síntomas propios de una ingesta
elevada de este tipo de fármacos.elevada de este tipo de fármacos.
II.II. Síndrome Serotoninérgico.Síndrome Serotoninérgico.
Toxicología de los ISRSToxicología de los ISRS
I.I. Síntomas propios de una ingesta Síntomas propios de una ingesta elevada de este tipo de fármacos:elevada de este tipo de fármacos:
1.1. Diarrea, náuseas y vómitos.Diarrea, náuseas y vómitos.2.2. Convulsiones, tremor y visión Convulsiones, tremor y visión
borrosa.borrosa.3.3. Taquicardia e hipertensión.Taquicardia e hipertensión.
Toxicología de los ISRSToxicología de los ISRS
Tratamiento:Tratamiento:
1.1. Suspensión del medicamento.Suspensión del medicamento.2.2. Mantención de signos vitales y asistencia Mantención de signos vitales y asistencia
respiratoria.respiratoria.3.3. Uso de carbón activado.Uso de carbón activado.4.4. Para el manejo de convulsiones:diazepam, Para el manejo de convulsiones:diazepam,
fenobarbital o fenitoina.fenobarbital o fenitoina.5.5. Diuresis ácida.Diuresis ácida.
Toxicología de los ISRSToxicología de los ISRS
La dosis tóxicas de los ISRS pueden La dosis tóxicas de los ISRS pueden causar:causar:
I.I. Síntomas propios de una ingesta Síntomas propios de una ingesta elevada de este tipo de fármacos.elevada de este tipo de fármacos.
II.II. Síndrome Serotoninérgico.Síndrome Serotoninérgico.
Toxicología de los ISRSToxicología de los ISRS
II.II. Síndrome Serotoninérgico(SS):Síndrome Serotoninérgico(SS):
Es el síndrome clínico que resulta de la excesiva estimulación de los Es el síndrome clínico que resulta de la excesiva estimulación de los receptores serotoninergicos centrales y periféricos. Se caracteriza por receptores serotoninergicos centrales y periféricos. Se caracteriza por cambios en el estado mental y en las funciones motoras y autonómicas (4)cambios en el estado mental y en las funciones motoras y autonómicas (4)
Las sustancias que lo pueden producir son:Las sustancias que lo pueden producir son: - Triptófano - Triptófano - Anfetaminas, Cocaína, MDMA, fenfluramina, reserpina - Anfetaminas, Cocaína, MDMA, fenfluramina, reserpina - ISRS, ATC, venlafaxina, trazodona, meperidina - ISRS, ATC, venlafaxina, trazodona, meperidina - IMAO - IMAO - Buspirona, Litio, LSD, trazodona - Buspirona, Litio, LSD, trazodona
(4) /www.intox.org/databank/documents/treat/treats/trt34_s.htm
Triptófano
Triptófano Hidroxilasa
5-hidroxitriptófano
Serotonina
MAO
Ácido 5-hidroxindolacético
Ácido 5-hidroxindolacético
Autoreceptor 5TH 1A
Mecanismos por los cuales aumenta los niveles de SerotoninaMecanismos por los cuales aumenta los niveles de Serotonina
Triptófano Descarboxilasa
MAO
1
2
4
3
4
5 5TH 1A5TH 2A
1. Triptófano.
2. Flenfuramina,Reserpina.
3. Venlafaxina,meperidina.
4. IMAO
5. Litio, Buspirona, trazodona
Toxicologia de los ISRSToxicologia de los ISRS
Síntomas característicos del cuadro del síndrome Síntomas característicos del cuadro del síndrome serotoninérgico (5)serotoninérgico (5)
1.1. Cambios Autonómicos.Cambios Autonómicos.
2.2. Cambios Cognoscitivos y de Conducta.Cambios Cognoscitivos y de Conducta.
3.3. Trastornos Neuromusculares.Trastornos Neuromusculares.
(5) Birmes P, Coppin D, Schmitt L, Lauque D. Serotonin syndrome: a brief review. Can Med Assoc J 2003; 168:1439-42.
Toxicología de los ISRSToxicología de los ISRS
1) Cambios Autonómicos
• Diaforesis (45%) Diaforesis (45%) • Hipertermia (45%)Hipertermia (45%)• Hipertensión (35%)Hipertensión (35%)• Midriasis (28%)Midriasis (28%)• Náuseas (28%)Náuseas (28%)• Taquicardia (36%)Taquicardia (36%)• Taquipnea (26 %)Taquipnea (26 %)
Toxicología de los ISRSToxicología de los ISRS
2) Cambios Cognoscitivos y Conducta
• Agitación (34%) Agitación (34%) • Confusión(51%)Confusión(51%)• Desorientación (51%)Desorientación (51%)• Irritabilidad (34%)Irritabilidad (34%)• Inquietud (48%)Inquietud (48%)
Toxicología de los ISRSToxicología de los ISRS
3) Trastornos Neuromusculares
• Ataxia (48%)Ataxia (48%)• Convulsiones (14%)Convulsiones (14%)• Hiperactividad (18%)Hiperactividad (18%)• Hipereflexía (52%)Hipereflexía (52%)• Mioclonus ( 58%)Mioclonus ( 58%)• Rigidez Muscular (45 %)Rigidez Muscular (45 %)• Temblor (48 %)Temblor (48 %)
Toxicología de los ISRSToxicología de los ISRS
Tratamiento del SS:Tratamiento del SS:
1.1. Discontinuar el agente causanteDiscontinuar el agente causante
2.2. Mantener diuresisMantener diuresis
3.3. Tratar hipertermia, rigidez muscular, ansiedad y agitaciónTratar hipertermia, rigidez muscular, ansiedad y agitación
4.4. Considerar uso de agentes serotoninergicos (ciproheptadina)Considerar uso de agentes serotoninergicos (ciproheptadina)
5.5. En caso de convulsiones usar BZD o fenobarbitalEn caso de convulsiones usar BZD o fenobarbital
Toxicología de los ISRSToxicología de los ISRS
Evolución clínica:Evolución clínica:
En el caso de presentarse complicaciones como En el caso de presentarse complicaciones como
hipertermia, rabdomiolisis, coagulación intravascular hipertermia, rabdomiolisis, coagulación intravascular
diseminada o falla renal se requiere de UCI.diseminada o falla renal se requiere de UCI.
La mayoría de los signos y síntomas desaparecen en las La mayoría de los signos y síntomas desaparecen en las
primeras 24 horas y todos a las 96 horas.primeras 24 horas y todos a las 96 horas.
Toxicología de los ISRSToxicología de los ISRS
Interacciones con otras drogasInteracciones con otras drogas
-- Los ISRS son inhibidores potentes del citocromo Los ISRS son inhibidores potentes del citocromo P450P450
-- Es de relevancia la inhibición de sobre el Es de relevancia la inhibición de sobre el metabolismo de los ATC a nivel del CYP 2D6.metabolismo de los ATC a nivel del CYP 2D6.
-- Es un caso especial la fluvoxamina que es un Es un caso especial la fluvoxamina que es un potente inhibidor de CYP1A2potente inhibidor de CYP1A2
Toxicología de los ISRSToxicología de los ISRS
ISRSISRSFármacos a los que inhibe su Fármacos a los que inhibe su
metabolismometabolismo
FluoxetinaFluoxetinaAlprazolam, Desipramina, Diazepam, Alprazolam, Desipramina, Diazepam, Doxepina, Imipramina, Metoprolol, Doxepina, Imipramina, Metoprolol, Nortriptilina y TrazodonaNortriptilina y Trazodona
FluvoxaminaFluvoxaminaAmitriptilina, Clomipramina, Amitriptilina, Clomipramina, Imipramina y TeofilinaImipramina y Teofilina
ParoxetinaParoxetina Amitriptilina, DesipraminaAmitriptilina, Desipramina
SertralinaSertralina DiazepamDiazepam
Toxicología de los ISRSToxicología de los ISRS Importancia de la interacción con antidepresivos tricíclicosImportancia de la interacción con antidepresivos tricíclicos Los ISRS aumentan los niveles séricos de los ATC, con la Los ISRS aumentan los niveles séricos de los ATC, con la
posibilidad de manifestación de los efectos tóxicos de estos posibilidad de manifestación de los efectos tóxicos de estos últimos que son(6):últimos que son(6):
1)1) Sistema cardiovascular Sistema cardiovascular- Alteraciones electrocardiográficasAlteraciones electrocardiográficas- Taquicardia sinusalTaquicardia sinusal- Arritmias ventricularesArritmias ventriculares- HipotensiónHipotensión
(6)www.fepafem.org.ve/Guias_de_Urgencias/Intoxicaciones/Intoxicacion_por_antidepresivos_triciclicos.pdf(6)www.fepafem.org.ve/Guias_de_Urgencias/Intoxicaciones/Intoxicacion_por_antidepresivos_triciclicos.pdf
Toxicología de los ISRSToxicología de los ISRS
2)2) Sistema Nervioso CentralSistema Nervioso Central
- DelirioDelirio- Convulsiones y miocloniasConvulsiones y mioclonias- HipertermiaHipertermia
La muerte se produce por fibrilación La muerte se produce por fibrilación ventricular, shock cardiogénico o por status ventricular, shock cardiogénico o por status epiléptico con hipertermia.epiléptico con hipertermia.
Toxicología de los ISRSToxicología de los ISRS
Tratamiento de la Intoxicación por ATC:Tratamiento de la Intoxicación por ATC:a)a) Lavado gástrico y administrar carbón activado Lavado gástrico y administrar carbón activado
1g/kg1g/kgb)b) Contraindicada la emesis, hemodiálisis y Contraindicada la emesis, hemodiálisis y
hemoperfusiónhemoperfusiónc)c) En pacientes con hipotensión o prolongación del En pacientes con hipotensión o prolongación del
QRS administrar bicarbonato de sodio 1-2 mEq/kgQRS administrar bicarbonato de sodio 1-2 mEq/kgd)d) Evaluar hiperventilaciónEvaluar hiperventilacióne)e) Controlar la temperatura Controlar la temperatura
Conclusiones acerca de la Conclusiones acerca de la toxicidad causada por los toxicidad causada por los
ISRSISRS
ConclusionesConclusiones
1)1) Son fármacos bastante seguros por su amplio Son fármacos bastante seguros por su amplio margen terapéuticomargen terapéutico
2)2) Frente a una intoxicación es muy raro encontrar Frente a una intoxicación es muy raro encontrar complicaciones graves y en la mayoría de los complicaciones graves y en la mayoría de los casos basta solamente con la suspensión del casos basta solamente con la suspensión del medicamentomedicamento
3)3) Debido al incremento del uso de ISRS observar Debido al incremento del uso de ISRS observar la incidencia de los efectos adversos y tóxicos.la incidencia de los efectos adversos y tóxicos.
ConclusionesConclusiones
4)4) Es mucho más frecuente la incidencia de Es mucho más frecuente la incidencia de efectos tóxicos por una asociación de efectos tóxicos por una asociación de medicamentos, por lo cual es muy medicamentos, por lo cual es muy importante frente a la combinación de importante frente a la combinación de terapia un buen seguimiento por parte del terapia un buen seguimiento por parte del especialista.especialista.
5)5) Los ISRS por si solos es muy difícil que Los ISRS por si solos es muy difícil que se constituyan en sustancias tóxicas.se constituyan en sustancias tóxicas.
FINFIN
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