mtDNA
• Mitocondria producción de ATP energía
• Sistema genético propio • Maquinaria necesaria para replicación,
transcripción y traducción • mtDNA 16569 pb 37 genes • 2 rRNA ribosomas específicos
mitocondriales • 22 tRNA capaces de leer todo el
código genético • 13 polipéptidos forman parte de 4 de
5 complejos multienzimáticos del sistema Oxphos
Un poco de historia… • Los caracteres moleculares y genéticos mitocondrial
se descubrieron al inicio de los años 80’s • 1988 primeras mutaciones asociadas a
enfermedades. • Enfermedades mitocondriales: trastornos cuya
característica común es un defecto en la producción de ATP. – Por daños en el sistema Oxphos
• No posee intrones y tiene poliplasmia
• c/célula contiene: 1 000-10 000 copias de mtDNA
• c/mitocondria contiene: 2-10 moléculas.
• Si el número de moléculas de mtDNA dañado es relativamente bajo complementación con DNA normal no se manifestará el defecto genético.
• DNA mutado sobrepasa un umbral fenotipo patogénico
• producción de ATP por debajo de los mínimos necesarios para el funcionamiento de los tejidos
• Visión • sistema nervioso central • músculo esquelético • Corazón
• islotes pancreáticos • Riñón • hígado.
• tasa de mutación espontánea 10 veces superior a la del DNA nuclear.
– Posiblemente por producción de radicales de oxígeno daño a DNA no protegido por proteínas
• variación de secuencias entre individuos de una misma especie es:
• ~70 nucleótidos
Enfermedades genéticas del DNA mitocondrial
• Manifestaciones: muy variadas y pueden afectar a todos los órganos y tejidos, a cualquier edad.
• Convulsiones • Demencia • intolerancia al ejercicio • Ptosis • Oftalmoplejia • retinopatía pigmentaria • atrofia óptica
• Ceguera • Sordera • Cardiomiopatía • disfunciones hepáticas y
pancreáticas, • Diabetes
• desórdenes motores • accidentes cerebrovasculares • defectos de crecimiento • anemia sideroblástica • pseudo obstrucción intestinal • Nefropatías • acidosis metabólica
• acumulación de mitocondrias anormales en tamaño y número • defectos en uno o varios complejos de la cadena respiratoria • desarreglos metabólicos con elevación de lactato, piruvato o una aminoaciduria
generalizada • alteración del funcionamiento del ciclo de Krebs por exceso de NADH
• más de 150 mutaciones (más 100 deleciones y unas 50 mutaciones puntuales) asociadas a enfermedades humanas.
• 12.48/ 100 000 individuos (1/8 000 individuos) tienen o presentan un riesgo de padecer una enfermedad causada por daños en el mtDNA.
Mutaciones puntuales
• Las mutaciones patológicas se encontran en los genes de tRNA, de rRNA
• Neuropatía óptica hereditaria de Leber. – pérdida bilateral de la visión central, originada por atrofia del
nervio óptico. Asociada hasta con 16 mutaciones puntuales – G11 778A responsable 50% de los casos y provoca la forma
más severa de la enfermedad.
Síndrome de Leigh de herencia materna
– De herencia: autosómica recesiva, ligada al cromosoma X o mitocondrial
– trastornos degenerativos multisistémicos, aparecen en el 1er año de vida • disfunciones del tallo cerebral y de los ganglios basales,
desmielinización, regresión psicomotora, retraso en el desarrollo, ataxia, convulsiones, neuropatía periférica.
– mutación en el gen de la subunidad 6 de la ATPasa, T8993G
– formas menos severas: cambio T→C*
• Diabetes de herencia materna con sordera. – mutación A3.243G
en el gen del tRNALeu
– 1.5% de la población
diabética total.
Reorganizaciones en el DNA mitocondrial
• 100 Deleciones o duplicaciones afectan biogénesis del sistema Oxphos
• Síndrome de médula ósea-páncreas de Pearson.
• En los primeros años de vida
• Afecta la hematopoyesis y función pancreática exocrina. – anemia macrocítica, trombocitopenia y neutropenia.
– muerte antes de los 3 años de edad
– Sobrevivientes desarrollo del fenotipo de Kearns-Sayre
• Síndrome de médula ósea-páncreas de Pearson.
• aparece en los primeros años de vida
• afecta la hematopoyesis y la función pancreá tica exocrina.
• anemia macrocítica, trombocitopenia y neutropenia.
• Muerte antes de los tres años de edad
• Sobrevivientes desarrollo de fenotipo de Kearns-Sayre
• Presencia de grandes deleciones
• esporádicas o por herencia materna.
depleciones de DNA mitocondrial
• se debe a una disminución de los niveles del mtDNA. – por mutaciones en genes nucleares que controlan el
número de copias del mtDNA.
• Espectro clínico muy variado. – miopatía, nefropatía o hepatopatía, miopatía infantil
fatal por fallo respiratorio o implicación multisistémica.
• Son trastornos de herencia mendeliana – afecta a la coordinación núcleo-mitocondria
síndrome de Leigh
• herencia materna o por herencia autosómica recesiva
• mutaciones en subunidades del complejo I y II, codificado en el núcleo.
• mutaciones en un gen nuclear (SURF 1) codifica una proteína necesaria para el ensamblaje del complejo IV,
• Deficiencia de rutas metabólicasque pueden causar encefalomiopatias mitocondriales