REUNION CIENTIFICA
AHAI
26/04/2017
BUENOS AIRES
PATRICIA EPSTEIN
SINDROME DEL
LINFOCITO “PASAJERO” (SLP):
UNA ENTIDAD…INFRECUENTE????...
SINDROME DEL LINFOCITO “PASAJERO” (SLP):
DE QUE ESTAMOS HABLANDO?.....
SINDROME DEL
LINFOCITO
PASAJERO
(SLP):
UNA ENTIDAD…
INFRECUENTE?...
.
En las últimas décadas….
▄ Mayor demanda de trasplante de órganos solidos (TOS)
▄ Expansión de los programas de donantes vivos en todo el mundo
▄ Escasez relativa de órganos
▄ Comprensión más sofisticada de la inmunología del trasplante
▄ Trasplantes de órganos ABO no coincidentes cada vez más exitosas
▄ Mejor conocimiento de complicaciones potenciales
▄ Incremento de trasplantes de progenitores hematopoyéticos de
cualquier origen.
▄ Expansión y cambios de paradigmas de la terapia transfusional
SINDROME DEL
LINFOCITO
PASAJERO
(SLP):
UNA ENTIDAD…
INFRECUENTE?...
.
SINDROME DEL
LINFOCITO
PASAJERO
(SLP):
UNA ENTIDAD…
INFRECUENTE?...
.
Argentina
SINDROME DEL
LINFOCITO
PASAJERO
(SLP):
UNA ENTIDAD…
INFRECUENTE?...
.
Argentina
2014 1.750 trasplantes
2015 1.908 trasplantes
1.180 de órganos
728 de córnea
749 fueron renales
(546 cadavéricos/203 donante vivo)
253 hepáticos
(231 cadavéricos/22 donante vivo)
74 cardíacos
51 reno-pancreáticos
32 pulmonares
2 pancreáticos
2 intestinales
17 trasplantes combinados
Desórdenes de la regulación inmune en el pac transplantado
Desregulación de los linfocitos T supresores en la producción de auto/alo-
anticuerpos.
Presencia de linfocitos B sobre-activados
Activación linfocitaria policlonal.
Semejanza de Ag propios y extraños.
Errores de tolerancia inmunológica.
Desórdenes inmunológicos citoquinas
IL-2, IL-4, IL-10/IL-12
SINDROME DEL LINFOCITO PASAJERO(SLP):
UNA ENTIDAD… INFRECUENTE?
DE QUE ESTAMOS HABLANDO?.....
SINDROME DEL LINFOCITO “PASAJERO” (SLP):
En trasplante de
precursores
hematopoyéticos
(TAMO).
En trasplante de
órganos sólidos
(TOS)
ANEMIA
HEMÓLITICA?
Anemia hemolítica microangiopática
Anemia hemolítica autoinmune
Anemia hemolítica aloinmune
SINDROME DEL LINFOCITO PASAJERO(SLP) ?..
…A qué etiopatogenia podia correspondería la
Anemia hemolítica asociada a TOS/TAMO/TXs…?
Aparición In/Mediata
Signos bioquímicos de hemólisis:
Anemia
Hiperbilirrubinemia
bilirrubina indirecta
Disminución de la haptoglobina
Aumento de la LDH
Prueba de Coombs directa/Indirecta (PCD/PCI) positiva.
Anemia severidad variable
Probable insuficiencia renal,
Posible coagulación intravascular diseminada y fallo multi-orgánico.
HEMÓLISIS asociada a TOS/TAMO/TXs…?
Fragmentación de GR en su tránsito intravascular
Por traumatismo mecánico
En pequeños vasos por lesión endotelial o depósito de fibrina
Anemia Hemolitica Microangiopática
Ac fríos Ac calientes
Fármacos: análogos purinas, α-metildopa,…
SLP
Hemólisis por Ac contra Ag eritrocitarios propios
Incidencia: 1/80.000-100.000
AHAI idiopática: 40-50 años
>50% asociada a otra causa
AHAI por IgG más frecuente que por IgM
Tipos
AHAI en TOS/TAMO/TX…
SLPAnemia hemolítica aloinmune I:
Incompatibilidad mayor
Hemólisis rápida
Hemólisis tardía por Ac persistente del Receptor
Producción de GR retardada
Aplasia pura de serie roja
Manejo:
➢ Eliminar GR del injerto (MO)
➢ Transfundir hematíes 0
➢ Si títulos de Ac>1:256: RPT pre-TOS (C/plasma ISOgrupo de donante
➢ Plaquetas del grupo del donante
Anemia hemolítica aloinmune II:
Incompatibilidad menor
Hemólisis inmediata de GR del receptor por isohemaglutinina del injerto
Manejo:
- Transfundir hematíes grupo 0
- Hematocrito < 30%
- Eliminar plasma del injerto si Ac > 1:128
- Monitorizar CD cada 3 días para verificar su limitación
SLP
Anemia hemolítica autoinmune
Anemia hemolítica microangiopática
Anemia hemolítica aloinmune
SLP
…Estos mecanismos alcanzan para explicar todos los casos
de anemia hemolítica asociada a TOS/TAMO/TXs…?
INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO
PARA EL DESARROLLO DE AH ALOINMUNE
EN PACIENTES SOMETIDOS A TOS/TAMO
SINDROME DEL LINFOCITO PASAJERO(SLP):
UNA ENTIDAD… INFRECUENTE?
1. Incompatibilidad ABO mayor:
receptor produce anticuerpos contra el donante (20%)
2. Incompatibilidad ABO menor:
donante produce anticuerpos contra el receptor (22-24%)
3. Incompatibilidad doble (1-2%)
4. Incompatibilidad Ag eritrocitarios menores: Rh, Kell, Kidd (Jk)
El título de los anticuerpos anti-A y anti-B pretrasplante no predicen ni la aparición del
síndrome del linfocito pasajero ni la severidad de la hemólisis
Aparición Mediata: 2 a 3 semanas post trasplante/transfusión
Signos bioquímicos de hemólisis:
Anemia
Hiperbilirrubinemia
bilirrubina indirecta
Disminución de la haptoglobina
Aumento de la LDH
Prueba de Coombs directa/Indirecta (PCD) positiva.
Anemia leve
Probable insuficiencia renal,
Posible coagulación intravascular diseminada y fallo multi-orgánico.
HEMÓLISIS en TOS/TAMO/TX… SLP
SLP Anticuerpos del donante contra eritrocitos del receptor
TRANSITORIA
Evolución lenta (Desaparece en meses)
Generalmente anticuerpos frente al ABO,
Menos frecuente, otros sistemas sanguíneos: Rh, Kell, Kidd Y Duffy.
Anticuerpos anti-D detección incluso habiendo transcurrido más de un año.
Variante de la enfermedad injerto contra huésped (EICH)
Linfocitos del donante incluidos en el injerto
Producen anticuerpos frente a antígenos de hematíes del receptor.
La especificidad del anticuerpo es resultado de la presencia de linfocitos activos
del donante que reconocen un antígeno en el receptor inexistente en el donante
HEMÓLISIS en TOS/TAMO/TX…
Enfermedad Injerto Contra El Huésped
Enfermedad Venoclusiva Hepática
Síndrome hemofagocítico
Microangiopatía trombótica post trasplante
Anemia asociada a drogas
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
HEMÓLISIS en TOS/TAMO/TX SLP
En trasplantes de donante con incompatibilidad ABO
menor y ocasionalmente, incompatibilidades de
otros antígenos eritrocitarios
AHAI SLP I mayor
Mediado por Linfocitos del receptor Linfocitos del donante Ac del receptor
Dirigido a GR donante GR receptor GR donante/receptor
Causa Disfunción linfocitos T
Inmunomodulación
Reacción EICH-like Ac ya creados o Ac
generados como
respuesta
Comienzo 2-25 meses post-TP 5-17 días Agudo (Según si Ac ya
creados o no)
Duración Variable Se resuelve en unas
semanas/meses
Corta
Tratamiento = AHAI idiopática Inmunosupresion
Transf compatibles
Transf compatible. de
GR IS
Prevención No conocida Transf profiláctica
GR compatibles
Eliminar Ac, lavado de
GR o RPT
AHI Post-TOS/TAMO Si no siempre corresponde a la misma entidad..... Como diferenciarla?...
SLP En resumen:
el SLP implica
presencia de más de una línea celular,
genéticamente distintas,
en un solo individuo
“Quimerismo”…. ???????
SLP Quimerismo
Quimera:
Mitológicamente, animal con cabeza
de león, el cuerpo de cabra y la cola
de serpiente o dragón.
SLP
Existencia de Quimerismo…
… es posible?...
… cuándo?…
Situaciones naturales:
Materno fetal en gestaciones únicas repetidas (pasaje de células
hematopoyéticas de la madre al feto y viceversa)
gestaciones múltiples (entre gemelos)
1970
estudio de cariotipos de recién nacidos varones transfundidos con sangre
materna detecta leucocitos maternos hasta dos años post-transfusión.
SLPExistencia de Quimerismo…
… es posible???...
… cuándo?…
Situaciones médicamente provocadas:
trasplantes de órganos sólidos
trasplantes hematopoyéticos
transfusiones (microquimerismo asociado a transfusión: MAT)
1969
6 pacientes s/reacción a tuberculina, fueron temporalmente reactivos luego de
transfusión de donante reactivo.
Se consideró que los glóbulos blancos del donante podrían ser los causantes, aunque no
se demostró.
Mohr y cols, Blood 1969
SLP Existencia de Quimerismo…
…cual es su utilidad ??
establecer la tolerancia necesaria para evitar
rechazo del feto o un trasplante.
….Riesgo eventual…?
posible origen de desórdenes de tipo “autoinmune”
causa de inducción de la tolerancia inmunológica (inmunomodulación)
factor de riesgo para la enfermedad injerto contra huésped
LEYES DEL TRASPLANTE:
Rechazo: consecuencia de presencia de Ag extraños en células del tejido injertado.
Relación genética entre donante y Rc.
Falta de inmunocompetencia (por inmadurez o inmunosupresión) del Rc.
Excepción:
Reacción injerto contra huésped (GVH): Células T inmunocompetentes trasplantadas
atacan tejidos del Rc que no es capaz de eliminarlas rechazarlas
Se puede prevenir eliminando las células T maduras del tejido transplantado además de
suministrar fármacos inmunosupresores.
SLP
CARACTERÍSTICAS CLAVES DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA:
Memoria
Especificidad
Capacidad de rechazo: linfocitos sensibilizados (células esenciales).
Sólo rechazo en lugares accesibles al SI.
SLP
SLPExistencia de Quimerismo…
… podría tener utilidad potencial??...
1977
Schechter y cols: Leucocitos de donante permanecen en receptor hasta 7 días post-tx
1990
Biología molecular (PCR) y (NAT) permiten avanzar en el estudio de “Microquimerismo”
Detección de región de cromosoma Y en mujeres transfundidas con sangre de varón.
Detección celular, no dependiente del género del donante, via detección de locus HLA-DR y
polimorfismos de inserción/deleción (InDel) y receptores de polimorfismos.
Confirmación de presencia y proliferación de células de donante en 4-7 días post-transfusión
Existencia de Quimerismo…
… podría tener utilidad potencial…???
enfoque para diagnosticar enfermedades genéticas en fetos
método para la vigilancia de los receptores de trasplantes y evitar el rechazo.
mecanismo para aliviar o tratar enfermedades genéticas o adquiridas
SLP
SLPMicroquimerismo…
Qué es????...
persistencia en un individuo
de una pequeña población
(menor al 5 %)
de células alogénicas (no propias).
Nada infrecuente…
Posible complicación transfusional????.
MICROQUIMERISMO ASOCIADO A TRANSFUSIÓN
(MAT)
SLP
¿Es un fénomeno inocuo?....
¿Hasta qué punto el MAT puede tener relación con la
EICH y/o el desarrollo de otras enfermedades,
autoinmunes principalmente?....
MICROQUIMERISMO ASOCIADO A TRANSFUSIÓN
(MAT)
Anesthesiology 1999; 91:861–5 © 1999 American Society of Anesthesiologists, Inc.
Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Immunomodulatory Aspects of Transfusion A
Once and Future Risk? Harvey G. Klein, M.D.*
MICROQUIMERISMO ASOCIADO A TRANSFUSIÓN (MAT)
SLP
▄ Persistencia de leucocitos del receptor, por + de 6 meses, en politraumatizados graves
transfundidos en comparación con transfundidos por otras patologías (Lee TH y cols)
▄ Persistencia de MAT 2-3 años post transfusión en traumatismos graves. En Gral., células
linfocitarias de un solo donante que aumentan de 0,4 a 4,9% media, a 25 meses (Utter y cols)
MICROQUIMERISMO ASOCIADO A TRANSFUSIÓN
(MAT)
Tipo de hemo componente implicado en MAT:
▄ Unidades de sangre transfundidas “jóvenes” (14 días desde su extracción)
▄ Dentro de las 48 horas posteriores a un episodio hemorrágico con riesgo vital.
“la similitud linfocitaria podría asociarse con la probabilidad de desarrollar MAT”
Busch MP, et al. Application of nucleic acid amplification tests to estudy transfusion-associated michrochimerism – a new complication of blood transfusion in trauma patients.
ISBT Science Series 2006; 1: 185-193.
Utter G.H. et al. Transfusion-associated microchimerism. Vox Sanguinis 2007; 93: 188-195.Utter G.H. et al. Michrochimerism decades after transfusion among combat injured US veterans from the Vietnam, Korean and Worl War II conflicts. Transfusion 2008; 48: 1609-
1615
.
SLP
2006
67 ptes. traumatizados graves transfundidos
EVIDENCIA DE MAT:
9/32 ptes transfundidos sin leucorreducir
13/35 ptes. Transfundidos con sangre leucodeplecionada
MICROQUIMERISMO ASOCIADO A TRANSFUSIÓN
(MAT)
Puede evitarse el MAT…?
“La leucorreducción no es eficaz para prevenir el MAT”
SINDROME DEL LINFOCITO PASAJERO(SLP):
Resultado de Presentación de MAT?...
MAT: Posible alteración inmunológica, sin definir, que favorece la aparición y persistencia
de trastornos inmunohematológicos
Origen del MAT sería secundaria a “tolerancia inmunológica” mutua entre linfocitos de
sólo uno o dos donantes y el receptor.
Mayor prevalencia en traumatismos graves con riesgo vital (10% de transfundidos).
Presentación más frecuente en transfusiones de unidades de menos de 14 días de
extraídas.
Anemia hemolítica aloinmune III
Síndrome de linfocito pasajero en TAMO/TX
Linfocitos infundidos del injerto
Factores de riesgo:
Ciclosporina como monoterapia
Sangre periférica vs MO
Acondicionamiento reducido
Incompatibilidad HLA
Donante mujer
Ciclosporina es menos efectiva que tacrolimus en reducir la interleukin-4
y la activacion de linfocitos B CD 40 +
Factores de riesgo para PLS en TOS
Sensibilización previa del donante con glóbulos rojos (embarazo, transfusiones)
Grupo sanguíneo O del donante
Receptor ABO incompatible con el donante
Fuente de los progenitores: sangre periférica movilizada
Uso de acondicionamientos de intensidad reducida
Tipo de tratamiento inmunosupresor: ciclosporina, tacrolimus vs. micofenolato
Infecciones en el post Tx inmediato
Sharma RR, Thakral B, Marwaha N, Heer MK, Minz M. Post renal transplant immune-mediated hemolysis: Role of passenger
lymphocytes. Am J Hematol 2005; 80: 310–311.
Ahmed KY, Nunn G, Brazier DM, Bird GW, Crockett RE. Hemolytic anemia resulting from autoantibodies produced by the
donor’s lymphocytes after renal transplantation. Transplantation 1987; 43: 163-164.
INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO
PARA EL DESARROLLO DE AH ALOINMUNE
EN PACIENTES SOMETIDOS A TOS/TAMO
SINDROME DEL LINFOCITO PASAJERO(SLP):
UNA ENTIDAD… INFRECUENTE?
• Los anticuerpos pueden no estar presentes en el post-trasplante inmediato
• El título de los anticuerpos anti-A y anti-B pretrasplante no predicen ni la aparición del
síndrome del linfocito pasajero ni la severidad de la hemólisis
• Se detectan en el momento que la hemólisis se hace evidente
El SLP NO está producido por la transferencia pasiva de los anticuerpos
existentes previamente en el donante antes del transplante
Jacob M Pendergrast et al. Blood 2013;122:37
©2013 by American Society of Hematology
Aproximadamente 1 de cada 200 trasplantes
Anemia hemolítica aloinmune III
Síndrome de linfocito pasajero
Factores asociados a la presencia de
los linfocitos transplantados
• Número de linfocitos circulantes
• Relación entre células T supresoras receptoras/ B colaboradoras
donantes
• Disminución de las células presentadoras de antígeno
• Activación de las células inmunes
Pregunta:
…Representan solo hallazgo de laboratorio, o reflejan alteración
clínicamente relevante?...
Anticuerpos clínicamente
significativos en receptores
=
< Supervivencia del injerto
Especialmente con
incompatibilidad ABO asociada
Supervivencia global disminuida
SLP
Red cell antibody problems in 1000 liver transplant. Transfusion 1989;29:396-400.
Efectos NO
deseados del SLP
en TOS
Incidencia de SLP post trasplante de órganos sólidos
9% trasplantes de riñón
29% hígado
70% corazón-pulmón
es probable que reflejen la cantidad de tejido
linfoide implantado con el correspondiente
trasplante de órganos
Ramsey G. Red cell antibodies arising from solid organ transplants.Transfusion 1991; 31: 76–86.
`Seltsam A, Hell A, Heymann G, Salama A. Donor-derivedalloantibodies and passenger lymphocyte syndrome in two offour patients who received different organs from the
same donor.Transfusion 2001; 41: 365–370
PLS condición autolimitada…Por qué?????
Ainsworth CD, Crowther MA, Treleaven D, Evanovitch D, Webert KE, Blajchman MA. Severe hemolytic anemia post-renal transplantation
produced by donor anti-D passenger lymphocytes: Casereport and literature review. Transfus Med Rev 2009; 23: 155–159.
Elhence P, Sharma RK, Chaudhary RK, Gupta RK. Acquired hemolytic anemia after minor ABO incompatible renal transplantation. J Nephrol
1998; 11: 40–43.
Povlsen JV, Rasmussen A, Hansen HE, Fjeldborg O, Kissmeyer-Nielsen F, Madsen M. Acquired haemolytic anaemia due to isohaemagglutinins of
donor origin following ABO-minor-incompatible kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 1990; 5:148–151
Bakr MA, Abbas TM, Mustafa A, Ghoneim MA. Hemolytic anemia after ABO nonidentical living donor kidney transplantation. Clin Exp Nephrol
2009; 13: 61–165.
Linfocitos B fallan en la auto-renovación
Desarrollo de tolerancia del tejido linfoide del
injerto hacia el receptor
Algoritmo propuesto para detección y
tratamiento de SLP en TOS
ESTUDIOS POR IMAGENES: DESCARTAR SANGRADO
Caida del hto hb 3 o 4 sem post TOS
Hemolisis con anticuerpos ABO involucrados
LABORATORIO
• Tratamiento: mantener hb estable
• Soporte transfusional ABO Donante compatible
• Corticoterapia
• Plasmaferesis
• rituximab
Confirmación de SLP
American Journal of Transplantation Volume 13, Issue 6, pages 1594-1600, 25 APR 2013 DOI: 10.1111/ajt.12219
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ajt.12219/full#ajt12219-fig-0001
Medidas de prevención para PLS en TOS
Perfusión cuidadosa del injerto
Eliminación de los ganglios linfáticos perihiliares
Valoración adecuada de la inmunosupresión
Especial atención a injertos proceden de donantes vivos:
menor tiempo de isquemia fría
mayor celeridad en el implante
mayor número y viabilidad de los linfocitos del donante
PASCUAL-PEREZ, Verónica et al. Síndrome del linfocito pasajero: una rara forma de anemia en el trasplante renal. Nefrología
(Madr.) [online]. 2013, vol.33, n.4 [citado 2017-04-15], pp.615-616.
SINDROME DEL LINFOCITO PASAJERO(SLP):
UNA ENTIDAD… INFRECUENTE?
DIFERENCIA ENTRE EL SLP en TOS vs TAMO
TAMO: Todos los hematíes del receptor son sustituidos por los
producidos por el donante
TOS: los hematíes producidos continúan siendo incompatibles
con los linfocitos que acompañan al órgano trasplantado.
Severe Hemolysis Due to Passenger Lymphocyte Syndrome After Hematopoietic Stem Cell Transplantation From an HLA-
Matched Related Donor Maria Reed, MD; Martha Yearsley, MD; Dave Krugh, MT(ASCP)SBB, CLS(NCA); Melanie S.
Kennedy, MD Arch Pathol Lab Med—Vol 127, October 2003
Literature review of passenger lymphocyte syndrome following renal transplantation and two case reports. L. Nadarajah,
N. Ashman, R. Thuraisingham, C. Barber, S. Allard, L. Green Am J Transplant. 2013 Jun; 13(6): 1594–1600. Published online
2013 Apr 25. doi: 10.1111/ajt.12219
SINDROME DEL LINFOCITO PASAJERO(SLP):
UNA ENTIDAD… INFRECUENTE?
TRATAMIENTO:
Soporte transfusional
CGR: ISO Grupo iso FACTOR del donante del injerto o compatibles con el
anticuerpo implicado .
Plaquetas y PFC debería ser del grupo del receptor para reducir al máximo
el paso de anticuerpos anti-A y anti-B
La leucorreducción no modifica la incidencia de presentación
La irradiación de los componentes y/o la inactivación con psoralenos o
riboflavina son los únicos métodos efectivos profilácticos
http://www.sets.es/index.php/cursos/biblioteca-virtual/congresos-1/congreso-2010/212-programa-educacional-xxi-congreso/file
SINDROME DEL LINFOCITO PASAJERO(SLP):
UNA ENTIDAD… INFRECUENTE?
TRATAMIENTO:
inmunoglobulina intravenosa
plasmaféresis
inmunoterapia con anticuerpos monoclonales (rituximab)
exanguinotransfusión
http://www.sets.es/index.php/cursos/biblioteca-virtual/congresos-1/congreso-2010/212-programa-educacional-xxi-congreso/file
SINDROME DEL LINFOCITO PASAJERO(SLP):
UNA ENTIDAD… INFRECUENTE?
Acerca de los Alebrijes de Pedro Linares López:
“Poco importa si el Alebrije combina con el entorno. “
Su personalidad e individualidad son, absolutamente, únicas,
penetran todos los espacios y se mimetizan…
Más allá de la poca importancia de la combinación con el entorno, los alebrijes
desordenan, crean caos, generan anarquía estética, sorprenden, confunden la mente y el
espíritu, avivan y revitalizan las emociones.”
Esta forma de arte contemporáneo, nos invitan a pensar que poco importa la
individualidad de cada una de estas maravillosas piezas si toda su complejidad no es
valorada y su compresión intima no es completamente alcanzada….
SINDROME DEL LINFOCITO PASAJERO(SLP):
UNA ENTIDAD… INFRECUENTE?
GRACIAS POR SU ATENCION
El SLP es como las Quimeras mitológicas o los Alebrijes…?
De conocimiento reciente,
De complejidad creciente
Identificación escurridiza
….se ofrecen como desafiantes eventos cada vez más frecuentes
entremezcladas con estrategias terapéuticas cada vez mas difundidas y a veces
como el resultado de ellas….
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