1er ENCUENTRO DE ENTRENAMIENTO
LINEA TRADICIONALFebrero 3 al 7 - 2013
Sepsis
Julio César García CasallasQF MD Msc
Dirección Científica
Sepsis
Objetivos de la charla:
Conocer Conceptos tradicionales
Aproximación a la fisiopatología.
Generalidades del cuadro clínico
Perspectivas terapéuticas.
Sepsis y Falla Organica Multiple Epidemiologia
• Una de las Principales Causa de Morbi-Mortalidad en todo el
mundo.
• Constituye la treceava ( 13) causa de muerte.
• La novena causa de muerte en el grupo de cuatro años de
edad.
• Mas de 750,000 casos/año de sepsis severa en USA.
• Hoy mueren en el mundo mas de 1500 pacientes de sepsis severa
diariamente• Es la principal causa de muerte en UCI
INCIDENCIA en Europa
• nº pacientes con sepsis/año: 400.000 a 500.000 (80.000 en España)
• Tasa de mortalidad (en crecimiento): 4 a 5 muertes x 100.000 habitantes
• Ingresos hospitalarios x sepsis: 3,4 a 28 casos x cada 1000 ingresos
Incidencia de sepsis severa en UCI: 3,5 a 7 %
Mortalidad
Septic Shock
53-63%
20-53%Severe Sepsis300,000
7-17%Sepsis
400,000
Incidencia
Balk, R.A. Crit Care Clin 2000;337:52
Mortalidad Aumenta en Shock Septico
Aproximadamente 200,000 pacientes incluyendo 70,000 pacientes Medicare tienen shock septico anualmente
Sepsis y Falla Organica Multiple Una historia de descubrimientos y Logros
“small creatures invisible to the eye, fill the atmosphere, and breathed through the nose cause dangerous diseases.”
– Marcus Terentius Varro, De re rustica libri III
Sepsis atraves del tiempo: Historia de Descubrimientos
French chemist Louis Pasteur put forth the “germ theory” of disease in a lecture before the French Academy.
Louis Pasteur announced to the French Academy that Streptococcus causes puerperal sepsis.
1864 - 1879
Sepsis y Falla Organica Multiple
Definiciones-Consenso ACCP/SCCM
• Infeccion• Respta inflamatoria a
microorganismos,o• Invasion de tejidos
normalmente esteriles
• Sindrome de Respuesta inflamatoria sistemica(SIRS)• Respuesta sistemica a una
amplia variedad de procesos.
• Sepsis• Infeccion mas 2 criterios de SIRS
• Sepsis Severa• Sepsis• Disfuncion de organo
• Shock Septico• Sepsis• Hipotension a pesar de
resuscitacion con liquidos
• Sindrome de Disfuncion Multiple de Organos(SDOM)• Funcion alterada de organos en
un paciente agudamente enfermo
• Homeostasis no se puede mantener sin soporte.
Componentes de la Sepsis
Clinical Microbiology and Infection, Volume 15 Number 4, April 2009
Introducción
El termino inmunidad deriva del la palabra latina inmunitas, que designaba la protección ofrecida a los senadores romanos.
La función fisiológica del sistema inmunitario consiste en la defensa contra microorganismos infecciosos. Sin embargo, incluso una sustancia ajena que no tenga carácter infeccioso puede despertar una respuesta inmunitaria.
Algo de historia …
La inmunología es una ciencia relativamente nueva. Su origen por lo general se atribuye a Edward Jenner.En 1796, Jenner demostró que la inoculación con vacuna podía proteger contra la viruela. Llamó al procedimiento Vacunación.
Edward Jenner. Retrato por John Raphael Smith. Reproducido por cortesíade la Yale University, JohnHay Whitney Medical Library.
Morbity and mortality weekly report 53: 121-1212, 2005
Inmunidad innata y adaptativa
Los mecanismos de la inmunidad innata aporta la primera defensa contra las infecciones. La adaptativa surge mas tarde y consiste en la activación de los linfocitos.
Características de la inmunidad innata y adaptativa
Innata Adaptativa
Características Especificidad
Frente a las estructuras compartidas por grupos de microbios afines
Para los antígenos microbianos o no
Diversidad Limitada: codificada por la línea germinal
Muy amplia: los receptores se producen por la recombinación somática de segmentos génicos
Memoria Nula Si
Falta de reactividad frente a uno mismo
Si Si
Componentes
Barreras celulares y químicas Piel, epitelios mucosos; productos químicos antimicrobianos
Linfocitos presentes en los epitelios; anticuerpos segregados en las superficies articulares
Proteínas sanguíneas Complemento, otras Anticuerpos
Células Fagocitos, linfocitos NK Linfocitos
GranulocitosNeutrófilos
GranulocitosEosinófilos
GranulocitosBasófilos
GRANULOCITOS
CITOQUINAS• Moléculas que inducen y regulan la
respuesta inmunitaria mediante el establecimiento de interacciones entre linfocitos, monocitos, células inflamatorias y células endoteliales.
• Linfoquinas, monoquinas y otros péptidos.
CITOQUINAS: Categorías.• Citoquinas que median la inmunidad natural (IL-
1, TNF-alfa, IFNs tipo 1 e IL-8).• Citoquinas que regulan el crecimiento, activación
y diferenciación de los linfocitos (IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12 y TGF-beta).
• Citoquinas que activan a las células inflamatorias (IFN-gamma, TNF-alfa, TNF-beta e IL-8).
• Citoquinas que estimulan la hematopoyesis (CSF).
PROPIEDADES DE LAS CITOQUINAS
• Son producidas por distintos tipos de células.
• Efecto pleiotrópico: actúan sobre muchos tipos
celulares.
• Acción autocrina, paracrina y endocrina.
• Actúan mediante unión a receptores específicos
que presenta una gran afinidad por la citoquina.
Tipos de inmunidad adaptativa
• Bloqueo de las infecciones y eliminación de los microbios extracelulares
• Activación de los macrófagos para destruir los microbios fagocitados
• Destrucción de las células infectadas y eliminación de los reservorios de infección
Inmunidad activa y pasiva
• Inmunidad activa: respuesta del huésped frente a un antígeno o microorganismo.• Inmunidad pasiva: por transferencia adoptiva de anticuerpos o linfocitos t especifico para el
microbio.• Las dos especificas, pero solo respuesta activa genera memoria.
Características principales de las respuestas inmunitarias adaptativas
Características Importancia funcional
Especificidad Garantiza que los distintos antígenos despierten respuestas especificas
Diversidad Deja que el sistema inmunitario responda a una gran variedad de antígenos
Expansión clonal Aumenta la cantidad de linfocitos específicos a un antígeno para seguir el ritmo de los microbios
Especialización Genera respuestas optimas en la defensa contra los diversos tipos de microbios
Contención y homeostasis
Permite que el sistema inmunitario responda al contacto con los antígenos nuevos
Falta de reactividad a uno mismo
Evita que la lesión del anfitrión durante las respuestas a los antígenos extraños
Memoria Da lugar a una amplificación de las respuestas después de repetirse la exposición al mismo antígeno
Especificidad, memoria y contención de las respuestas inmunitarias adaptativas
Clases de linfocitos
Fases de la respuestas inmunitarias adaptativas
Reconocimiento del antígeno
Activación linfocitaria
Eliminación del antígeno
Contención
Memoria
Hipótesis de selección clonal
• Clones de linfocitos maduros específicos frente a los distintos antígenos penetran en tejidos linfáticos.
• Clones específicos frente a un antígeno se activan por su presencia.
• Se producen respuestas inmunitarias especificas frente a un antígeno.
ANTIGENO
• ES TODA SUSTANCIA EXTRAÑA QUE NO ES RECONOCIDA COMO PROPIA POR EL SISTEMA INMUNOLOGICO E INDUCEN LA REACCION DE ESTE.
• SON DE NATURALEZA PROTEICA
HAPTENO
• SON PRODUCTOS QUE POR SI SOLO NO TIENEN CARÁCTER ANTIGENICO,PERO PUEDEN ADQUIRIRLO SI SE UNEN A UNA PROTEINA PORTADORA.
CLASIFICACION DE AG DE ACUERDO A SU PROCEDENCIA
• 1- XENOANTIGENOS : SON LOS AUTENTICOS EXTRAÑOS A LAS DIFERENTES ESPECIES
• 2-ALOANTIGENOS : SON PROPIOS DE UNA ESPECIE PERO NO DE TODOS LOS INDIVIDUOS.
• 3-AUTOANTIGENOS : SON PROPIOS DE UN INDIVIDUO.
INMUNOGLOBULINAS
• SON PRODUCIDAS POR LAS CELULAS PLASMATICAS QUE PROVIENEN DE LOS LINFOCITOS B.
• IgG
• IgA
• IgM
• IgD
• IgE
ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS
• 1-FRAGMENTO Fc (CRISTALIZABLE): RESPONSABLE DE LAS FUNCIONES EFECTORAS. Activación del complemento y fijación a células.
• 2-FRAGMENTO Fab (Antigen Binding ) Fijador de antígeno.
Inmunoglobulinas
Síntesis de Inmunoglobulinas
Clases de Inmunoglobulinas: Función
IgA• Ig predominante en secreciones seromucosas (saliva,
secreciones traqueo-bronquiales).• Dimeros (impide proteolisis por enzimas digestivas).
IgG• Principal anticuerpo de respuesta secundaria (memoria).• Actividad anti-virus, bacterias, parasitos, y algunos
hongos.• Cruzan placenta (inmunidad pasiva trans-placentaria, 3-6
meses post-parto).• Activa complemento por vía clásica.
Clases de Inmunoglobulinas: Función
IgM• Principal anticuerpo de respuesta inmune precoz.• Pentámero en asociación con cadena "J“.• Activa complemento por vía clasica.
IgE• Se encuentra en basofilos y mastocitos.• Participa en respuesta anti-helmintos e hipersensibilidad
inmediata (anafilaxis).
IgD• Abundante en células B circulantes. • Puede participar en proliferación linfocitaria inducida
por antigenos.
Cadenas pesadas (H)
Cadenas livianas (L)
N terminal
C terminal
μ ε
Ω Puentes disulfuro
“Bucle”
Región en bisagra
Ω
ΩΩ
Ω
ΩΩ
ΩΩ
Ω
Ω
Ω
Ω
C terminal
Ω
Ω
Ω
Ω
ΩΩ
ΩΩ
Ω
Ω
Ω
Ω
Fragmentos Fab
Papaína
Fragmento FcHidratos de carbono
Fijación del complemento
Unión al antígeno
H
L
HN terminal
Ω
Ω
Ω
Ω
Ω
ΩΩ
ΩΩ
Ω
Ω
Ω
H
L
N terminal
C terminal
VH
VL
CL
CH1
CH2
CH3
Región VARIABLE
Región CONSTANTE
Sitio de unión a Ag o PARATOPE
Segmentos HIPERVARIABLES
Estructura del Anticuerpo:
• Cada cadena presenta varios Dominios (Regiones de tamaño uniforme):
• Región variable (V):• En el extremo amino-terminal
• Secuencia de AA muy variable de unas Ig a otras.
• Solo una región V en la cadena (tanto en las H como en las L)
• Regiones constantes (C):• El resto de la cadena.
• Secuencia de AA muy parecida en todas las Ig.
• Las cadenas L tienen una región C
• Las cadenas H tienen 3 o 4 regiones C.
GENÉTICA DE LAS INMUNOGLOBULINASGeneración de diversidad
• Cada linfo B rearregla su ADN para un gen funcional de cadena H y uno de cadena L.
El sistema inmune es capaz de producir hasta 108 moléculas de Ac cada una con especificidad única para Ag.
El mecanismo genético único para generar diversidad de Ac fue descubierto al estudiar genes codificantes de las proteínas de mieloma con la línea ADN germinal.
PRINCIPALES CARACTERSTICAS DE LAS INMUNOGLOBULINAS
Características IgG IgA IgM IgD IgE
Concentración sérica (mg/dL) 1,000 200 120 3 0.05
Vida media en suero (días) 23 6 5 3 2
Sedimentación (S) 6-7 7 19 7-8 8
Valencia 2 4 10 2 2
Peso molecular (x 000) 150 160-400 900 180 190
Carbohidratos (%) 4 10 15 18 18
Cadenas pesadas µ
Cruza la placenta + 0 0 0 0
Variaciones estructurales de los Ac
• ISOTIPOS
• ALOTIPOS
• IDIOTIPOS
Variaciones estructurales de los Ac• ISOTIPOS: Variaciones en las
regiones CONSTANTES de las cadenas H y L, presentes en todos los individuos sanos de la especie.
• 5 isotipos en las CH:• Gamma Ig G• Mu IgG M• Alfa IgG A• Delta IgG D• Epsilon IgG E
• 2 isotipos en las CL:• Kappa (κ) • Lamda (λ)
• Cada isotipo CH tiene dos versiones: κ y λ
Variaciones estructurales de los Ac• ALOTIPOS:
Variaciones en las regiones constantes de la cadenas H y L, presentes solo en algunos individuos sanos de la especie.
• Dependen genéticamente de diferentes alelos.
Variaciones estructurales de los Ac• IDIOTIPOS:
Variaciones en las regiones variables de los anticuerpos.
• Normalmente, los distintos clones de linfocitos B producen idiotipos distintos entre sí, no compartidos entre ellos, a los que se llama idiotipos privados.
• También puede ocurrir que determinados determinantes idiotípicos sean comunes a dos o más clones, por lo que en este caso se habla de idiotipos públicos o de reacción cruzada. Debido a que distintos clones de linfocitos B de un mismo individuo pueden usar la misma región génica para construir sus porciones variables.
LUGARES DE REACCIÓN Ag-AcEpitopo y Paratopo
EPITOPO (Determinante Antigénico)Lugar específico del Ag en contacto con Ac; un Ag tienen
varios epitopos.Puede ser una secuencia linear de aminoácidos o una ensable
superficial proteico compuesto de varias asas.Ac a su vez puede ser Ag.
PARATOPO
Receptor especializado compuesto por un grupo de amino ácidos en las regiones V de las cadenas H y L, donde se une el Ag.
Actividad biológica de las Ig
UNIÓN a AgFunciones efectoras:- unión a cél. Cebadas
-Pasar placenta- Comportarse como Ag.
PRIMARIA SECUNDARIA
Región Fab Región Fc
VALENCIA DE UNIÓN AL ANTÍGENO
(cantidad de sitios de unión )
IgG IgM IgA IgE IgD
2 5 (10) 2 ó 4 2 2
UNIÓN a Ag
Producción de Ig en respuesta primaria y secundariaProducción de Ig en respuesta primaria y secundaria
Concentración Ig en suero Total
Total
10 15 20 25 / 3 10 15 30
IgG
IgG
IgMIgMAg Ag
Latencia Latencia
días
PRIMARIAPRIMARIA SECUNDARISECUNDARI
AA
LatenciaLatencia LargaLarga CortaCorta
Síntesis IgSíntesis Ig LentaLenta RápidaRápida
Persistencia ACPersistencia AC BajaBaja AltaAlta
Ig predominanteIg predominante Ig MIg M Ig GIg G
Título máximo ACTítulo máximo AC BajoBajo AltoAlto
Dosis de inmunógeno Dosis de inmunógeno
necesarianecesariaAltaAlta BajaBaja
Funciones efectoras
IgGIgG IgMIgM IgAIgA IgEIgE IgDIgDAglutinaciónAglutinación ++ ++++++ ++ -- --PrecipitaciónPrecipitación ++++++ ++ ++ ++ --Fijación de Fijación de complementocomplemento
++ ++++++ -- -- --
NeutralizaciónNeutralización ++ ++++ ++ -- --OpsonizaciónOpsonización ++++ ++++++ -- -- --Citotoxicidad Ac Citotoxicidad Ac dependientedependiente
++++ -- -- ++ --
Inmunidad en Inmunidad en mucosasmucosas
-- -- ++++ -- --
Traspaso por Traspaso por placentaplacenta
++++ -- -- -- --
Célula Plasmática
NÚCLEO
Cadena H
Péptido Adicional
Vesícula secretora o de Russell
Hemimolécula
Carbohidratos
Aparato de Golgi
Líquido Extracelular
R.E.R.
ARN m
ARNm
Ribosoma Cadena L
Síntesis de inmunoglobulinas
Degradación de Ig
21-30 días21-30 díasVIDA MEDIAVIDA MEDIA
70%70%Sistema Sistema retículoendoteliaretículoendotelia
l (S.R.E.)l (S.R.E.)
30%30%HepáticaHepática
DEGRADACIÓDEGRADACIÓNN
CARACTERÍSTICAS DE LA IgG
Ig más abundante Participa inmunidad ADCC Ig de la RI secundaria Cruza la barrera placentaria Fija C en dominio CH2C1q Regulada por
retroalimentación Ejemplos: Anti-Rh
Factor LEBacteriólisis Opsonización
Subclases de IgG
Las subclases tienen diferentes arreglos de las uniones disulfuro intercadena.
En IgG1 la unión es en entre las cadenas H y L.
En IgG2, IgG3 e IgG4 esta va entre la unión de la región variable y constante.
CARACTERÍSTICAS DE LA IgM
Tercera Ig más abundante Ig de la RI primaria Alta eficiencia en FC Macromolécula pentamérica Expresión en citoplasma y
superficie en precursores de B Anticuerpos “naturales” No cruza la barrera placentaria Ejemplos: Anti-ABO
Factor RABacteriólisis
NIVEL DE PROTECCIÓN
Límite inferior de concentración de anticuerpos
específicos por sobre el cual un animal puede
establecer una respuesta inmune humoral eficaz contra
un antígeno determinado, y en consecuencia
permanecer efectivamente protegido contra el mismo.
Concentración Ig en suero
5 15 25 35
Ag
NIVEL DE PROTECCIÓN
PROTECCIÓN
días
SEROCONVERSIÓN
Título de Ig en suero
3 9 15 21
Muestra 1
Aumento en cuatro veces o más del título de anticuerpos específicos en sangre, determinado en
muestras seriadas con 21 días de diferencia, que indica la presencia de infección
4
3
2
1Muestra 2
x4
días
Resumen
• Protección inmunitaria temprana: Innata
• Protección inmunitaria tardía: adaptativa
• Inmunidad humoral: linfocitos B
• Inmunidad celular: linfocitos T
• Inmunidad activa: respuesta antígeno
• Inmunidad pasiva: paso de anticuerpos o células de organismo inmunizado
SEPSISSEPSISINFECCIONINFECCION SIRSSIRS
BACTERIEMIA
FUNGEMIA
PARASITEMIA
VIRUS
OTROS
OTROS
TRAUMA
QUEMADURA
PANCREATITIS
MARS
CARSModificado Chest 101:1644, 1992
SEPSISSEVERA
Respuesta rápida y ampliada, controlada humoral y celularmente
(Complemento, cininas, coagulación, medidores lipídicos,
moléculas de adhesión ..) y desencadenada por la activación
conjunta de fagocitos, macrófagos y células endoteliales .
AGRESION
RESPUESTA LOCAL
CitoquinasMacrófagos Células endoteliales
RESPUESTA PARACRINA/AUTOCRINA
ALTERACION DE LA HOMEOSTASIS
SIRSSIRSENDOCRINO HEMATOLOGICO
CEREBRO HIGADO
CORAZÓN PULMON
INTESTINO METABOLICO
Fase IFase I
Fase IIFase II
Fase IIIFase III
RIÑONRIÑON
SDMO/SFMOSDMO/SFMO
Bacteria
LPS
Macrófago
Linfocito
PMN
+IFN+IL2+IL3- IL4
IL 1 TNF IL 6
PAFProteasasRadicales libresEicosanoides
Celula endotelial
IL 1
ICAM, ELAM
Respuesta rápida y
ampliada, controlada humoral y
celularmente (C, cininas,
coagulación ..) y desencadenada
por la activación
conjunta de fagocitos y
células endoteliales .
11
Lesion celula endotelialLesion celula endotelial
ENDOTOXINAENDOTOXINA
ElastasaElastasa
Radicales Radicales libreslibres
TNFTNF
IL-1IL-1
PAFPAFLTBLTB44
LTCLTC44/D/D44/E/E44
PGSPGSTxATxA22
MacrófagoMacrófago
C3C3aa /C5 /C5aa
Exotoxinas
C5a
LPS-LBP
Estímulo inicial
CD14
IL-2
TNF-a
IL-1B
ELAM-1
Endotelio local
sTNFr
IL-1ra
IL-8
TNF
órganos
Efectos sistémicos
IL-1B
IFN-g
IL-10TGF-b
ICAM-1
Endotelio sistémico
L-selectina
CD11b/CD18
sTNFr
IL-6
IL-ra
Óxido nítrico
Representación de las redes pro y anti-inflamatorias (---) en la sepsis
SIRS: Mas que solo una respuesta inflamatoria sistemica
Respuesta clinica producto de un insulto no especifico, manifestada
por 2 de las siguientes hallazgos:
• Temperatura 38°C or 36°C
• FC 90 Lats/min• FR 20/min• Leucograma 12,000/mL o
4,000/mL o >10% inmaduros
Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.
Existen alteraciones hemostaticas
Conllevan a un efecto deletéreo sobre elendotelio y contractibilidad vascular
Sepsis: Mas que solo una inflamación
Infeccion conocida o
Sospechada mas ....
• 2 o mas criterios de SIRS.
Un significativo vinculo a un desorden de la hemostasis Bone RC et al.
Chest. 1992;101:1644-55.
Pediatría
Pediatría
Sepsis SeveraDefinida como sepsis asociada a disfunción orgánica conhipo perfusión de órganos y/o
hipotensión
Se define hipo perfusión cuandoAcidosis láctica: Lactato
venoso>2 mg/dl)oliguria(<0.5cc/k/hora)llenado capilar>3segalteración del estado mental
hipotensión.
Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.
Sepsis y Disfuncion Organica Multiple
Adapted from: Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.
Sepsis y Disfunción Organica Multiple
Estado final disfunción fisiológica progresiva en dos o más sistemas:
Cardiovascular.
Respiratorio
Gastrointestinal
Renal
Neurológico
Hematológico
Hepático
Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.
DOM
Sepsis y Disfunción Organica Multiple 1997 Roger Bone.
CARS:
“sindrome de respuesta antinflamatoria compensatoria”,
es un fenómeno que busca proteger el organismo del insulto generado, por el sindrome de respuesta imflamatoria sistémica.
Se caracteriza por la producción de un grupo de citoquinas, que también pueden tener un efecto deletéreo
MARS:
“sindrome de respuesta antagonista mixta”
Se define como un estadio intermedio entre SIRS y el
CARS en donde ambas fuerzas se encuentran en equilibrio para regular la homeostasis
• CARS:CARS:
• capacidad disminuida de los monocitos para producir citocinas proinflamatorias: TNF o IL-6
• HLA-DR monocitarias < 39 %
• MARS:MARS:• Parámetros de SIRS en paciente CARS
AGRESIÓNAGRESIÓNINICIALINICIAL
RESPUESTA SISTÉMICARESPUESTA SISTÉMICASIRSSIRSCARSCARSMARSMARS
CC HH AA OO SSCardiovascularCardiovascular HomeostasisHomeostasis ApoptosisApoptosis SDMOSDMO SupresiónSupresión
InmunitariaInmunitaria
SIRSSIRS MARSMARS SIRSSIRS SIRSSIRS CARSCARS
Respuesta localantiinflamatoriaRespuesta localantiinflamatoria
Respuesta localproinflamatoriaRespuesta localproinflamatoria
Mediadoresantiinflamatorios
Mediadoresproinflamatorios
Concepto del espectro de la respuesta Inmune en Sepsis
Sepsis the systemic response to infectionPathophysiology : a continuum
A disorder due to uncontrolled inflammation or due to failure of the immune system?
Clinical presentation of sepsisA disorder due to uncontrolled inflammation ? Or due to failure of the immune system?
LIRLIR
LocalinfectionLocalinfection
SIRSSIRS
SEPSISSEPSIS
SIRSalteredorganperfusion
SIRSalteredorganperfusion
SEVERESEPSISSEVERESEPSIS
Lung failureLung failure
Cardiovascularfailure
Cardiovascularfailure
ARDSARDS
SEPTICSHOCKSEPTICSHOCK
Renal failureLiver failureCNS failureHeme failure
Renal failureLiver failureCNS failureHeme failure
DMODMO
DEATH
DEATH
DEATH
DEATH
bacteria fungi, viruses parasites
bacteria fungi, viruses parasites
focusWhenmicroorganisms invade,multiply in a sterile site
Whenmicroorganisms invade,multiply in a sterile site
Site ofinfection
TUMORTUMOR NODES METASTASESDEATH
DeathDeath
Characteristicsof the particular
pathogen
GENETIC POLYMORPHISMS
Teorías de la Respuesta Inmune
FASES SEPSIS: HIPERDINAMICA
DAÑO ENDOTELIAL
DAÑO ENDOTELIAL
ISQUEMIA
TISULAR
ISQUEMIA
TISULAR
HIPODINAMICA
DILATACION ARTERIOLARDILATACION ARTERIOLAR
INCREMENTO PERMEABILIDAD
VASCULAR
INCREMENTO PERMEABILIDAD
VASCULARHIPOVOLEMIAHIPOVOLEMIA
DISMINUCION GASTO
CARDIACO
DISMINUCION GASTO
CARDIACO
LIPOPOLISACARIDO MEMBRANA
BACTERIANA
LPS: LIPOPORISACARIDOLBP: PROTEINA DE UNION LIPOPOLISACARIDOCAP: PROTEINAS CATIONICASBPI: PROTEINAS BACTERICIDAS
Pk1: serina/treonina kinasa TAK B: FX CRECIMI TRANSFOMyD85 proteína de diferenciación mieloideIRAK Kinasa receptor IL1R TRAK: Rec FX TNF
Sepsis y Falla Organica Multiple
Factor inhibidor migración macrófagos: MIF
Sepsis y Falla Organica Multiple
Rol en la Sepsis y el Complemento
Sepsis: una Cascada de eventos
FIBRINOLISIS
Mediadores Pro-inflamatorios
INFECCION
TF
Mediadores Anti-Inflamatorios
INFLAMACION
Activated Protein C
Protein C
Activated Protein C
T TM
COAGULACION
PAI-1T-PATAF-1
INJURIA ENDOTELIAL
Inhibidor activador del plasminogeno
Inhibidor fibrinolisis activable
Angus DC et al. Crit Care Med. 2001; (In Press).Zeni F et al. Crit Care Med. 1997;25:1095-100.Wheeler AP et al. N Engl J Med. 1999;340:207-14.
Sepsis y Falla Organica Multiple: Sindrome Clinico Complejo y no Predecible....
Alta Mortalidad 28%-50%
Pacientes Heterogeneos
Progresion de la enfermedad impredecible
Etiologia y Patogenesis no clara
Inflamacion Sistemica
Fibrinolisis deficientesis
Coagulacion
FACTORES GENETICOS DEL HOSPEDERO
• Factores genéticos determinantes mayores de susceptibilidad muerte.
• Polimorfismo recptores de FNT – IL1- TLRs.
• Determina la [ ] de citoquinas inflamatorias y Antinflamatorias diferencian una respuesta a la infección.
MANIFESTACIONES CLINICAS
Comprometen múltiples órganos y sistemas:
• Neurológico: “Encefalopatía Séptica”.• Cardiovascular: Depresión del miocardio
producto de la cascada inflamatoria.• Respiratorio: SDRA.• Gastrointestinal: disfunción hepática,
ulceras de estrés.
MANIFESTACIONES CLINICAS
• Renal: oliguria, hiperK, aumento de creatinina sérica.
• Hematológico: CID - trombosis microvas.
• Metabólico: Gasto energético aumentado, resistencia la insulina periférica.
• Oxigenación: disminución de la entrega de oxígeno y perdida de habilidad de los tejidos de extraer oxígeno.
Fluidoterapia
Antibioticoterapia
Antibioticoterapia
Inmunoterapia de la Sepsis
http://www.survivingsepsis.org/SiteCollectionDocuments/Guidelines-Spanish.pdf
PENTAGLOBININMUNOGLOBULINA
HUMANA ENRIQUECIDA CON
IgM
Cada ml de solución contiene:
Inmunoglobulina humana................................ 50 mg
IgG................................................................................................. 38 mg
IgM................................................................................................... 6 mg
IgA .................................................................................................. 6 mg
Contiene glucosa al 2.75%
•Además PENTAGLOBIN* es tratado con ácido octánico y b-propionolactona con la finalidad de inactivar y eliminar cualquier presencia viral.
•No contiene conservantes
• Tratamiento de la inmunodeficiencia primaria
Agamaglobulinemia congénita
Hipogamaglobulinemia.
• Púrpura Trombocitopénica Idiopática.
• Enfermedad de Kawasaki.
• Adyuvante en Trasplante de Médula Ósea.
• Infección por HIV en pacientes pediátricos.
•Sepsis Severa en fase temprana
• Inmediatamente y completamente biodisponibles en circulación.
• Distribución entre plasma y fluido extravascular.
• 3-5 días equilibro compartimientos intra y extravascular.
• Vida media de 23-25 días.
• La respuesta inmunitaria inicial evoluciona en un lapso de ocho a catorce días.
• Las inmunoglobulinas son descompuestas en células del sistema retículo-endotelial.
• Contraindicado en pacientes con deficiencia selectiva de IgA, que han desarrollado anticuerpos
a la IgA
• Administración únicamente intravenosa.
• Por la concentración de glucosa que contiene PENTAGLOBIN*, debe administrarse con especial cuidado en pacientes diabéticos.
• Velocidad de infusión baja 0.01-0.02 ml/kg/ minuto.
• No altera el estado de consciencia
• Embarazo y lactancia.
• Reacciones adversas como
Escalofríos.
Disnea.
Cianosis
Cefalea.
Fiebre.
Vómito.
Reacciones alérgicas.
Náuseas.
Artralgias .
Transpiración
Intranquilidad
Dolor en la parte media de la espalda.
Rara vez las inmunoglobulinas pueden causar una hipotensión arterial y en casos aislados, choque
anafiláctico, aún cuando el paciente no haya mostrado hipersensibilidad a administraciones previas.
•Reacciones por velocidad de infusión.
•Los pacientes deberán ser observados por lo menos durante 20 minutos posteriores a la administración.
• En algunos casos la administración IV se observa síntomas de meningitis aséptica tales como:
Cefalea súbita
Rigidez de nuca
Náusea, vómito, fiebre.
Foto sensibilidad y alteración de la conciencia.
Tales síntomas pueden ocurrir desde algunas horas, hasta varios días después de la infusión y han sido reversibles al discontinuar el tratamiento con inmunoglobulinas.
• No mezclarse con otros medicamentos
• No debe ser mezclado con otros productos, con excepción de solución salina normal.
• Incompatible con vacunas de virus atenuados como sarampión, rubéola, paperas y varicela, ya que puede reducir su eficacia. Deteriora por un periodo del 6 semanas hasta 3 meses la eficacia de vacunas
• No administrarse concomitantemente con gluconato de calcio, ya que existe la sospecha de que pueden ocurrir reacciones adversas en infantes después de una administración simultánea.
GRACIAS
INMUNOLOGIAAPLICACION CLINICA
PATOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO
PERIFÉRICO
INTRODUCCIÓN
NERVIOS PERIFERICOS
• Extensión del SNC
• En su recorrido están expuestos a lesiones por factores externos • Contusión, fracturas, heridas y neuropatías por
atrapamiento.
NERVIOS PERIFERICOS
• Nervio está compuesto por un número importante de axones.
• Nervios mixtos contienen axones motores, sensitivos y autonómicos.
NERVIOS PERIFERICOS
NERVIOS PERIFERICOS
TIPOS DE FIBRAS NERVIOSAS
TIPODIÁMETR
O MIELINA
VEL. DE CONDUCCIÓ
N FUNCIONES
FIBRAS A 2-20 µm ++++ 10-70 m/seg
Conducción motora,
sensibilidad propioceptiva y
vibración.
FIBRAS B 3 µm ++ 5-7 m/seg Autonómicas dolor
y temperatura
FIBRAS C < 1 µm 0 < 2 m/segDolor y
temperatura
TIPOS DE AFECCIONES NERVIOSAS
• Mononeuropatia
• Polineuropatia
• Aguda
• Cronica
• Sintomas dependen del tipo de nervio lesionado
POLINEUROPATÍAS
• Afección simultanea de Afección simultanea de varios nervios varios nervios periféricosperiféricos, aguda o crónica, que afecta tanto fibras motoras como sensitivas
• En general afectación simétrica y distalsimétrica y distal
• Los síntomas no se circunscriben a un solo territorio, en general son ambos pies y ambas manos
Compromiso de un nervio
Síntomas limitados al territorio motor y sensitivo de dicho nervio
Causas locales: trauma directo, compresión o atrapamiento
MONONEUROPATÍA MONONEUROPATÍAMÚLTIPLE
Compromiso simultáneo o secuencial de troncos nerviosos no contiguos parcial o completamente
Progresa y tiende a ser menos focal y en parche y se hace más confluente y simétrico
La principal atención debe ser dado al patrón de la sintomatología inicial
Vasculitis Sistémicas
CLASIFICACION (según fibras
comprometidas)
• MOTORA• Debilidad, calambres dolorosos, fasciculaciones,
hipotonia, marcha
• SENSITIVA• Mielinicas: Vibración, tacto fino, sentido de posición
• Amielinicas: Dolor temperatura
• AUTONÓMICA• Alteraciones de la PA, diaforesis, incontinencia,
estreñimiento, diarrea
CLASIFICACION (según tipo de daño)
• Axonal
• Desmielinizante
• Mixta
Neuropatías periféricas agudas
Generalmente de etiología inflamatoria.
• Guillain-Barré. • motora distal y proximal, autonómicos, desmielinización
intensa e infiltrado inflamatorio perivascular.
• Difteria. • sensitivomotora, afección de músculos faríngeos, ↑ de
proteínas en LCR y desmielinización segmentaria.
• VIH Positivo. • Neuropatía sensitivomotora distal dolorosa y síntomas
autonómicos.
Neuropatías periféricas subagudas • Medicamentos.
• Isonacida, metronidazol, disulfirán, nitrofurantoína, vincristina, difenilhidantoinato de sodio.
• sensitivomotores moderados y degeneración axonal.
• Tóxicos ambientales. • Plomo, talio, arsénico, mercurio, órgano-fosforados.
Ocasionalmente con predominio de síntomas sensitivos.
• Nutricionales. • Deficiencia de complejo B, neuropatía alcohólica.
• disestesias plantares, debilidad y síntomas autonómicos.
• desmielinización segmentaria y degeneración axonal.
• Adicción a drogas (heroína): degeneración axonal
Neuropatías periféricas crónicas
• Metabólicas. Diabetes, uremia, hipotiroidismo. • Neuropatía sensitivomotora; degeneración axonal
• Enfermedades malignas. Ca de pulmón, linfomas. • Dolor, debilidad y parestesias en extremidades y cara.
• Enfermedades autoinmunes. AR, LES, PAN. • Mononeuropatías y neuropatías sensitivomotora.
• Oclusión de los vasa nervorum
• Enfermedad por amiloide. • Por atrapamiento, polineuritis sensitivomotora
Pruebas complementarias
• Hemograma completo
• Glicemia
• Función renal
• VSG
• Hormonos tiroideas
• Concentración de Vit B12
• Colagenograma
• Proteinograma electroforético
• Orina completa
Neuropatía VS Miopatía
PNP o PRN
PNP Axonal VS PNP Desmielinizante
EMG/ECN
Tratamiento
PNP axonales La reducción de la exposición a toxinas endógenas
o exógenas es lo más importante (OH) DBT: estricto control de las glucemias
PNP desmielinizantes CIDP: tto enfermedad subyacente es lo más
importante en las formas 2ª a desórdenes linfoproliferativos como MM o Macroglobulinemia de Waldenström
CIDP idiopática o 2ª a Gamapatía Monoclonal de significado incierto, los esteroides, IgG IV, plasmaféresis son efectivos
Tratamiento de los síntomas y prevención de complicaciones
Manejo del Dolor: Gabapentin Pregabalina ATC CBZ, DFH
Manejo de la debilidad: Terapia física de rehabilitación Uso de aparatos de asistencia para caminar Prevención de la formación de úlceras en los pies
MIASTENIA AUTOINMUNE
MIASTENIA AUTOINMUNE
• Enfermedad autoinmune crónica de la unión
neuromuscular
• Cursa con debilidad de los músculos esqueléticos
• Cuadro insidioso de pérdida de fuerzas que
mejora con el descanso y suele iniciarse en los
músculos perioculares
• Los anticuerpos bloquean, alteran o destruyen los
receptores de acetilcolina, impidiendo la
transmisión neuromuscular
MIASTENIA AUTOINMUNE
• En los adultos con miastenia la glándula timo es anormal:
hiperplasia linfoide o timomas (10%)
• La timectomía es uno de los tratamientos propuestos para la
miastenia
SÍNTOMAS MÁS FRECUENTES
Cansancio muscular general
Ptosis palpebral
Visión nublada o diplopia
Dificultad para subir escaleras
Dificultad para deglutir alimentos
Dificultad para respirar
Trastornos en el habla
Cansancio muscular general
Ptosis palpebral
Visión nublada o diplopia
Dificultad para subir escaleras
Dificultad para deglutir alimentos
Dificultad para respirar
Trastornos en el habla
Generalizada
Bulbar
Ocular
Generalizada
Bulbar
Ocular
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico clínico Diagnóstico clínico
Test de Tensilon Test de Tensilon
Estudio neurofisiológico Estudio neurofisiológico
Determinación de anticuerpos Determinación de anticuerpos
Estudios radiológicos Estudios radiológicos
Tratamiento
• Fármacos anticolinesterásicos
• Fármacos inmunosupresores
• Timectomía
• Plasmaféresis
• Inmunoglobulinas intravenosas
CRISIS MIASTÉNICA
Entre el 15-20% de los miasténicos desarrollan exacerbaciones
graves, con compromiso respiratorio, y una mortalidad del 4%
Se identifican diversos precipitantes:
◦ Infecciones (40%)
◦ Fármacos
◦ Comorbilidades médicas
Dos circunstancias pueden conducir al fallo respiratorio
◦ Debilidad de la musculatura respiratoria
◦ Debilidad orofaríngea Aspiración de secreciones
En el 20% ocurren sin debilidad de los miembros
CRISIS MIASTÉNICA
CRISIS MIASTÉNICA
CAPACIDAD VITAL
Normal
Actelectasias, disminuye la capacidad expansiva del pulmón, hipoxia
Hipercapnia, respiración rápida y superficial, riesgo de derioro grave inmediato
SÍNDROME DE GUILLAIN-BARRÉ
SÍNDROME DE GUILLAIN BARRÉ
Es, en la mayoría de los casos, una
polineuropatía desmielinizante inflamatoria
aguda
Tiene base autoinmune y afecta al sistema
nervioso periférico
Desencadenada con frecuencia por un proceso
infeccioso
Incidencia de 1-2 por 100.000 habitantes y año
Es, en la mayoría de los casos, una
polineuropatía desmielinizante inflamatoria
aguda
Tiene base autoinmune y afecta al sistema
nervioso periférico
Desencadenada con frecuencia por un proceso
infeccioso
Incidencia de 1-2 por 100.000 habitantes y año
SGB: FISIOPATOLOGÍA
INFECCIÓN:•Campylobacter •CMV•VIH•VEB
INFECCIÓN:•Campylobacter •CMV•VIH•VEB
SGB: SINTOMATOLOGÍA
Parálisis ascendente por piernas-brazos-cara con pérdida
completa de reflejos osteotendinosos
Menor afectación sensitiva
La afectación de los pares craneales inferiores conduce a los
síntomas bulbares y las dificultades respiratorias (30% de
los pacientes llegan a requerir asistencia ventilatoria)
Con frecuencia se produce dolor por inflamación radicular
En casos graves se produce disfunción autonómica:
fluctuaciones de presión arterial, arritmia cardiaca…
Parálisis ascendente por piernas-brazos-cara con pérdida
completa de reflejos osteotendinosos
Menor afectación sensitiva
La afectación de los pares craneales inferiores conduce a los
síntomas bulbares y las dificultades respiratorias (30% de
los pacientes llegan a requerir asistencia ventilatoria)
Con frecuencia se produce dolor por inflamación radicular
En casos graves se produce disfunción autonómica:
fluctuaciones de presión arterial, arritmia cardiaca…
SGB: VARIANTES
Polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda Polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda
Síndrome de Miller Fisher: parálisis descendente, afectación ocular Síndrome de Miller Fisher: parálisis descendente, afectación ocular
Neuropatía axonal motora aguda Neuropatía axonal motora aguda
Neuropatía axonal sensitivomotora aguda Neuropatía axonal sensitivomotora aguda
Neuropatía panautonómica aguda Neuropatía panautonómica aguda
Encefalitis del tronco del encéfalo de Bickerstaff Encefalitis del tronco del encéfalo de Bickerstaff
SGB: TRATAMIENTO
Soporte de funciones vitalesInmunoglobulinas intravenosas o
plasmaféresisRehabilitación
Manejo ventilatorio/ intensivo similar a la miastenia
INMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSASEl tratamiento
Suprimen la producción de anticuerpos
Aceleran el catabolismo de la Inmunoglobulina G
Neutralizan los efectos mediados por el complemento
0,4 g/kg/día durante cinco días seguidos
• Perfusión intravenosa, perfusión inicial 0,3-Perfusión intravenosa, perfusión inicial 0,3-
0,6 ml/kg/h0,6 ml/kg/h
• Aumentar gradualmente según tolerancia Aumentar gradualmente según tolerancia
hasta mx. 2,4-6 ml/kg/hhasta mx. 2,4-6 ml/kg/hCONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a Ig IV o inmunoglobulinas homólogas, en especial deficiencia de Ig A
• Aparecen hasta en el 50% de los pacientes
tratados, en su mayoría leves.
• Se reportan efectos adversos graves hasta en el
4.5-16% de los pacientes.
Las alteraciones analíticas
asintomáticas son muy frecuentes:
• Aumento de VSG
• Pseudohiponatremia
• Neutropenia
Las alteraciones analíticas
asintomáticas son muy frecuentes:
• Aumento de VSG
• Pseudohiponatremia
• Neutropenia
Reacciones cutáneas adversasReacciones cutáneas adversas
La cefalea es el secundarismo más
común, llegando a producir
meningitis aséptica
La cefalea es el secundarismo más
común, llegando a producir
meningitis aséptica
El malestar durante y tras la
infusión es frecuente: cefaleas,
calambres, mialgias, disconfort
torácico, fiebre…
El malestar durante y tras la
infusión es frecuente: cefaleas,
calambres, mialgias, disconfort
torácico, fiebre…
Se han descrito casos de ictus y de
trombosis venosa profunda
Se han descrito casos de ictus y de
trombosis venosa profunda
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