Genética y Patogenia en Poliquistosis Renal Autosómica Dominante
Dr. Daniel Agüero VelásquezResidente Medicina Interna
Septiembre 2014
Introducción
• Enfermedad Multisistémica con penetración alta y expresión variable.
• Se caracteriza predominantemente por la presencia de quistes renales bilaterales y en otros órganos.
• Prevalencia estimada 1:400/1:1000• Representa 5-10% pctes que requieren
tratamiento renal sustitutivo.Hildebrandt F et al. N Engl J Med 2011;364:1533-1543
PKD1 Mutaciones: 85% Casos PKD2 Mutaciones: 15% Casos
FENOTIPO:- Más Quistes que PKD2- Edad Media ERC etapa terminal: 53a- Enfermedad más severa asociada
con mutaciones Truncadas.- Enfermedad Leve similar a PKD2 con
Mutaciones No truncadas
FENOTIPO:- Menos Quistes que PKD1- Edad Media ERC etapa terminal: 69a- Asociada con menos complicaciones
renales y extrarenales que PKD1.
Genotipo-Fenotipo Correlacionado en PQRAD
Patricia D. Wilson, Ph.D. N Engl J Med 2004; 350:151-164
• El gen PKD1 es un gen grande (46 exones) que codifica policistina-1, que tiene aprox. 4000 aminoácidos de longitud.
• El gen PKD2 es mucho más pequeño (15 exones) y codifica policistina-2, que tiene aprox. 1000 aminoácidos de longitud
- Glucoproteínas asociadas Membrana- Subfamilia TRPP (Transient Receptor
Potencial Protein) de Canales TRP (Receptores Transitorios de Potencial)
- PC-1 4303 aa- Estructura de Receptor o Molécula de
Adhesión.- Compuesta por Gran Sector Extracelular
N-Terminal (3074aa)- 11 Dominios TransMembrana (1032 aa)- Región C-Terminal (197aa) Intracelular.- Región Extracelular variedad de
dominios: - 12 Dominios PKD- 1 Dominio Receptor REJ- 1 dominio GPS Proteolitico
- La región C terminal interactua con PC-2 modulando su actividad.
- Ambas formarian un complejo: Regulación Calcio Intracelular
Patricia D. Wilson, Ph.D. N Engl J Med 2004; 350:151-164
- PC-2 es un Canal Cationico No selectivo, con elevada Permeabilidad al Calcio.
- Se encuentra (igual que PC-1) en Cilio Primario.
- Además en RE involucrado con liberación Calcio Intracelular.
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• Los Procesos que resultan esenciales para el desarrollo y crecimiento progresivo de los quistes renales comprenden:
1.- Diferenciación y maduración celular anormal2.- Alteración de la organización y del metabolismo de la matriz extracelular.3.- Acumulación de líquido dentro del segmento tubular en expansión.
1.- Diferenciación y Maduración Celular Anormal.
• Balance entre Proliferación y Apoptosis alterado.• Persistencia Apoptosis destruyendo parénquima
renal normal.• Persistencia proliferación Células Epiteliales del
Túbulo Renal Expansión -> Distorsión parenquima alt. Funcional.
• Rol del Receptor del Factor Crecimiento Epidérmico (EGFR)
- Células Epiteliales de pacientes con ADPKD, son inusualmente susceptibles al estímulo proliferativo de EGFR.- Además Fluido de los quistes contienen concentraciones Mitogénicas de EGFR.- Localización anormal del Receptor (Apical)- Se crea un Ciclo Autocrino-Paracrino, estímula más la proliferación.- Homodimero/Heterodimero- Otros Factores (in vitro): Citoquinas, (ATP) y (cAMP) en los fluidos del quiste.
Patricia D. Wilson, Ph.D. N Engl J Med 2004; 350:151-164
2.- Alteración de la organización y del metabolismo de la matriz extracelular
• Membrana Basal Engrosada.
• Alteración en Metaloproteinasas de Matriz y sus inhibidores.
• Alteración de Integrinas y B-Catenina
• Cambios en la Expresión Colageno I-IV
3.- Acumulación de líquido dentro del segmento Tubular en expansión.
• Quiste es una estructura Histológica que deriva de una sola Célula.
• Ésta sufre proliferación para dar lugar a Monocapa Celular.
- Polaridad Alterada.- Bomba Na+K+ pasa a estar en posición Apical H2O y Solutos fluyan hacia Cavidad Quística .- Membraba Apical Altos Niveles ATP librerados Exacerba Secreción Fluido.- Secretagogos estimulantes de AMPc Arginina, Vasopresina, PGE2,, entre otros.- AMPc Intracelular Activa Canales Cl- (CFTR) Membrana Plasmática Apical Secreción a la
orina
Patricia D. Wilson, Ph.D. N Engl J Med 2004; 350:151-164
• El crecimiento Renal y de los Quistes es un proceso continuo.
• Correlación entre Crecimiento de los Quistes y Progresivo desarrollo de Insuficiencia Renal.
• Al momento de Diagnóstico Riñones pacientes PKD-1 son más grandes y su velocidad de crecimiento es mayor que en pacientes PKD-2.