Quimioterapia Intraperitoneal Presurizada con Aerosol (PIPAC) en pacientes con carcinomatosis peritoneal
Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) for the treatment of peritoneal carcinomatosis
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Quimioterapia Intraperitoneal Presurizada con Aerosol (PIPAC) en pacientes con carcinomatosis peritoneal. A.I. Hijas Gómez; N. Lingán Cubas; M.M. Polo de Santos; E. García Carpintero; S. Luengo Matos. Madrid: Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS) - Instituto de Salud Carlos III; Ministerio de Ciencia e Innovación. 20201 archivo pdf; – (Informes, Estudios e Investigación)Palabras clave: Neoplasia peritoneal; Tratamiento; Quimioterapia; Inyección intraperitoneal; Aerosol; Aire comprimido; Tecnología Biomédica.
Autoras:Ana Isabel Hijas Gómez
Nadia Lingán Cubas
Mar Polo de Santos
Esther Garcia Carpintero
Setefilla Luengo Matos
Financiación: Este documento ha sido realizado por la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS) del Instituto de Salud Carlos III en el marco de la financiación del Ministerio de Sanidad, para el desarrollo de las actividades del Plan anual de Trabajo de la Red Española de Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias y Prestaciones del SNS, aprobado en el Pleno del Consejo Interterritorial del SNS de 15 de noviembre de 2018, conforme al Acuerdo de Consejo de Ministros de 7 de diciembre de 2018.
Para citar este informe: HIJAS GÓMEZ A.I., LINGÁN CUBAS N., POLO DE SANTOS M.M., GARCIA CARPINTERO E., LUENGO MATOS S. «Quimioterapia Intraperitoneal Presurizada con Aerosol (PIPAC) en pacientes con carcinomatosis peritoneal». Red Española de Agencias de Evaluación de Tecnologías y Prestaciones del SNS. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS) - Instituto de Salud Carlos III; Ministerio de Ciencia e Innovación. Madrid. 2020. Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias.Este texto puede ser reproducido siempre que se cite su procedencia.
Declaración de conflicto de interés: Los autores y revisores declaran que no ha existido ningún tipo de conflicto de interés en la elaboración de este documento.
Información editorial:Edita: Ministerio de Sanidad
Ministerio de Ciencia e Innovación. Instituto de Salud Carlos III. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Contacto: [email protected]
ISCIII
NIPO pdf: 834200211
NIPO epub: 83420011X
Ministerio de Sanidad
NIPO pdf: 133200209
NIPO epub: 133200729
Maquetación: Estugraf Impresores, S.L.
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QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 5
Índice Listado de figuras 7
Listado de abreviaturas 9
Datos Generales 11
Nombre de la Tecnología 11
Compañía comercial o elaboradora del producto 11
Breve descripción de la Tecnología 11
Población diana 14
Descripción de la patología a la que se aplica la tecnología 14
Área de especialización/abordaje 15
Dirección web de los documentos publicados 15
Desarrollo y uso de la tecnología 17
Grado de desarrollo de la tecnología 17
Tipo y uso de Tecnología 17
Lugar o ámbito de aplicación de la tecnología 17
Relación con tecnologías previas 17
Tecnología alternativa en uso actual 17
Aportación de la nueva tecnología en relación a la tecnología en uso actual 18
Licencia, reintegro de gastos u otras autorizaciones 19
Importancia sanitaria de la condición clínica o la población
a la que aplica 21
Incidencia 21
Prevalencia 21
Carga de la Enfermedad 22
Requerimientos para usar la tecnología 23
Requerimientos de infraestructura
y formación 23
Coste y precio unitario 25
Riesgos y seguridad 27
Eficacia/Efectividad 35
Evaluación económica 39
Impactos 41
Impacto en salud 41
Impacto ético, social, legal, político y cultural de la implantación de
6 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
la tecnología 41
Impacto económico de la tecnología 42
Difusión e introducción esperadas de la tecnología 43
Recomendaciones e investigación en curso 45
Guías y directrices 45
Investigación en curso 45
Puntos clave 49
Bibliografía 51
Anexo I. Búsqueda bibliográfica 55
Bases de datos especializadas en revisiones sistemáticas 55
Bases de datos generales 55
Bases de datos de ensayos clínicos 55
Anexo II. Tabla resumen estudios 57
QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 7
Listado de figurasFigura 1. Dispositivo empleado para la administración de PIPAC 12
Figura 2. Esquema del procedimiento de PIPAC 13
Figura 3. Requerimientos de seguridad para la aplicación de la PIPAC de
acuerdo a 3 niveles de contención. 24
QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 9
Listado de abreviaturasABVD Actividades de la vida diariaANC Recuento absoluto de neutrófilos CCS Índice de citorreducción CDDP CisplatinoCDSR Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas CENTRAL Registro Cochrane central de ensayos controladosCP Carcinomatosis peritonealCRS Cirugía citorreductora CTCAE Common terminology criteria for adverse eventsDOX DoxorrubicinaEA Evento adversoECOG Escala funcional eastern cooperative oncology groupEORTC European organisation for research and treatment of
cancerEPIC Quimioterapia regional peritonealEudraCT Base de datos europea de ensayos clínicosFDA Food and drug administrationHIPEC Quimioterapia intraperitoneal hipertérmicaICP Índice de cáncer peritonealIRA Insuficiencia renal agudaNCI National cancer instituteNCIC CTG National cancer institute of Canada clinical trials
groupNYHA Escala New York heart associationOXP OxaliplatinoPCR Proteína-C-reactivaPCT ProcalcitoninaPIPAC Quimioterapia intraperitoneal presurizada con aerosolPRGS Puntuación del grado de regresión peritonealRECIST Response evaluation criteria in solid tumoursRIQ Rango intercuartílicoRS Revisión sistemáticaSC Superficie corporalSHRPC Reacciones de hipersensibilidad severa a los compuestos
de platino
10 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
SPS Esclerosis peritoneal severaTFG Tasa de filtrado glomerularUNL Valor límite superior
QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 11
Datos Generales
Nombre de la Tecnología
Quimioterapia Intraperitoneal Presurizada con Aerosol (del inglés Pressu-rized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy; PIPAC) en el tratamiento de la carcinomatosis peritoneal avanzada. Para su administración se utilizan ac-tualmente los dispositivos:
• Nebulizador laparoscópico: CapnoPen®. • Inyector de alta presión de doble cabezal estándar: o Medrad®. o Accutron HP-D. o Angiomat™ Illumena™.
Compañía comercial o elaboradora del producto
• Dispositivo CapnoPen®: Capnomed GmbH, Villingendorf, Alema-nia.
• Dispositivo Medrad®: Bayer HealthCare, Leverkusen, Alemania.• Dispositivo Accutron HP-D: Medtron® AG, Saarbrücken, Alemania.• Dispositivo Angiomat™ Illumena™: Mallinckrodt Inc., Liebel-Flars-
heim Business, Cincinnati, EEUU
Breve descripción de la Tecnología
La PIPAC es un procedimiento mínimamente invasivo para el tratamiento de pacientes con carcinomatosis peritoneal (CP) avanzada (1-3).
El procedimiento se realiza mediante la administración de quimiote-rapia en forma de aerosol dentro de la cavidad peritoneal, empleando para ello un dispositivo especial que genera el aerosol, siguiendo una serie de pasos y medidas de seguridad. Se emplea una bomba de microinyección o nebulizador laparoscópico (CapnoPen®) conectado a un inyector de alta presión de doble cabezal estándar (inyector de contraste dual Medrad® de Bayer Healthcare, Accutron HP-D de Medtron® o Angiomat™ Illumena™ de Mallinckrodt Inc.), a través del cual se inyectarán los medicamentos citostá-ticos (Figura 1).
12 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Figura 1. Dispositivo empleado para la administración de PIPAC
A. Nebulizador o bomba de microinyección CapnoPen®; B. Inyector dual de alta presión.(Fuente: Capnomed https://www.capnomed.de/en/technology/)
El procedimiento se realiza vía laparoscópica y bajo anestesia general. Me-diante acceso abierto o aguja de Veress, se insertan dos trocares de 5 y 10-12 mm a través de la pared abdominal, y se procede a la generación de un neumoperitoneo que mantendrá una presión intraabdominal de 12 mmHg durante todo el procedimiento. Para reducir el riesgo de lesiones de acceso, se puede realizar una ecografía percutánea al inicio de cada procedimien-to (4). Una vez dentro de la cavidad peritoneal, se realiza una evaluación macroscópica del grado de carcinomatosis, se toman biopsias de los cuatro cuadrantes de la cavidad peritoneal para evaluación histológica y se drena el líquido ascítico, si se precisa, enviándose para análisis citológico. Para la rea-lización del procedimiento se debe aplicar, además, una lista de verificadores de seguridad, que incluye: el aseguramiento del neumoperitoneo hermético, la disponibilidad de sala de quirófano con flujo de aire laminar o dirigido, y la aplicación remota de los medicamentos citostáticos aerolizados desde fuera de la sala (1-3, 5).
La aplicación de los medicamentos citostáticos dentro de la cavidad peritoneal se realiza a través de la bomba de microinyección o nebulizador CapnoPen®, conectado a un inyector de alta presión estándar de doble cabe-zal (hasta ahora se han utilizado los dispositivos Medrad®, Accutron HP-D o Angiomat™ Illumena™). El dispositivo CapnoPen® se inserta en el abdomen a través del acceso laparoscópico de 10-12 mm y se mantiene visualizado mediante una cámara que se inserta por el acceso de 5 mm. La elección del
QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 13
quimioterápico dependerá del origen de la carcinomatosis, administrándose oxaliplatino (OXP) (a una dosis de 92 mg/m2 diluido en 150 ml de dextro-sa) en el caso de carcinosis de origen colorrectal; o cisplatino (CDDP) (a una dosis de 7,5 mg/m2 diluido en 150 ml de NaCl 0,9%) con doxorrubicina (DOX) (a una dosis de 1,5mg/m2 diluido en 50 ml de NaCl al 0,9%) en el caso de carcinosis de origen ovárico, gástrico u otros tumores. La inyección del medicamento en forma de aerosol se realiza a una presión máxima de 200 psi (14,1 kg/cm2; 13,8 bar), a razón de 30 ml/min, manteniendo el capno-peritoneo terapéutico (neumoperitoneo con quimioterapia en aerosol) du-rante 30 minutos. La presión intraabdominal durante todo el procedimien-to se debe mantener en 12 mmHg. Una vez finalizado el procedimiento, el capnoperitoneo es evacuado a través de un sistema de aspiración cerrado, se extraen los trocares y se finaliza la laparoscopia (1-4, 6) (Figura 2).
Las sesiones de PIPAC pueden realizarse de forma periódica cada 4 a 8 semanas.
Figura 2. Esquema del procedimiento de PIPAC
Fuente: Solass 2014 (7)
14 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Población dianaPacientes con CP de neoplasias primarias de origen colorrectal, gástrico, ovárico, apendicular, vesícula biliar, páncreas, así como mesotelioma perito-neal maligno, pseudomixoma peritoneal maligno y sarcomatosis peritoneal. La CP corresponde a un proceso metastásico de rápida progresión, común-mente clasificado y tratado como etapa IV, que supone la diseminación tu-moral en la serosa peritoneal y estructuras adyacentes intraabdominales, de forma localizada o masiva (8).
Los criterios de inclusión para la indicación de PIPAC hasta ahora son (4):• Mayores de 18 años.• Evidencia clínica o radiológica de CP• Malignidad verificada histológica o citológica de CP de origen colo-
rrectal, gástrico, ovárico, apendicular, vesícula biliar, páncreas, pseu-domixoma peritoneal y mesotelioma peritoneal.
• No ser candidatos para cirugía citorreductora con quimioterapia hi-pertérmica intraperitoneal (CRS+HIPEC).
• Estado funcional grado 0-1, medido con la escala Eastern Coopera-tive Oncology Group (ECOG).
Quedan excluidos por el momento los sujetos que presenten:• Obstrucción sintomática de intestino delgado (que requieran nutri-
ción parenteral total, sonda nasogástrica).• Tratamiento previo con dosis máximas acumulativas de doxorubici-
na, daunorubicina, epirubicina, idarubicina y/u otras antraciclinas y antracenedionas.
• Antecedentes de reacción alérgica al CDDP u otros compuestos que contengan platino o DOX.
• Insuficiencia renal (Tasa de Filtrado Glomerular; TFG<50ml/min).• Insuficiencia miocárdica (NYHA clase > 2).• Función hepática alterada (Bilirrubina ≥ 1,5 x UNL [límite superior
de la normalidad]) o • Función hematológica alterada (Recuento absoluto de neutrófilos;
ANC ≤ 1,5 x 109/l y plaquetas ≤ 100 x 109/l).• Quimioterapia intraabdominal previa o terapia con anticuerpos in-
traabdominales.
Descripción de la patología a la que se aplica la tecnologíaLa CP se caracteriza por la presencia de nódulos tumorales de tamaño, nú-mero y distribución variable en la superficie peritoneal. Se ha asociado con
QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 15
progresión de la enfermedad y mal pronóstico (9). El término fue inicialmen-te empleado por Sampson en 1931 para describir la diseminación regional del cáncer en pacientes con carcinoma ovárico; sospechando que el mecanismo de diseminación se producía principalmente por implantación, aunque la di-seminación venosa y linfática se contemplaba en algunos casos (10).
La manifestación clínica de la CP es muy diversa, con síntomas ines-pecíficos, e incluso asintomática al inicio. Su curso es muy desfavorable y la mayoría de los pacientes evolucionan a obstrucción intestinal, formación de ascitis y caquexia tumoral. En numerosos casos, los pacientes fallecen por las complicaciones asociadas (8).
Gómez Portilla y Sugarbake, desarrollaron un índice para determinar el grado de enfermedad existente conocido como Índice de Cáncer Perito-neal (del inglés Peritoneal Cancer Index; ICP) (8, 10). Este índice permite medir de forma objetiva la presencia de enfermedad y extensión antes de realizar la cirugía citorreductora. El ICP se estima de acuerdo a la afecta-ción de 13 regiones abdominales y al tamaño de la lesión: 0, no hay tumor; 1, tumor de hasta 0,5 cm; 2, tumor de hasta 5 cm; 3, tumor de más de 5 cm. Cada región se gradúa del 0 al 3, según el tamaño tumoral, y se realiza la sumatoria de la puntuación del tamaño de cada región. Las puntuaciones del ICP van desde un mínimo de 0 (no enfermedad) a un máximo de 39 (13x3). El ICP es un parámetro que sirve para seleccionar los pacientes susceptibles de tratamiento oncoquirúrgico, siendo una contraindicación puntuaciones del ICP superiores a 24.
Al finalizar la citorreducción se determina el grado de enfermedad residual mediante un índice de citorreducción (del inglés Completeness of Cytoreduction Score; CCS), que refleja la ausencia de enfermedad macros-cópica residual. El CCS se clasifica en CC0 (óptimo), si el tumor residual no es visible; CC1 (óptimo), si el tumor residual mide menos de 2,5 mm; CC2 (subóptimo) si el tumor residual mide entre 2,5 mm a 2,5 cm; y CC3 (subóp-timo), si el tumor residual mide más de 2,5 cm (8, 11).
Área de especialización/abordaje
Áreas de atención especializada en oncología médica, y cirugía general y/o cirugía ginecológica
Dirección web de los documentos publicados
https://www.capnomed.de/en/technology/https://www.capnomed.de/fileadmin/user_upload/Capnomed_AEBs.pdf
16 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
https://www.radiologysolutions.bayer.com/products/injection-systems/medrad-stellant-cthttps://www.medtron.com/en/angiography/accutron-hp-d/
QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 17
Desarrollo y uso de la tecnología
Grado de desarrollo de la tecnologíaLa terapia para tratamiento de la CP con PIPAC se encuentra en fase III de investigación, con un uso limitado a centros especializados y realización de ensayos clínicos de seguridad y eficacia.
Tipo y uso de Tecnología
Se trata de una tecnología terapéutica.
Lugar o ámbito de aplicación de la tecnología Hospital terciario. Atención especializada en oncología médica, con aplica-ción en cirugía oncológica, ya sea cirugía general y/o ginecológica.
Relación con tecnologías previasLa tecnología podría ser complementaria o aditiva (esta estrategia terapéu-tica podría combinarse con tratamiento oncológico sistémico) en pacientes seleccionados en los que no es posible la realización de CRS+HIPEC.
Tecnología alternativa en uso actualEl manejo terapéutico habitual con tratamiento de soporte y quimioterapia sistémica con o sin cirugía paliativa, ha mostrado limitadas tasas de supervi-vencia para la CP. Actualmente, el enfoque terapéutico de la CP incluye el tratamiento con CRS+HIPEC, modalidad terapéutica propuesta por prime-ra vez por Sugarbaker (8).
Por un lado, la cirugía citorreductora (CRS) consiste en la eliminación de los implantes tumorales macroscópicos presentes en las serosas perito-neales, mediante una serie de peritonectomías y resecciones viscerales, tanto del peritoneo parietal y visceral como otras estructuras vecinas infiltradas en profundidad por el tumor (8), seguida de la aplicación inmediata de quimio-terapia regional intraperitoneal (del inglés early postoperative intraperito-neal chemotherapy, EPIC). La EPIC consiste en un baño de la cavidad abdo-minal con fármacos citotóxicos a nivel local distribuidos homogéneamente
18 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
por el cirujano después de la exéresis tumoral. La EPIC actuaría erradican-do la enfermedad mínima o microscópica residual a la cirugía, arrastrando la fibrina y los restos microscópicos celulares de la cavidad abdominal (12).
Por otro lado, la quimioterapia hipertérmica intraperitoneal (HIPEC) consiste en la administración intraperitoneal de quimioterapia asociada a hipertermia. La hipertermia tiene un efecto potenciador sobre la quimiote-rapia, además de ejercer un mecanismo directo sobre las células tumorales, induciendo un shock tóxico. Los mayores efectos antitumorales de la hiper-termia se consiguen entre 41 ºC y 43 ºC. La HIPEC puede administrarse mediante técnica abierta o colliseum a través de la laparotomía, con mani-pulación directa de la anatomía abdominal por parte del cirujano y antes de la realización de las suturas digestivas, o también mediante técnica cerrada, finalizada la cirugía y con las suturas cerradas, utilizando mayor volumen de líquido que provoca una mayor presión intraabdominal facilitando la pene-tración del fármaco en los tejidos tumorales (12).
La aplicación de CRS+HIPEC se ha propuesto como alternativa de tratamiento del pseudomixoma peritoneal y el mesotelioma peritoneal ma-ligno. Mientras que para la CP secundaria a cáncer colorrectal, de ovario y gástrico todavía es necesaria más evidencia para indicar el procedimiento. Aunque la CRS y la HIPEC pueden ser buenas opciones terapéuticas para pacientes seleccionados logrando supervivencias prolongadas cuando se tra-ta en centros experimentados, debido a la limitada evidencia disponible, no se recomienda su uso combinado fuera del contexto de la investigación clí-nica, bajo un régimen especial de monitorización y auditoría (8).
En el caso de pacientes con un ICP elevado o unas condiciones físi-cas que sólo permiten un procedimiento mínimamente invasivo y sin cito-rreducción agresiva, no está indicado el tratamiento con CRS y/o HIPEC, quedando como última alternativa terapéutica el tratamiento de soporte y quimioterapia sistémica.
Aportación de la nueva tecnología en relación a la tecnología en uso actualLa técnica de PIPAC surge como una opción terapéutica frente a un diag-nostico desalentador como es la CP, en etapa IV de enfermedad o estado terminal, caracterizada por una muy baja supervivencia. Su utilización está particularmente dirigida a aquellos pacientes que no pueden ser candidatos a otros tratamientos como la CRS+HIPEC, presentando inferiores efectos secundarios respecto a la única alternativa terapéutica para estos pacientes, la quimioterapia sistémica (3).
QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 19
Presenta además varias ventajas sobre otros métodos de quimiotera-pia intraperitoneal, ya que el efecto sinérgico de la presión intraabdominal elevada y la quimioterapia en aerosol aumenta la penetración del fármaco en los nódulos tumorales utilizando un décimo de la dosis de la quimiote-rapia sistémica (7, 13). La reducción de la dosis conduce sustancialmente a menos efectos secundarios sistémicos en comparación con otros métodos de quimioterapia intraperitoneal. Puede realizarse cada 4 a 8 semanas después del anterior procedimiento, y permite una evaluación visual de la respuesta.
Licencia, reintegro de gastos u otras autorizacionesEl nebulizador laparoscópico CapnoPen® se comercializa en UE y cuen-ta con certificación CE clase IIA. No tiene aprobación de la U.S.Food and Drug Administration (FDA) de EEUU para su comercialización.
El inyector de contraste dual Medrad® posee marcado CE desde 2015 y autorización de la FDA de EEUU desde 2011.
El inyector Accutron HP-D de Medtron® tiene marcado CE desde 2008. No tiene aprobación de la FDA de EEUU.
El inyector Angiomat™ Illumena™ tiene marcado CE y aprobación de la FDA de EEUU desde 1997.
QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 21
Importancia sanitaria de la condición clínica o la población a la que aplica Incidencia
Según los datos de la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN), el número total de nuevos casos/año estimados para el 2019 suponen 44.937 nuevos casos de cáncer de colon y recto (30.606 de colon y 14.331 de recto), 7.865 casos de cáncer de estómago, 2.873 casos de cáncer de vesícula y vías biliares, 8.169 de cáncer de páncreas y 3.548 casos de cáncer ovario. Esto su-pone unas tasas de incidencia ajustadas a la nueva población estándar euro-pea de 65 casos por 100.000 habitantes de cáncer de colon; 30,4 por 100.000 de cáncer de recto; 16,6 por 100.000 de cáncer de estómago; 5,9 por 100.000 de cáncer de vesícula y vías biliares; 16,9 por 100.000 de cáncer de páncreas; y 13,5 por 100.000 de cáncer de ovario (14).
La incidencia de CP en el momento del diagnóstico en pacientes con metástasis de cáncer colorrectal es del 15-20% si la CP es la única manifes-tación, aumentando al 20-30% si coexisten metástasis en otras localizacio-nes (e.j. metástasis hepática). En cáncer gástrico, la incidencia de CP es del 10-20% si es el primer diagnóstico, 30-40% en casos T3N + tumor primario, y 40-50% si es una recurrencia. En cáncer de ovario, la incidencia de CP alcanza hasta 60-80% de los casos si es diagnóstico primario, y 55-75% si es recurrente. Para cáncer de páncreas y colangiocarcinoma la incidencia es del 5-10%, y en cáncer primario desconocido, mama, renal, sarcoma retroperito-neal no supera el 5% (15).
Prevalencia
Los datos provenientes de GLOBOCAN, extrapolados a la población espa-ñola para el 2018, estiman una prevalencia de tumores a 5 años, en población general y ambos sexos, de 227,8 casos por 100.000 habitantes para cáncer de colon y recto; 41,1 casos por 100.000 hab para cáncer de ovario; 24,5 por 100.000 para cáncer de estómago; 9,7 por 100.000 para cáncer de páncreas; y 5,7 por 100.000 para cáncer de vesícula (16).
22 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Carga de la Enfermedad
La mortalidad por tumores estimada para el año 2017 en España, según los datos del Instituto Nacional de Estadística, fue de 11.406 fallecidos por cán-cer de colon; 4.004 por cáncer de recto, rectosigmoide y ano; 5.154 por cáncer de estómago; 5.192 por cáncer de hígado y vías biliares intrahepáticas; 6.868 por cáncer de páncreas y 2.025 por cáncer de ovario (17).
La supervivencia relativa de cáncer en España observada al año, a los 3 años y a los 5 años, por tipo de cáncer y en ambos sexos, en el periodo 2000-2007, fue del 75,4%, 61,5% y 55,3%, respectivamente, en cáncer de colon; 79,9%, 63,4% y 55,3% en cáncer de recto; 46,8%, 28,3% y 23,9% en cáncer gástrico; 33,8%, 18,2% y 14,5% en cáncer de vesícula y vías biliares; 21,0%, 7,3% y 5,0% en cáncer de páncreas; y 73,9%, 51,5% y 42,6% en cáncer de ovario (18).
En el caso de CP secundaria a tumores no ginecológicos, siguiendo la historia natural de la enfermedad, la supervivencia global estimada es de 6 meses, con una variación entre 3,7 meses a 9,8 meses dependiendo del estadio de extensión (19). En el caso del empleo de CRS + HIPEC en cáncer de ovario, se han descrito tasas de supervivencia global a los 3 años entre el 35 y 63 %, y a los cinco años, entre 12 y el 66 %, con una mediana de supervivencia global entre 22 y 64 meses (8). Mientras que en el caso de cáncer gástrico la media de supervivencia con quimioterapia sistémica se ha estimado en 6,7 meses, alcanzando los 19 meses en el caso de tratamien-to con CRS+HIPEC (1).
QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 23
Requerimientos para usar la tecnología Requerimientos de infraestructura y formación
Es necesario contar con un equipo multidisciplinario conformado por un cirujano especialista en cirugía oncológica, oncólogo médico, anestesista, radiólogo, anatomo-patólogo, farmacéutico, enfermera instrumentista, y un responsable de los aspectos de seguridad (5). Es preciso que los profesiona-les implicados tengan conocimientos en la atención de pacientes con CP, en diagnóstico por imagen, en el uso de laparoscopia para el procedimiento de PIPAC y hayan desarrollado una adecuada curva de aprendizaje en el uso del dispositivo (11). Para el uso del nebulizador CapnoPen®, los cirujanos requieren la formación certificada en el uso del mismo (6).
Son necesarios todos los elementos para realizar un procedimiento de laparoscopia abdominal, incluyendo equipo de laparoscopia, autoclave lapa-roscópico, balón de trocar, dispositivo de succión estándar, así como adquirir los dispositivos necesarios para la realización de la PIPAC, incluyendo el ne-bulizador laparoscópico CapnoPen® y un inyector dual de alta presión (11).
Debido al empleo de medicamentos citostáticos en aerosol es preciso establecer una serie de medidas de seguridad. El estudio de Hubner et al. describió un protocolo de seguridad que incluía 3 niveles de contención para evitar fugas (5):
I. Neumoperitoneo hermético: verificación repetida del insuflador y del balón de los trocares.
II. Flujo de aire laminar (o dirigido), con capacidad de dilución del volumen de la sala de operaciones.
III. Aplicación remota de los citostáticos aerolizados desde fuera de la sala.
La PIPAC solo puede ser aplicada si las condiciones I-III están confir-madas mediante el uso de una lista de verificación estandarizada (Figura 3).
24 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Figura 3. Requerimientos de seguridad para la aplicación de la PIPAC de
acuerdo a 3 niveles de contención
Fuente: Hübner, 2017 (5)
La organización de los centros para la implantación del procedimiento de PIPAC requiere de tiempos que oscilan entre los 3-6 meses hasta los 14 me-ses (11). Un estudio desarrollado en Polonia que evaluó el tiempo de prepa-ración para la implementación de la PIPAC en un centro especializado de cirugía oncológica (11), estimó en 14 meses el tiempo para la preparación del programa, incluyendo diversas etapas con duración variable:
• Toma de decisiones para establecer el programa (2 meses).• Revisión de la literatura (7 meses).• Participación en reuniones y talleres (4 meses).• Visita a centros con disponibilidad de PIPAC (1 mes)• Establecimiento de un equipo multidisciplinario para la aplicación
de la PIPAC (5 meses).• Finalización de documentos requeridos, aprobaciones y certificados
(12 meses).• Adquisición de instrumentos y equipos (7 meses).• Preparación de información, materiales, tutoriales y colección de los
consentimientos de pacientes, incluyendo aprobación (4 meses).• Reclutamiento de candidatos para el procedimiento y la selección
de pacientes (3 meses).
QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 25
• Evaluación multidisciplinar oncológica de pacientes con un análisis de sus posibles opciones terapéuticas (1 mes).
• Preparación y evaluación de muestra de histología e inmunohisto-química del paciente por anatomía patológica (1 mes).
Coste y precio unitarioNo se ha encontrado información sobre el coste y precio unitario de la tec-nología.
QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 27
Riesgos y seguridad Se realizó una evaluación temprana de estudios que tuvieran como objetivo evaluar la seguridad y/o efectividad de la PIPAC con búsqueda en MEDLI-NE (Pubmed) y Embase como fuentes de literatura primaria, además del Registro Central de la Colaboración Cochrane. Para la búsqueda de ensayos clínicos se revisaron la plataforma ClinicalTrials.gov y la base de datos eu-ropea de ensayos clínicos European Clinical Trials Database (EudraCT). Se incluyó la evidencia científica publicada hasta abril de 2019. En el Anexo I se recoge la estrategia de búsqueda efectuada.
Se encontraron 3 revisiones sistemáticas (RS) y 14 estudios que evalua-ban la seguridad y efectividad de la tecnología. En el Anexo II se recogen las tablas resumen de los 17 estudios incluidos. Además se identificaron 15 ensayos clínicos en distintas fases de desarrollo, todavía sin resultados.
Para la evaluación de los eventos adversos (EA) postoperatorios, se tuvieron en cuenta los criterios de terminología de eventos adversos (del in-glés Common Terminology Criteria for Adverse Events; CTCAE) versión 4.0 del National Cancer Institute (NCI) de los EEUU. Terminología que permite describir la presencia de EA en sujetos que reciben tratamiento oncológico de una forma estandarizada (20).
CTCAE proporciona una escala de gravedad para cada EA, conside-rando un EA a cualquier signo desfavorable y no intencionado (incluyendo un hallazgo anormal de laboratorio), síntoma o enfermedad asociado tempo-ralmente con el uso de un tratamiento médico o procedimiento para el trata-miento del cáncer, que puede estar o no directamente relacionado con dicha intervención. Un EA es un término único que representa un evento específico, su gradación se refiere a la severidad del mismo, y se clasifica en 5 grados (20):
• Grado 1 (EA leve): asintomáticos o síntomas leves; solo requiere observación clínica o diagnóstico; no indicada intervención.
• Grado 2 (EA moderado): limitación actividades de la vida diaria (ABVD) instrumental (preparación de comidas, comprar comesti-bles o ropa, uso del teléfono, gestión de dinero, etc.) de acuerdo a edad; indicada intervención mínima, local o no invasiva.
• Grado 3 (EA grave): médicamente significativo, aunque no amena-za inmediatamente la vida; ocasiona incapacidad o limitación del autocuidado; indicada la hospitalización o prolongación de la hos-pitalización.
• Grado 4 (EA con riesgo de mortalidad o de discapacidad): conse-cuencias potencialmente mortales; indicada intervención urgente.
• Grado 5 (muerte asociada con un EA).
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Se identificaron 3 RS (1-3) que analizaban la seguridad y efectividad del sistema PIPAC. La primera RS (1), con revisión de la literatura hasta julio 2018, tenía como objetivo evaluar el uso de PIPAC en el tratamiento de la CP en el cáncer gástrico. Se incluyeron 10 estudios, con un total de 129 pa-cientes. En 2 de los estudios incluidos, se analizaron dos cohortes exclusivas de pacientes con cáncer gástrico, mientras que los 8 restantes dispusieron de una pequeña proporción de pacientes con cáncer gástrico dentro de la mues-tra total. Todos los estudios, excepto uno, analizaron el uso de CDDP y DOX como tratamiento de elección para la PIPAC. Los estudios describieron una incidencia de EA grado ≥2 entre el 0% y el 37,5%. Uno de los estudios in-cluidos describió una mortalidad por cualquier causa del 6,8%.
La segunda RS de la literatura publicada entre enero de 2000 y octu-bre de 2016 (2), incluyó 13 estudios clínicos, correspondientes a 12 tumores primarios diferentes, 346 pacientes y 801 procedimientos PIPAC realizados. Esta RS tenía como objetivo evaluar los mecanismos, efectos clínicos y ries-gos de la PIPAC de los pacientes con CP de origen diverso. Se incluyeron 5 estudios prospectivos y 6 estudios retrospectivos, además de 2 estudios “a propósito de un caso”. Los estudios describieron problemas en la realiza-ción del procedimiento (problemas de acceso/procedimientos no finalizados con éxito) entre el 0% y el 17% de los casos. Las complicaciones relacio-nadas con la cirugía variaron entre el 0% al 12%. Los EA más comunes fueron de grado 1-2 incluyendo dolor abdominal y náuseas. El porcentaje de CTCAE grado 3-5 descritos variaron entre el 0% y el 37%. Se describieron 3 muertes (1 edema pulmonar tras evacuación de ascitis, 1 caso de progre-sión con invasión intestinal, y 1 caso de anasarca). No se describieron ca-sos de toxicidad hepática o renal, salvo un aumento transitorio en el nivel de γ-glutamiltransferasa en suero. Sólo un estudio describió el tiempo de hospitalización después del procedimiento, con una media de 3 días. No se describió empeoramiento en la calidad de vida tras el procedimiento en los 5 estudios que evaluaron este resultado, con excepción de un aumento del dolor abdominal en uno de los estudios incluidos. En está RS también se analizaron 11 estudios preclínicos, concluyendo que los datos sugerían una mayor distribución intraperitoneal y mayores concentraciones tisulares de los fármacos de quimioterapia en los procedimientos PIPAC comparados con HIPEC.
La tercera RS (3) evaluó la evidencia sobre la seguridad y eficacia de PIPAC, tanto en estudios experimentales preclínicos como clínicos, con una búsqueda sistemática de la literatura hasta febrero 2018. Se incluyeron 58 es-tudios, 28 de los cuales hacían referencia a ensayos clínicos, con una muestra de 1197 pacientes y 3515 procedimientos PIPAC. Dentro de estos 28 estu-dios, 22 estudios hicieron referencia a EA evaluados de acuerdo a la clasifi-cación CTCAE. Los EA observados fueron: grado 1 (45%), grado 2 (14%),
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grado 3 (7%), grado 4 (0,8%) y grado 5 (1,6%). En total, se observaron EA moderados en el 59% de los pacientes y EA severos en el 9%. La tasa de mortalidad fue del 1,6% (19/1197 pacientes), 12 de los casos no relacionados con el procedimiento y 7 relacionados. En 5 estudios prospectivos que apor-taban datos sobre el uso de PIPAC en cáncer de ovario, no se describieron muertes relacionadas con el tratamiento, no se recogieron casos de toxicidad grado 4, y entre los casos de toxicidad grado 3, estos incluyeron hernia en el sitio del trocar, obstrucción intestinal, dolor abdominal, hematoma, sangra-do intraoperatorio, y cistitis con urosepsis. Finalmente, 4 estudios incluidos que analizaron cohortes de más de 50 pacientes, describieron entre los prin-cipales EA, náuseas y malestar abdominal.
Además de las 3 RS se han encontrado 14 publicaciones adicionales que evaluaron la seguridad del PIPAC:
• El primero de los estudios corresponde a una serie de casos diseña-da para evaluar la posibilidad de aplicación de PIPAC de forma am-bulatoria en un centro de referencia terciario. Los datos se extraje-ron a partir del estudio prospectivo PIPAC-OPC2 (NCT03287375). El estudio, llevado a cabo entre diciembre 2016 a septiembre 2018, incluyó un total de 41 pacientes con CP por cáncer de ovario y gas-trointestinal, tratados con 106 procedimientos PIPAC (79 PIPAC con CDDP/DOX y 27 con OXP). Un 24% de los procedimientos PIPAC primarios se pudieron realizar de forma ambulatoria, al-canzando el 65% cuando el PIPAC se realizaba por tercera vez. Se describieron EA y complicaciones quirúrgicas en su mayoría leves, transitorias y autolimitantes. CTCAE grado 1: 22% (23/106) pro-cedimientos; grado 2: 25% (27/106) procedimientos; grado 3: 5% (5/106) procedimientos; y grado ≥4: 2% (2/106) procedimientos. Los dos EA grado ≥4 correspondieron a un caso de obstrucción intes-tinal tras un segundo procedimiento PIPAC, y un fallecimiento por colangitis tras disfunción de stent biliar, aunque este último no se consideró relacionado con el procedimiento (4). Una segunda pu-blicación de los mismos autores, evaluó la aparición de esclerosis peritoneal severa (SPS) causada por PIPAC a partir de datos pro-cedentes del ensayo clínico NCT02320448, describiendo este EA en 8% (2/24) pacientes tratados con OXP. Ningún paciente que recibió CDDP/DOX desarrolló SPS. Esta complicación, ocasionada por un engrosamiento fibrótico del peritoneo, se caracteriza por la presen-cia de anorexia, nauseas, dolor y distensión abdominal, pudiendo evolucionar ocasionalmente a la obstrucción parcial o total del in-testino (21).
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• Un tercer estudio, correspondió a una serie de 60 casos de CP de origen ginecológico y digestivo evaluados desde enero de 2015 a octubre de 2016. Durante el periodo de estudio se realizaron 131 procedimientos PIPAC, con una media de 5-6 procedimientos al mes. Se refirió una tasa de no acceso durante el procedimiento del 2% (3/131), de los cuales el 3,3% (2/60) fue en el acceso primario y 1,4% (1/69) en accesos secundarios. La mediana de tiempo de in-tervención fue de 98 minutos (rango intercuartil, RIQ: 89-117). No se describieron problemas de seguridad durante la intervención que supusieran su suspensión, aunque se describieron defectos de la co-nexión de la línea de alta presión en 3,9% (5/131) procedimientos, y problemas menores durante la aerosolización en el 11% (14/131) de los procedimientos. En el postoperatorio se describieron 7% (9/131) complicaciones, incluyendo 1 muerte por arritmia cardiaca 4 días después del 3er procedimiento PIPAC, además de 3 casos de retención urinaria, 2 complicaciones de la herida quirúrgica, 1 íleo postoperatorio, 1 caso de estreñimiento y 1 neutropenia transitoria. De acuerdo a escala de visual analógica (0: muy fácil a 10: muy di-fícil), los 3 cirujanos implicados en el procedimiento estimaron la dificultad del mismo en 2 (RIQ: 1-5) (5).
• Una serie de casos, que detalló los resultados perioperatorios de los primeros 16 pacientes tratados con PIPAC en un centro hospitalario entre mayo y julio de 2017, describió EA grado 1-2 en 11,7% (2/13) pacientes, y grado 3-4 en 11,7% (2/16) pacientes. Adicionalmente, se describieron 1 caso de disfunción renal posiblemente debida a hipotensión tras descomprensión súbita de ascitis masiva, 1 falleci-miento por insuficiencia respiratoria aguda en el 12º día postopera-torio, 1 caso de parada cardiorrespiratoria el 2º día postoperatorio recuperada, y 1 caso de obstrucción intestinal por tumor colorrectal en el 7º día tras cirugía, que precisó de intervención quirúrgica (6).
• Un quinto estudio analizó una serie de 42 casos para evaluar la to-xicidad hematológica, renal y hepática, así como la respuesta infla-matoria después del procedimiento PIPAC. En total se realizaron 91 procedimientos, 54 PIPAC con CDDP/DOX y 37 con OXP. Se consi-deró disfunción renal aguda un aumento de la creatinina >50% des-pués del tratamiento. No se describieron alteraciones en la función hepática ni renal después del procedimiento, aunque si se observó un aumento significativo de los marcadores de inflamación (leuco-citosis: Δmax 2,2 ± 0,3 g / l, p <0,001; proteína C-reactiva: Δmax 29 ± 5 mg / L, p <0,001; procalcitonina: Δmax 0,05 ± 0,01 μ g / L, p = 0,005). Un 40% (17/42) de los pacientes presento una respuesta inflamatoria postquirúrgica relevante: recuento de leucocitos (>12
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g/l), proteína C-reactiva (>140 g/l), procalcitonina (>0,25 g/l) y/o al-búmina (diferencia pre y postintervención >10g/l). Los resultados de toxicidad sistémica no fueron relevantes, especialmente respecto a otras alternativas de tratamiento (quimioterapia sistémica, HI-PEC o quimioterapia con catéter intraperitoneal) cuyos porcenta-jes de toxicidad varían en: toxicidad renal (5-10%), hepatotoxicidad (3-54%), neutropenia (27-76%), trombopenia (3-12%), o toxicidad neurológica (19-90%) (22).
• Una serie de 71 casos con CP de cualquier origen, sometidos a 142 procedimientos entre julio 2016 a octubre 2017, pertenecientes al ensayo clínico NCT03210298, evidenció una tasa de complicaciones en 9,9% (7/71) de los pacientes. Dichas complicaciones correspon-dieron a EA grado 1-2 en 1% (1/71) de los pacientes (náuseas), EA grado 3-4 en 1% (1/71) (leucopenia), complicaciones intraopera-torias en 3% (2/71) (aspiración pulmonar, laceración de la vejiga, punción iatrogénica de la vejiga, sangrado que requirió laparoto-mía), complicaciones postoperatorias no contempladas en CTCAE en 4% (3/71) (infiltración de gas en pared abdominal, fuga de lí-quido ascítico, hematoma intramural en paciente anticoagulado) y una mortalidad postoperatoria del 1% (1/71) no asociada al pro-cedimiento. La mortalidad global por cualquier causa fue del 27% (19/71). Además se describió una tasa de no acceso en 8% (11/142) de los procedimientos (23).
• Un subgrupo de 12 casos de cáncer pancreático biliar (6 de cán-cer pancreático y 6 de colangiocarcinoma) procedentes del mis-mo ensayo clínico, tratados con 23 ciclos de PIPAC entre abril del 2016 a abril de 2018, evidenció EA grado 1-2 (dolor abdominal leve, vómitos y nauseas) en 25% (3/12) de los sujetos, no des-cribiéndose EA grado 3-4. Un paciente (8%) falleció durante el seguimiento por progresión del tumor tras 5 meses de la adminis-tración del PIPAC (24).
• Un estudio de 2 casos de pacientes receptores de órgano sóli-do tratados con PIPAC tras CP de origen colónico y pancreá-tico, respectivamente, no evidenció ningún EA, ni toxicidad re-nal ni hepática tras recibir ciclos combinados de quimioterapia sistémica más PIPAC. Los datos procedían del ensayo clínico NCT03210298 (25).
• Un estudio que evaluó la aparición de hipersensibilidad a compues-tos de platino (SHRPC) tras PIPAC en 123 pacientes y 383 proce-dimientos PIPAC, evidenció la aparición de SHRPC en 3% (4/123) pacientes: 2,8% (2/71) tras tratamiento con OXP y 0,6% (2/312) tras tratamiento con CDDP/DOX. La aparición de SHRPC ocurrió en
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3 de los casos a los 15 minutos después de la nebulización, y a los 50 minutos en el cuarto caso (26).
• Una cohorte prospectiva de 134 casos, cuyo objetivo fue evaluar la viabilidad y la seguridad de la asociación de PIPAC y quimioterapia sistémica con bevacizumab (grupo BEVA) o quimioterapia sisté-mica sin bevacizumab (grupo NON-BEVA), puso de manifiesto la aparición de 3,5% (14/397) EA grado 3-4 tras la realización de 397 procedimientos PIPAC (5 obstrucciones intestinales, 3 reacciones de hipersensibilidad grave al compuesto de platino, 2 problemas respiratorios, 1 problema cardiaco, 1 infección, 1 evisceración y 1 hematoma). La mortalidad a los 30 días fue del 4,5% (6/134), ocu-rriendo todos los fallecimientos en el grupo NON-BEVA (13).
• Una serie de 3 pacientes con CP por cáncer de ovario tratadas con PIPAC entre junio y diciembre 2017, presentaron únicamente 1 EA grado 2 (dolor abdominal), no describiendo ningún caso de morta-lidad postoperatoria (27). Otra serie de los mismos autores, con 7 pacientes afectados por carcinomatosis secundaria a mesotelioma, cáncer gástrico, colorrectal y ovárico, refirió dificultades en el acce-so en 28,6% pacientes (2/7), EA grado ≤2 en 42,9% (3/7) pacien-tes (dolor abdominal), y ningún caso de mortalidad postoperatoria (28).
• Otra serie de 17 casos con CP avanzada, con seguimiento entre junio y noviembre de 2015, no refirió problemas de acceso durante el pro-cedimiento, aunque se recogieron 35,3% (6/17) casos de EA grado 1 (dolor abdominal por hematoma de la herida quirúrgica), 52,9% (9/17) casos de EA grado 2 (náuseas y vómitos), y ningún caso de morbilidad postoperatoria severa (EA grado ≥3). Únicamente se describió un aumento en todos los pacientes de la proteína-C-reactiva sérica tras el procedimiento, sin evidencia de infección u otras alteraciones inflamatorias (29).
• Finalmente, en una serie de 24 pacientes con CP de origen gástri-co sometidos a 46 procedimientos PIPAC, procedentes del ensa-yo clínico NCT03100708, se describió una tasa de complicaciones postoperatorias del 1% (1/46) consistente en náuseas y vómitos. Se observó además un aumento de la proteína-C-reactiva en todos los pacientes, acompañada de leucocitosis en el 29% (7/24) de los pa-cientes y neutropenia en 12,5% (3/24). La mediana del tiempo de hospitalización fue de 4 días (rango 2-9) y no se describieron casos de mortalidad postoperatoria (30).
En resumen, la terapia PIPAC se caracteriza por presentar una seguri-dad moderada, con un número apreciable de EA, de acuerdo a la CTCAE,
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grado 1-2 (leve-moderado) entre el 11-40%, principalmente relacionados con nauseas, vómitos y dolor abdominal leve, y un número de EA grado 3-4 (grave-riesgo de mortalidad/discapacidad) que oscila entre el 0%-37%. La mortalidad varía entre el 1-2%, aunque los fallecimientos no son directa-mente atribuidos al PIPAC. De acuerdo a los resultados de los estudios, no parece que haya problemas de toxicidad hematológica, renal y/o hepática tras el procedimiento.
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Eficacia/EfectividadLa evaluación de la efectividad de esta nueva tecnología se realizó princi-palmente mediante el análisis de la regresión histológica. Para ello, se utilizó la puntuación del grado de regresión peritoneal (del inglés Peritoneal Re-gression Grading Score, PRGS). Esta puntuación varía del 1 al 4 en función de las características histológicas típicas de regresión que incluyen cambios fibróticos, necrosis y presencia de depósitos de mucina acelulares (31):
• PRGS 1: respuesta completa, se define como ausencia de células tu-morales;
• PRGS 2: respuesta mayor, se considera a los cambios regresivos pre-dominantes sobre células tumorales;
• PRGS 3: respuesta menor, con predominio de las células tumorales, pero con cambios regresivos presentes;
• PRGS 4: sin respuesta, no hay cambios regresivos presentes. Las muestras se toman en todos los cuadrantes abdominales.
Otros desenlaces empleados para analizar la efectividad de la tecnolo-gía incluyeron:
• La evaluación del grado de enfermedad residual tras el procedi-miento, a través del cálculo del CCS, que refleja la ausencia de en-fermedad residual/citorreducción macroscópica. El CCS se clasifica en óptimo (CC0, si el tumor residual no es visible; o CC1, si el tumor residual mide menos de 2,5 mm) y subóptimo (CC2: si el tumor re-sidual mide entre 2,5 mm a 2,5 cm; o CC3: si el tumor residual mide más de 2,5 cm) (8).
• Los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (del inglés Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) pu-blicados por el NCI, la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) y el National Cancer Institute of Ca-nada Clinical Trials Group (NCIC CTG), que utilizan las pruebas de imagen para el análisis de las medidas unidimensionales de los tumores (32).
• La supervivencia tras el procedimiento. De manera genérica se es-tima que la supervivencia global media de la CP con tratamiento habitual es de 6 meses (rango 0,1 a 48,0 meses) (19).
• La calidad de vida, evaluada con el cuestionario de salud SF-36 (33) y el cuestionario de calidad de vida de la EORTC QLQ-C30 (34).
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La RS de Grass et al. (2), encontró una tasa de respuesta tumoral en-tre el 62 y 100%, de acuerdo al análisis de regresión histológica. Además un único ensayo fase II evaluando la respuesta al tratamiento de acuerdo los criterios RECIST encontró que la misma fue del 62-88%. La mediana de supervivencia tras PIPAC fue de 13,4 a 15,4 meses para cáncer gástrico, mientras que la supervivencia media para el cáncer de ovario fue de 11 a 14,1 meses y 15,7 meses para el cáncer colorrectal. Se recogió información sobre la calidad de vida en 5 publicaciones. La calidad de vida se vio incrementada de acuerdo a las puntuaciones del SF-36 breve y la EORTC QLQ-30, tanto para la salud física global, como para las dimensiones de alteraciones gas-trointestinales. La RS de Garg et al. (1) también recogió una estabilización de la calidad de vida sin progresión del deterioro en 6 estudios que analiza-ron este resultado, junto con una supervivencia media de 13 a 15,4 meses, de acuerdo a dos cohortes de pacientes con carcinomatosis de origen gástrico. Por su parte, la RS de Tempfer et al. (3) estimó una tasa de regresión global del 69% (184/264 pacientes), obtenida a partir de 16 estudios; una supervi-vencia global de 13,7 meses, a partir del análisis de 17 estudios; y una super-vivencia libre de progresión de 5,8 meses (3 estudios).
Un estudio de 71 casos con CP de cualquier origen, evaluó la tasa de respuesta al tratamiento tras dos ciclos de PIPAC (39/71), describiéndose una respuesta favorable en el 62% (24/39) de los pacientes, siendo la remi-sión completa (PRGS 1) en el 26% (10/39). La supervivencia media fue de 10,7 meses (DE: 4,4), con una supervivencia media tras el primer ciclo de PI-PAC de 11, 8 meses (rango 7,5 a 16,2) (23). Otra serie de 12 casos CP de ori-gen pancreático biliar procedente de la misma cohorte de seguimiento, des-cribió un porcentaje de respuesta completa de acuerdo al PRGS (PRGS 1) en el 33% (4/12) de los pacientes y 8% (1/12) de respuesta mayor (PGRS 2). La supervivencia global fue de 12,7 meses para pacientes con cáncer de pán-creas, y 15,1 meses en pacientes con colangiocarcinoma; 11 de los 12 pacien-tes siguieron vivos después de un seguimiento medio de 438 días (24).
Otra serie de 3 pacientes evidenció una tasa de regresión parcial del 66,7% (2/3), y un 33,3% (1/3) de no respuesta (27). Los mismos autores des-cribieron en una serie de 7 pacientes una respuesta histológica completa (PRGS 1) del 14,3% (1/7) en pacientes con mesotelioma, 57,1% (4/7) de res-puesta mayor (PRGS 2), 14,3% (1/7) de respuesta menor (PRGS 3) y 14,3% (1/7) sin respuesta (PRGS 4). Se observó una curva de respuesta histológica más pronunciada después de la segunda PIPAC (28).
Finalmente, en una serie de 24 pacientes con CP secundaria a cáncer gástrico, en los que se analizó la efectividad de PIPAC tras un segundo ci-clo (14/24), se observó una respuesta al tratamiento/estabilización de la CP medida con el ICP en el 57% (8/14), con una reducción/estabilización de la ascitis en el 79% (11/14). La mediana de supervivencia de los 24 sujetos
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tratados con PIPAC fue de 6,9 meses (rango 2,2-20,5). Se evidenció además una diferencia significativa (p=0.038) entre los sujetos tratados con 1-2 ciclos de PIPAC (16/24) que presentaron una mediana supervivencia de 4 meses (rango 2,2-20,5) frente a 14,8 meses (rango 6,8-15,8) de los sujetos tratados con 3-4 ciclos (8/24). Se describió además una reducción leve de la calidad de vida medida con el EORTC QLQ-30 en la escala global, sin cambios en las dimensiones que evalúan la presencia de síntomas y alteraciones diges-tivas, salvo pequeñas mejoras en las subescalas de control del dolor, disnea y apetito (30).
En general, se observó un porcentaje de regresión histológica comple-ta-mayor del 60%, variando entre el 69% para el cáncer de ovario y 33% en caso de cáncer pancreático y biliar. La supervivencia osciló entre los 11-16 meses, aunque varió según el origen en 12,7 meses para cáncer de páncreas; 15,1 meses para colangiocarcinoma; 11 a 14,1 meses en el caso de cáncer de ovario; 6,9 a 15,4 meses para cáncer gástrico; y 15,7 meses para cáncer colo-rrectal. La evidencia disponible por el momento es limitada, consistente en series de casos y ensayos clínicos tipo I y II sin comparador.
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Evaluación económica No se han encontrado estudios de evaluación económica.
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Impactos
Impacto en salud
El PIPAC surge como una opción terapéutica frente a la CP, un diagnostico desalentador caracterizado por una muy baja supervivencia. Su utilización está particularmente dirigida a aquellos pacientes que no pueden ser candi-datos a otros tratamientos como la CRS+HIPEC.
PIPAC no ocasiona efectos secundarios sistémicos, como alopecia, neurotoxicidad, mielotoxicidad y fatiga, típico de las líneas secuenciales de quimioterapia sistémica. En la mayoría de estudios sobre PIPAC se descri-ben EA grado 1 y 2 (dolor abdominal y nauseas). El procedimiento parece resultar una tecnología segura y factible, con menores efectos secundarios respecto a la única alternativa terapéutica de estos pacientes, la quimiotera-pia sistémica (3).
Su efectividad es superior a la quimioterapia sistémica con tiempos de supervivencia mayores tras el procedimiento, y con un impacto en la calidad de vida, logrando mantener estables las puntuaciones en las escalas de cali-dad de vida, e incluso mejorando algunas puntuaciones durante el curso de la terapia (1-3)
Desde el punto de vista organizativo, es preciso que las instituciones que implementen el procedimiento de PIPAC se preparen a nivel de infraes-tructura, equipamiento, recursos humanos, así como permisos y protocolos de atención y seguridad, especialmente para la prevención de fugas de medi-camentos citostáticos en aerosol durante el procedimiento, por su potencial toxicidad sobre el personal implicado (5).
Impacto ético, social, legal, político y cultural de la implantación de la tecnología
EL PIPAC es una modalidad de tratamiento para determinados casos de CP. Los pacientes deben cumplir con un adecuado proceso de selección y reclutamiento, y los estudios que respaldan su eficacia y seguridad aún son escasos, sin seguimiento a largo plazo. Es importante que los pacientes sean informados y aconsejados sobre el procedimiento, sus potenciales riesgos y beneficios, de manera que otorguen su consentimiento de forma adecuada (11). Por ahora no son elegibles para este procedimiento los pacientes con obstrucción intestinal, fallo renal, hepático y/o con alteraciones hematológi-
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cas, ya que su beneficio es poco probable, no disponiendo de más alternati-vas terapéuticas.
Es una tecnología que parece mejorar la supervivencia global y la ca-lidad de vida de los pacientes. Considerando que son pacientes que se en-cuentran en un estado de manejo paliativo, esto puede repercutir de forma favorable en la familia y en la comunidad.
Impacto económico de la tecnología
En la actualidad no se dispone de datos sobre su coste-efectividad por lo que son necesarios estudios que valoren el impacto económico de esta tec-nología.
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Difusión e introducción esperadas de la tecnologíaLa PIPAC es una tecnología que viene desarrollándose desde 2011. Hasta ahora se estima que se está incorporando este procedimiento para el trata-miento de pacientes con CP que no pueden ser candidatos a CRS + HIPEC en más de 100 centros especializados de más de 30 países (principalmente Europa Occidental) (11).
De acuerdo a los resultados de una encuesta realizada en 9 centros de tratamiento en los que se incorporó la tecnología, se concluyó que PIPAC era correctamente adaptado y estandarizado en cuanto a la técnica, dosis de quimioterapia, procedimiento de selección de pacientes y protocolo de seguridad (3).
Actualmente PIPAC es todavía una terapia experimental, y aunque los datos de efectividad resultan prometedores, y los resultados de seguridad son moderados respecto a EA graves y mortalidad, su utilización está limi-tada a unos estrictos criterios de inclusión y reclutamiento. Su difusión es previsible, siempre teniendo en cuenta su aplicación en aquellos sujetos que cumplen con los criterios de inclusión establecidos en los estudios llevados a cabo hasta ahora, y estableciendo unos estrictos protocolos de seguridad para evitar la fuga de los medicamentos citotóxicos en aerosol que puedan ocasionar problemas de toxicidad en el personal involucrado.
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Recomendaciones e investigación en curso
Guías y directrices
Debido al grado de desarrollo de la tecnología, actualmente no se contem-pla el uso de esta terapia en las Guías de Práctica Clínica y documentos de consenso de expertos disponibles en el marco del manejo de la CP. No se recomienda su uso salvo bajo un protocolo de investigación, siguiendo los criterios de inclusión establecidos en los estudios llevados a cabo hasta aho-ra y estableciendo unos estrictos protocolos de seguridad.
Investigación en curso
Se han encontrado 20 ensayos clínicos sobre el uso de PIPAC en el trata-miento de la CP en distintas fases de desarrollo:
• Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) in Gastric Carcinomatosis. Phase II Randomized Study. NCT04065139. Sponsor: Assistance Publique – Hôpitaux de Paris. Aún sin reclutar. Finalización estimada Septiembre 2022.
• Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) Applied to Platinum-Resistant Recurrence of Ovarian Tumor. NCT02735928. Sponsor: Catholic University of the Sacred Heart. Reclutando. Finalización estimada octubre 2018.
• Register Study of Patients with Peritoneal Carcinomatosis Treated With PIPAC (Pressurized Intra-peritoneal Aerosol-Chemothera-py). NCT03100708. Sponsor: University of Leipzig. Reclutando. Fi-nalización estimada Abril 2021. Una publicación vinculada (30).
• Evaluation of Healthcare Workers Safety During Pressurized Intra-peritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC-Secure). NCT04014426. Sponsor: Institut du Cancer de Montpellier – Val d’Aurelle. Comple-to, sin resultados. Finalización estimada Julio 2018.
• Adjuvant Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy (PI-PAC) in Resected High Risk Colon Cancer Patients. NCT03280511. Sponsor: Michael Bau Mortensen, Odense University Hospital. Re-clutando. Finalización estimada Marzo 2025.
46 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
• Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) with Oxaliplatin in Patients with Peritoneal Carcinomatosis. NCT03172416. Sponsor: National University Hospital, Singapore. Estado desconocido. Finalización estimada Enero 2019.
• International Registry of Patients Treated with Pressurized IntraPe-ritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC). NCT03210298. Sponsor: Sabine Rhode, Ruhr University of Bochum, University of Magde-burg. Estado desconocido. Finalización estimada Mayo 2019. Varias publicaciones vinculadas (23-25).
• Treatment of Peritoneal Carcinomatosis with Pressurized IntraPe-ritoneal Aerosol Chemotherapy. NCT03287375. Sponsor: Michael Bau Mortensen, Odense University Hospital. Reclutando. Finaliza-ción estimada Diciembre 2020. Una publicación vinculada (4).
• PIPAC With Nab-paclitaxel and Cisplatin in Peritoneal Carcinoma-tosis (Nab-PIPAC). NCT04000906. Sponsor: University Hospital, Geneva. Aún sin reclutar. Finalización estimada Septiembre 2022.
• Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy in Gastric Cancer. NCT01854255. Sponsor: Ruhr University of Bochum Completo, sin resultados. Finalización estimada Diciembre 2016.
• Intraperitoneal Aerosol High-pressure Chemotherapy for Women With Recurrent Ovarian Cancer. NCT01809379. Sponsor: Ruhr University of Bochum. Completo, sin resultados. Finalización esti-mada Septiembre 2014.
• Adjuvant PIPAC in Gastric Cancer Patients (PIPAC-OPC4). NCT04047004. Sponsor: Michael Bau Mortensen, Odense Universi-ty Hospital. Aún sin reclutar. Finalización estimada Diciembre 2021.
• Oxaliplatin in PIPAC for Nonresectable Peritoneal Metastases of Digestive Cancers. NCT03294252. Sponsor: Institut Cancerologie de l’Ouest. Reclutando. Finalización estimada Junio 2021.
• Treating Peritoneal Carcinomatosis with PIPAC. NCT02320448. Sponsor: Michael Bau Mortensen, Odense University Hospital. Completo. Finalización estimada Agosto 2017. Varias publicaciones vinculadas (3, 21).
• PIPAC Nab-pac for Stomach, Pancreas, Breast and Ovarian Cancer. NCT03304210. Sponsor: University Hospital, Ghent, Kom Op Te-gen Kanker, University Ghent (and 4 more…). Reclutando. Finali-zación estimada Diciembre 2020.
• Recruiting PIPAC for the Treatment of Colorectal Peritoneal Metas-tases. NCT03868228. Sponsor: Imperial College London, Barts Can-cer Institute. Reclutando. Finalización estimada Septiembre 2021.
• Treatment of Malignant Peritoneal Mesothelioma (MESOTIP). NCT03875144. Sponsor: Institut du Cancer de Montpellier – Val
QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 47
d’Aurelle. Aún sin reclutamiento. Finalización estimada Diciembre 2024.
• PIPAC for Peritoneal Metastases of Colorectal Cancer. NCT03246321. Sponsor: Koen Rovers, Catharina Ziekenhuis Eind-hoven. Reclutando. Finalización estimada Octubre 2022.
• Study of Efficacy and Safety of Laparoscopic Intra-abdominal Che-motherapy (PIPAC) Performed in Patients With Peritoneal Carci-nomatosis From Colorectal, Ovarian, Gastric Cancer and Primary Peritoneal Tumors. NCT02604784. Sponsor: Fondazione del Pie-monte per l’Oncologia. Reclutando. Finalización estimada Octubre 2018. Una publicación vinculada (29).
• Intraperitoneal Aerosolisation of Albumin-Stabilized Paclitaxel Nanoparticles for Peritoneal Carcinomatosis. EudraCT Number: 2017-001688-20. Sponsor: Ghent University Hospital. Activo.
QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 49
Puntos clave• La PIPAC es una técnica mínimamente invasiva para el tratamien-
to de pacientes con CP, en los que no está indicada la terapia con CRS+HIPEC.
• Actualmente PIPAC es todavía una terapia experimental, estando su utilización limitada a unos estrictos criterios de inclusión y reclu-tamiento.
• Los resultados de efectividad resultan prometedores, con tasas de regresión que pueden alcanzar hasta el 60%, y unos resultados de supervivencia que parecen duplicar a las estimaciones observadas con tratamiento habitual. Los resultados muestran una seguridad moderada, lo que sería ventajoso respecto a la única alternativa terapéutica para estos pacientes, la quimioterapia sistémica. Sin embargo, la evidencia disponible hasta ahora consiste en series de casos y ensayos clínicos tipo I y II sin comparador, por lo que son precisos más estudios que evalúen su seguridad y eficacia respecto a la tecnología en uso actual, además de estudios de evaluación eco-nómica que permitan estimar el coste-efectividad y coste-utilidad de esta nueva tecnología.
• A nivel organizativo, es preciso que las instituciones que implemen-ten el procedimiento se preparen a nivel de infraestructura, equi-pamiento, recursos humanos, así como permisos y protocolos de atención y seguridad, especialmente para la prevención de fugas de medicamentos citostáticos en aerosol durante el procedimiento.
• La evidencia encontrada hasta ahora es limitada por lo que no se recomienda su uso generalizado excepto bajo un protocolo de in-vestigación.
QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 51
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QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 55
Anexo I. Búsqueda bibliográficaBases de datos especializadas en revisiones sistemáticas
1. BIBLIOTECA COCHRANE (WILEY) (pressurized NEAR/5 intraperitoneal NEAR/5 aerosol NEAR/5
chemotherapy):ti,ab
Bases de datos generales
1. MEDLINE (PUBMED) (((Pressurized[Title/Abstract]) AND intraperitoneal[Title/Abstract])
AND aerosol[Title/Abstract]) AND chemotherapy[Title/Abstract] AND (Humans[Mesh])
2. EMBASE ((pressurized NEAR/5 intraperitoneal NEAR/5 aerosol NEAR/5
chemotherapy):ti,ab) AND [humans]/lim
Bases de datos de ensayos clínicos
1. CLINICAL TRIALS.ORG pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy 2. EUROPEAN CLINICAL TRIALS DATABASE (EudraCT) pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy
QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 57
Anexo II. Tabla resumen estudiosC
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QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 65
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QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 67
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QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 69
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QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 77
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QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PRESURIZADA CON AEROSOL (PIPAC) EN PACIENTES CON CARCINOMATOSIS PERITONEAL 85
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