Javier ARBIZU Medicina Nuclear
Clínica Universidad de Navarra
Pamplona
XIX JORNADA DE LA SOCIEDAD VALENCIANA DE MEDICINA NUCLEAR Hospital Universitario San Juan de Alicante Alicante, 24 de abril de 2015
Biomarcadores diagnósticos y de progresión de la enfermedad de Parkinson
Neuroimagen Molecular
SNCentral SNPeriférico
SPECT PET Gammagrafía (SPECT)
Neuroimagen Molecular en EP & TM
Rascol et al. Mov Disord. 2009
123I-MIBG inervación Simpática Cardiaca Terminales presinápticas postganglionares
Magistretti. Science, 1999
18F-FDG y 99mTc-HMPAO: actividad neuronal y
neurodegeneración
Bagchi. PLoS One, 2013
Fodero-Tavoleti. Eur J Pharmacolol 2009
• Diagnóstico y detección preclínica
• Monitorización y Progresión
• Valoración nuevas terapias
Nuevas perspectivas: visualización depósito de α-sinucleína
Biomarcadores diagnósticos
Temblor Esencial vs SP Neurodegenerativo
EP inicial Temblor
Esencial
Marshal. Mov Disord, 2014
Sobrediagnóstico clínico de EP: 15 a 47% a nivel Ambulatorio 10 to 24% a nivel Hospitalario (confirmación postmortem)
Sensibilidad Especificidad Precisión VPP VPN
N:71 N:31 N:102
Clínico 93% 46% 79.8% 81.5% 72.2%
123I-FD CIT 80.3% 90.3% 83.3% 90% 66.7%
Normal en 90% casos
SP Fármaco-inducido vs Neurodegenerativo
P-FI vs EPdes Visual (cuantif)
P-FI vs EP Visual (cuantif)
Sensibilidad (%) 90.6 (87.5) 90.6 (87.5)
Especificidad (%) 100 (84) 100 (86.4)
Valor P Positivo 100 (87.5) 100 (90.3)
Valor P Negativo 89.3 (84) 88 (82.6)
Díaz-Corrales et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2010
Sdr Fármaco Inducido Neurolépticos (84%) Cinitapride Clebopride Flupentixhol Haloperidol Risperidone Sulpiride Triflupromazine Quetiapine Bloq. canales Ca (6.2%) Cinnarizine Flunarizine
Antidepresivos (20%) Amitriptyline Citalopram Clomipramine Paroxetine Sertraline
123I-FP-CIT SPECT
SP Vascular vs Neurodegenerativo
32.5% Normal
Focal UL
Difuso BL
123I-FP-CIT SPECT presenta una Sensibilidad 83.7% y Especificidad 99.4%
Benítez-Rivero S. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013
Estudio en 403 pacientes (267 EP, 133 noEP)
Sawada H. Eur J Neurol 2009
Duración Tpo.Adq Sensibilidad Especificidad AUC
> 3 años 20 min 81.3% 85.0% 0.91
4 h 90.1% 89.8% 0.92
≤ 3 años 20 min 76 % 84% 0.86
4 h 73.3 % 87.5% 0.85
123I-MIBG Inervación Cardiaca Simpática en EP terminales presinápticas postganglionares
Rosario Luquin María J. Martí Lidia Vela Raúl de la Fuente-Fernández Pablo Mir Juan C. Martínez-Castrillo Javier Ruíz-Martínez
Javier Arbizu David García-Solís Francisco Lomeña José M. Jiménez-Hoyuela Merche Mitjavila Puy Garrastachu Carles Lorenzo-Bosquet
Algoritmo diagnóstico
Arbizu, Luquin, et al. Rev Esp Med Nucl Med. 2014
Diagnóstico Diferencial
Síndrome parkinsoniano Neurodegenerativo
Enfermedad Parkinson
Atrofia Multisistémica
Parálisis Supranuclear Pogresiva
Degeneración Corticobasal
Imagen dopaminérgica Pre-sináptica
Imagen de la función dopaminérgica presináptica con PET o SPECT no permite diferenciar la AMS de otras entidades
Burn. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1994. Perju-Dumbrava. Mov Disord 2012
AMS vs E. Parkinson
EP- IV EP- I AMS Control
Imagen dopaminérgica Post-sináptica
Kim. Mov Disord 2002 Ghaemi. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2002
EP y AMS se solapan: 30% de AMS muestran una disponibilidad de D2 normal
Imagen inervación cardiaca simpática
EP: disfunción primariamente simpática postganglionar
AMS: denervación predominio central & preganglionar
Südmeyer M. J Nucl Med 2011
Casos en los que puede estar reducido EP inicial puede ser normal
Precisión73%
PET FDG
La imagen del metabolismo estriatal es el biomarcador más robusto para diferenciar el SP átípico del SP típico.
Sensibilidad en diferentes series para discriminar AMS de EP 80%–100%
Brooks D. Mov Disord, 2009
Gilman S, et al.
At least one additional feature will be required
Respondek G. Mov Disord 2013
Precisión criterios NINDS-SPSP y NNIPPS para el diagnóstico Clínico de PSP
98 PSP 46 controles
1973 a 2008
Precisión de los criterios de Armstrong para el diagnóstico Clínico de DCB
Alexander SK. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014
precisión a presentación precisión longitudinal
19 DCB 47% 68%
14 DCB mimics (no-DCB): 10 EA, 2 DFT, 2 EA/DLB Los nuevos criterios fallan en la identificación de un 32% de los casos de DCB
PSP y DCB
FDG-PET es superior a 123I-IBZM para el diagnóstico diferencial
Hellwig S. Neurology 2012
PSP y DCB
Tang, Lancet Neurol. 2010
Sensibilidad 88% Especificidad 94% VPP 91% VPN 92%
PET FDG
PSP
CBD
Niethammer M. Brain 2014
24% solapamiento PSP Especif 94% CBD Especif. 92%
PSP y DCB
Arbizu J, Luquin MR, et al. Rev Esp Med Nucl, 2014
Algoritmo diagnóstico
Biomarcadores de Progresión
Vingerhoets et al. Ann Neurol. 1997
18F-FDopa
Monitorización de la Progresión EP
Thobois S. Neuroimage. 2004
Monitorización de la Progresión EP
123I-FP-CIT
Pirker W. Mod Disord . 2003
Monitorización de la Progresión EP
18F-DTBZ
Hsiao IT. JAMA Neurol. 2014
Monitorización de la Progresión EP
Monitorización de la Progresión EP
Controversia: disociación clínico-radiológica
Fallos de correlación entre los “cambios” con marcadores PET y los “cambios” en la función clínica (UPDRS)
ELLDOPA Parkinson Study Group. New Engl J Med, 2004
361 EP de novo 135 SPECT -CIT L-Dopa vs Placebo
REAL PET Whone. Neurology, 2003
186 EP de novo todos PET Fdopa L-Dopa vs Ropirinol
CALM-PD Parkinson Study Group. JAMA, 2002
301 EP inicial 82 SPECT -CIT L-Dopa vs Pramipexol
- Subjetividad de las medidas clínicas
- Efectos de la Medicación y tratamientos sintomáticos
Modificación de la actividad funcional de la vía DA nigroestriatal
Administración crónica de L-Dopa a monos con degeneración parcial nigroestriatal + lavado farmacológico
Riverol. Neurobiol Dis, 2014
Monitorización de la Progresión EP
Disociación clínico-radiológica: posibles razones
- Mecanismos compensatorios que afectan a la expresión de los biomarcadores DA
- Compromiso de mecanismos no-DA
- La progresión clínica puede reflejar la degeneración de sistemas no-DA
Blesa. Front Syst Neurosci. 2011
• Lesión UL en la proyección nigroestriatal (30% depleción dopaminérgica estriado IL) • MPTP
Modelo animal UL y progresión BL
Monitorización de la Progresión EP
Progression of dopaminergic depletion in a
model of MPTP-induced Parkinsonism in
non-human primates. An 18F-DOPA and 11C-
DTBZ PET study
Blesa. Neurobiol Dis, 2010
Progresión de la E. Parkinson
de la Fuente-Fernández. Ann Neurol, 2011
Promedio edad de inicio EP: 53 años
Modelo exponencial: • Unión a VMAT2 disminuye primero (aprox. 17 a. antes inicio síntomas) • Unión a DAT (13 a antes) • Captación F-dopa (6 a antes)
Progresión de la E. Parkinson
de la Fuente-Fernández. Ann Neurol, 2011
Daño Dopaminérgico:
• ocurre principalmente durante la fase presintomática y después se completa durante los primeros 5-10 años de la fase sintomática
• en etapas más avanzadas (30 años tras el inicio de los síntomas motores), permanecen viables un número significativo de terminales DA dopaminérgicas (aproximadamente un 15%)
Fase presintomática:
• pacientes con una edad de inicio de los síntomas motores a los 53 años, se estima que el daño dopaminérgico nigroestriatal comienza aproximadamente 17 años antes (36 años)
• los pacientes más jóvenes tienen un periodo presintomático más largo que los pacientes más mayores (25 años versus 10 años) y progresan más lentamente
Progresión de la E. Parkinson
de la Fuente-Fernández. Ann Neurol, 2011
- La valoración del Déficit DA facilita la diferenciación entre EP y otras entidades no neurodegenerativas
- La PET-FDG resulta clínicamente más útil para diferenciar entre entidades neurodegenerativas que cursan con un síndrome parkinsoniano
Diagnóstico y Progresión de la EP: Neuroimagen Molecular
Conclusiones
Detección de la enfermedad premotora, y valoración de la Progresión Los resultados se deben interpretar con precaución
• amplían la ventana terapéutica para potenciales tratamientos neuroprotectores durante los 10-25 años de fase presintomática
• indican que una parte de las complicaciones motoras probablemente no estén relacionadas con la propia progresión de la EP